Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:14

Thêm vào BST

Báo xấu

30
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD theo GMP. Kiểm chứng Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố. Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------------------------- CHUNG KHANG KIỆT NGHIÊN CỨU & PHÁT TRIỂN THUỐC BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH TỰ THÀNH LẬP Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 62720402 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Tp.Hồ Chí Minh, năm 2018
Công trình được hoàn thành tại: DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh 1. Chung Khang Kiệt, Nguyễn Thành Phát, Trần Văn Thành, Đỗ Quang Dương (2015), ”Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên Người hướng dẫn khoa học: nén chứa glyclazid 80mg cải thiện độ hòa tan”, Tạp chí Y học - GS.TS. Đặng Văn Giáp Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.119-124 - PGS.TS. Đỗ Quang Dương 2. Chung Khang Kiệt, Lê Đức Nguyên, Huỳnh Văn Hóa, Đỗ Quang Dương (2015), ”Xây dựng công thức viên nén rã nhanh trong miệng meloxicam 7,5 mg“, Tạp chí Y học Thành Phản biện 1: ……………………………………………… phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.143-149. Phản biện 2 ……………………………………………… 3. Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương, Đặng Văn Giáp (2015), Phản biện 3: ……………………………………………… ”Quá trình mô phỏng và tối ưu hóa của phần mềm thông minh thử nghiệm Phasolpro RD”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 19 (3), tr.224-228. 4. Chung Khang Kiệt, Lê Công Thức, Nguyễn Ngọc Vinh, Đỗ Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường Quang Dương (2015), ”Tối ưu hoá quy trình tổng hợp họp tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh metformin hydroclorid”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí vào hồi giờ ngày tháng năm Minh, 19 (3), tr.448-453. Có thể tìm hiểu Luận án tại thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP. HCM
1 2 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN thời gian và chi phí thực nghiệm. Hiện nay, ở Việt nam chưa có 1. Đặt vấn đề phần mềm thông minh để tối ưu hóa, phân tích liên quan nhân Khi thành lập công thức, giữa thành phần công thức và/ hoặc quả trong nghiên cứu phát triển thuốc. Bên cạnh đó, phần mềm điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm có mối liên quan biện thông minh nước ngoài chỉ có từng chức năng riêng lẻ như phân chứng phức tạp. Các kỹ thuật thông minh như mạng thần kinh tích liên quan nhân quả (FormRules) hay tối ưu hóa công thức/ nhân tạo, thuật toán di truyền, … giúp giải quyết bài toán này. quy trình (CADChem, INForm). Ở Việt nam và thế giới chưa có phần mềm chuyên dụng tích 3. Những đóng góp mới của luận án hợp các kỹ thuật thông minh vào phân tích liên quan nhân quả - Đây là nghiên cứu đầu tiên của Việt nam xây dựng hệ thống và tối ưu hóa/ dự đoán công thức. Với mong muốn tích hợp các phần mềm thông minh áp dụng trong nghiên cứu và phát triển kỹ thuật thông minh của 2 chức năng chính (Phân tích liên quan thuốc. Kết quả và phương pháp nghiên cứu đã đóng góp cho nhân quả và Tối ưu hóa/ dự đoán) với giao diện bằng tiếng Việt, nghiên cứu phát triển thuốc. Áp dụng phương pháp mới trong đề tài “Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm nghiên cứu và phát thuốc tích hợp phân tích nhân quả và tối ưu thông minh tự thành lập” được thực hiện với các mục tiêu: hóa/ dự đoán thành phần công thức/ điều kiện sản xuất với tính a. Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD. chất sản phẩm dựa trên các kỹ thuật thông minh. b. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD theo GMP. - Xây dựng thành công phần mềm bằng tiếng Việt, áp dụng các c. Kiểm chứng Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố. kỹ thuật thông minh (mạng thần kinh, thuật toán di truyền, logic d. Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc. mờ) hỗ trợ nghiên cứu và phát triển thuốc. 2. Tính cấp thiết của đề tài - Phần mềm tích hợp 2 chức năng là phân tích nhân quả và tối Việc áp dụng các kỹ thuật thông minh vào nghiên cứu phát ưu hóa/ dự đoán thành 1 hệ thống, sử dụng chung kết quả luyện triển thuốc là xu thế mới và cần thiết trên thế giới và Việt nam. mạng. Sử dụng kỹ thuật đồ thị song song để phân tích nhân quả Đặc biệt áp dụng đồng thời các kỹ thuật thông minh là phương và dự đoán. pháp mới và có nhiều ưu điểm. Sử dụng kỹ thuật thông minh để 4. Bố cục luận án phân tích liên quan nhân quả, nhằm biết các thành phần/ điều Luận án có 150 trang: Đặt vấn đề 03 trang, Tổng quan 30 kiện sản xuất nào ảnh hưởng lên tính chất sản phẩm, sau đó tiến trang, Phương pháp 9 trang, Kết quả 89 trang, Bàn luận 16 hành tối ưu hóa để được các tính chất theo mong muốn, ngoài ra trang, Kết luận và kiến nghị 03 trang. Luận án có 97 bảng, 43 việc dự đoán tính chất sản phẩm sẽ ra sao, khi thay đổi các hình, 09 sơ đồ, 77 tài liệu tham khảo (23 tiếng Việt và 57 tiếng thành phần/ điều kiện sản xuất giúp nhà bào chế tiết kiệm được Anh). Luận án có 09 phụ lục (65 trang).
3 4 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU - Ngôn ngữ lập trình: Lập trình Visual C#.Net, Visual C++.Net. 1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc: Khái niệm nghiên cứu & - Cơ sở dữ liệu: 2 CSDL chuẩn để khảo sát 2 phần mềm tham phát triển (vai trò nghiên cứu & phát triển, xây dựng công thức/ khảo và vận hành kiểm tra Phasolpro RD. 6 CSDL kiểm chứng quy trình), mô hình thực nghiệm (ý nghĩa của mô hình thực Phasolpro RD. nghiệm, phân loại mô hình thực nghiệm), phân tích liên quan 2.2. Xây dựng và đánh giá Phaosolpro nhân - quả, tối ưu hóa thông minh (ý nghĩa và phân loại tối ưu 2.2.1. Xây dựng Hệ thống phần mềm thông minh: đề xuất yêu hóa, tối ưu hóa/ dự đoán thông minh, nguyên lý hoạt động của cầu kỹ thuật của Phasolpro RD; Phân tích thiết kế hệ thống tối ưu hóa thông minh). (Khảo sát 2 phần mềm tham khảo, xây dựng quy trình vận hành 1.2. Các kỹ thuật thông minh: Khái niệm kỹ thuật thông của Phasolpro RD, phác thảo giao diện của Phasolpro RD, cơ sở minh, các kỹ thuật thông minh (mạng thần kinh nhân tạo, logic toán học), Nhận dạng và kiểm tra vận hành Phasolpro RD. mờ, thuật toán di truyền, kết hợp 3 kỹ thuật cho tối ưu hoá), 2.2.2. Đánh giá Phasolpro RD: Đánh giá cài đặt và Đánh giá phần mềm thông minh, nghiên cứu - phát triển với phần mềm vận hành gồm luyện mạng (Sử dụng thuật toán mặc định và thông minh chọn nhóm thử, sử dụng thuật toán chung (QP) của 2 phần mềm 1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP: Hệ thống được kiểm và chọn nhóm thử, sử dụng 1 nhóm thử ngẫu nhiên và chọn soát bởi máy tính, khái niệm thẩm định (thẩm định theo GMP, thuật toán phù hợp), phân tích nhân quả, tối ưu hóa, dự đoán. tư liệu thẩm định phần mềm trong GxP, cơ sở khoa học, các 2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD hướng dẫn về thẩm định theo GxP, phân loại phần mềm, mô 2.3.1. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSDL đã công bố: Mỗi hình thẩm định), thử nghiệm phần mềm (tiêu chuẩn kỹ thuật, CSDL, vận hành chức năng: Mô hình hóa; Phân tích liên quan thử nghiệm phần mềm), đánh giá phần mềm theo GxP (yêu cầu nhân quả; Tối ưu hóa và dự đoán. kỹ thuật, đánh giá phần mềm). So sánh kết quả dự đoán của Phasolpro RD với INForm và kết Chương 2. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU quả thực nghiệm kiểm chứng. 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.3.2. Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc - Phần mềm nghiên cứu: Hệ thống phần mềm thông minh Nghiên cứu 2 đề tài về Bào chế & Công nghiệp Dược và 1 đề Phasolpro RD 1.5 (gọi tắt là Phasolpro RD). tài về Hóa dược. Với mỗi nghiên cứu, sử dụng Phasolpro RD để - Phần mềm tham khảo: FormRules v3.31 Demo (gọi tắt là mô hình hóa, phân tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán, thực FormRules) và FormRules v3. INForm v3.5 Demo (gọi tắt là nghiệm kiểm chứng. INForm) và INForm v3.4 (2005), v3.7 (2008), v4.0 (2010).
5 6 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU - Xu hướng và mức độ: mức độ cao (R2 luyện > 90%), xu hướng 3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD có liên quan giữa biến độc lập và phụ thuộc ở 2 CSDL. 3.1.1. Đề xuất yêu cầu kỹ thuật: Bản URS của Phasolpro RD - Biểu đồ: Phasolpro RD cho biểu đồ dạng 3 chiều, có màu, hiện được xây dựng với đầy đủ các thành phần. rõ các điểm cong, điểm uốn rõ ràng. Biểu đồ có thể xoay, quan 3.1.2. Kết quả phân tích thiết kế hệ thống sát rõ ràng. Với FormRules dạng ba chiều, có màu sắc. a. Kết quả khảo sát hai phần mềm tham khảo: Quy trình tóm tắt Bảng 3.33. Các giá trị R2 sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A Tính chất Phasolpro RD (1-28-30) INForm (6-22-26) và sơ đồ vận hành của INForm và FormRules. sản phẩm R2 luyện R2 thử R2 luyện R2 thử b. Quy trình vận hành của hệ thống Phasolpro RD: Xây dựng y1 90,00% 90,12% 97,03% 70,24% y2 91,35% 89,50% 95,52% 95,22% quy trình vận hành của Phasolpro RD tích hợp 2 chức năng y3 93,08% 96,68% 98,86% 99,18% phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán sử dụng chung kết y4 90,21% 98,80% 98,30% 94,80% quả luyện mạng. c. Chức năng tối ưu hóa: Phân tích phương sai 2 yếu tố không c. Thiết kế giao diện: gồm 12 giao diện. lặp 2 giá trị tối ưu của Phasolpro RD và INForm không khác 3.1.3. Nhận dạng và kiểm tra vận hành Phasolpro RD nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở 2 CSDL A và B. a. Nhận dạng Phasolpro RD: Kết quả nhận dạng gồm thông tin d. Chức năng dự đoán: kết quả dự đoán của 2 phần mềm không tổng quát, nhập dữ liệu, luyện mạng, phân tích liên quan nhân khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở 2 CSDL A và B. quả, tối ưu hóa thông minh và hỗ trợ. 3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSDL đã công bố b. Kiểm tra Phasolpro RD: Luyện mạng đạt 23/25 mục, phân 3.3.1. Bào chế và Công nghiệp Dược tích nhân quả đạt 9/11 mục và tối ưu hóa đạt 13/14 mục. a. Cơ sở dữ liệu 1 3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD - Mô hình hóa: Yêu cầu tối ưu hóa các thành phần gồm lượng 3.2.1. Đánh giá cài đặt: Phần mềm được cài đặt tương thích PEG 4000 (x1), lượng mannogem 2080 (x2), lượng avicel 102 với Windows Xp, 7 và 10, không xung đột với phần mềm khác. (x3) nhằm đạt về Độ rã (y1), Độ hòa tan ở 20 phút (y2). Luyện 3.2.2. Đánh giá vận hành mạng với nhóm thử (2-10), thuật toán BPL. Các giá trị R2 luyện a. Chức năng luyện mạng: Trên 2 CSDL và cả 3 phương pháp và R2 thử đều lớn hơn 75%. kết quả phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp đối với R2 thử - Phân tích liên quan nhân quả: của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > + Xu hướng & mức độ: Độ rã và Độ hòa tan ở 20 phút đều 0,05)- Bảng 3.33. ảnh hưởng bởi tất cả các thành phần. b. Chức năng phân tích liên quan nhân quả + Quy luật: Có 14 quy luật giữa biến độc lập và phụ thuộc.
7 8 - Tối ưu hóa: kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau - Tối ưu hóa: kết quả tối ưu của 2 phần mềm khác nhau có ý có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). nghĩa thống kê (p < 0,05). + Thông số tối ưu: Độ rã (phút) càng thấp càng tốt; Độ hòa + Thông số tối ưu: y1 càng nhỏ càng tốt. y2 càng nhỏ càng tốt. tan ở 20 phút (%) càng cao càng tốt. + Kết quả tối ưu: Loại tá dược siêu rã = croscarmellose; + Kết quả tối ưu: Lượng PEG 4000 = 8,73 (mg); Lượng Lượng tá dược siêu rã = 7,58 mg; Lượng tá dược dập thẳng E mannogem 2080=29,81 (mg); Lượng avicel 102=36,74 (mg). = 162,41 mg. - Dự đoán: kết quả dự đoán của 2 phần mềm không khác nhau - Dự đoán: kết quả dự đoán của Phasolpro RD là Thời gian làm có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Bảng 3.57. ướt = 32,42 (giây); Thời gian rã = 11,14 (giây) Bảng 3.57. So sánh kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và INForm v4.0 Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và INForm không khác INForm Phasolpro RD nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tương tự với kết quả của y1 3,30 2,90 y2 84,92 85,38 Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng. Kết quả dự đoán từ Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng c. Cơ sở dữ liệu 3 không khác nhau ý nghĩa thống kê (p > 0,05) – Bảng 3.58. - Mô hình hóa: Tối ưu hóa thành phần gồm lượng polymer I Bảng 3.58. Kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD với thực nghiệm kiểm chứng (x1), lượng polymer II (x2) để đạt độ hòa tan (ĐHT) (%) sau 1 Thực nghiệm kiểm chứng Phasolpro RD y1 3,00 2,90 giờ (y1), sau 2 giờ (y2), sau 3 giờ (y3), sau 6 giờ (y4), sau 12 giờ y2 84,69 85,38 (y5). Luyện mạng với nhóm thử (7-12), thuật toán BPL. Các giá b. Cơ sở dữ liệu 2 trị R2 luyện và R2 thử lớn hơn 80%. - Mô hình hóa: tối ưu hóa loại tá dược siêu rã (natri starch - Phân tích liên quan nhân-quả glycolat, croscarmellose) (x1), lượng tá dược siêu rã (x2), lượng + Xu hướng và Mức độ liên quan: ĐHT sau 1 giờ chịu ảnh tá dược dập thẳng E (x3) để đạt thời gian làm ướt (y1), thời gian hưởng bởi tất cả các yếu tố là lượng của tá dược polymer I, rã (y2). Luyện mạng với nhóm thử (9-10), thuật toán BPL. Các lượng polymer II. ĐHT sau 2 giờ, sau 3 giờ, sau 6 giờ và sau giá trị R luyện và R thử đều > 95%. 2 2 12 giờ cũng tương tự. - Phân tích liên quan nhân quả: + Quy luật liên quan: có 19 luật. + Xu hướng và Mức độ liên quan: Thời gian làm ướt và Thời - Tối ưu hóa thông minh gian rã chịu ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố. + Thông số tối ưu: x1 > 22 mg; x2 > 4 mg; y1 ≤ 15%; 20% ≤ y2 ≤ + Quy luật liên quan: có 10 quy luật. 30% ->; 30%≤ y2 ≤ 45%; 50%≤ y2 ≤ 60%; y1 ≥ 77.
9 10 + Kết quả tối ưu: Lượng polymer I = 22,01 mg; Lượng polymer + Kết quả tối ưu: Độ cồn = trung bình; Tỉ lệ dung môi/ dược II = 4,05 mg. liệu = 8/1; Số lần chiết = 2 Kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa Kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). thống kê (p > 0,05). - Dự đoán: - Dự đoán + Kết quả dự đoán của Phasolpro RD: ĐHT sau 1 giờ = + Kết quả dự đoán của Phasolpro RD: y1 = 7,52%; y2= 0,22% 15,00%; ĐHT sau 2 giờ = 20,73%; ĐHT sau 3 giờ = 31,41%; Kết quả dự đoán của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghịa ĐHT sau 6 giờ = 51,72% ĐHT sau 12 giờ = 80,05% thống kê (p > 0,05). Tương tự với kết quả dự đoán của Kết quả dự đoán Phasolpro RD và INForm khác nhau có ý Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng - Bảng 3.70. nghĩa thống kê (p < 0,05). So sánh kết quả dự đoán của Bảng 3.70. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng Thực nghiệm kiểm chứng Phasolpro RD Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng không khác nhau có y1 7,13 7,52 ý nghĩa thống kê (p > 0,05). y2 0,30 0,22 3.3.2. Một số lĩnh vực khác b. Cơ sở dữ liệu 5 a. Cơ sở dữ liệu 4 - Mô hình hóa: tối ưu hóa thành phần gồm Nồng độ cồn (x1), tỉ - Mô hình hóa: tối ưu hóa thành phần gồm độ cồn (x1), tỉ lệ lệ dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3) để đạt về hiệu dung môi/ dược liệu (x2), số lần chiết (x3) để đạt về hiệu suất suất chiết (%) (y1), hàm lượng phyllanthin (%) (y2). Luyện chiết (%) (y1), hàm lượng acid asiatic (%) (y2). Luyện mạng mạng với nhóm thử (3-13), thuật toán BPL. Các giá trị R2 với nhóm thử (9-12), thuật toán BPL. Các giá trị R2 luyện và luyện và R2 thử ≥ 80%. R2 thử ≥ 75%. - Phân tích liên quan nhân-quả - Phân tích liên quan nhân-quả + Xu hướng và Mức độ liên quan: y1 và y2 đều chịu ảnh hưởng + Xu hướng- mức độ liên quan: hiệu suất chiết (%) (y1) và hàm bởi tất cả các yếu tố x1, x2, x3. lượng acid asiatic (%) (y2) đều ảnh hưởng bởi tất cả yếu tố. + Quy luật liên quan: có 8 luật. + Quy luật liên quan: có 9 luật. - Tối ưu hóa thông minh - Tối ưu hóa + Thông số tối ưu: x1, x2, x3 là số nguyên dương. y1 càng cao + Thông số tối ưu: x1, x2, x3 là số nguyên dương; y1 càng cao càng tốt; y2 càng cao càng tốt. càng tốt; y2 càng cao càng tốt. + Kết quả tối ưu: x1 = cao; x2 =15/1; x3 = 3.
11 12 Kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa Kết quả tối ưu của 2 phần mềm không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). thống kê (p > 0,05). - Dự đoán - Dự đoán: Kết quả dự đoán của 2 phần mềm không khác nhau + Kết quả dự đoán: y1 = 6,52%; y2 = 2,97%. có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tương tự với kết quả dự đoán Kết quả của 2 phần mềm không khác nhau về thống kê (p > của Phasolpro RD và thực nghiệm kiểm chứng. 0,05). Tương tự với kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực 3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc nghiệm kiểm chứng. 3.4.1. Lĩnh vực Bào chế và Công nghiệp Dược c. Cơ sở dữ liệu 6 a. Áp dụng 1 - Mô hình hóa: Tối ưu hóa điều kiện HPLC như pH của pha Tên đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng động, tốc độ dòng, chương trình rửa giải để đạt về thời gian chứa meloxicam 7,5 mg” (Phụ lục 17). lưu, diện tích pic, chiều cao pic, hệ số đối xứng, độ phân giải. Chọn lọc biến số: Biến độc lập Biến phụ thuộc Luyện mạng nhóm thử (8-14), thuật toán BPL. Các giá trị R 2 - x1: kali polacrillin (%) (5-10-15) - y1: thời gian thấm ướt (giây) luyện và R2 thử đều lớn hơn 70%. - x2: crospovidon (%) (3-5-7) - y2: thời gian rã (giây) - x3: Loại tá dược (Mg stearat; PEG 6000) -y3: thời gian rã cải tiến (giây) - Phân tích liên quan nhân-quả Biến phụ thuộc với thời gian thấm ướt ≤ 90 giây; thời gian rã ≤ + Xu hướng và Mức độ liên quan: các tính chất sản phẩm đều bị 60 giây; thời gian rã cải tiến ≤ 90 giây. ảnh hưởng bởi tất cả các yếu tố về điều kiện phân tích. - Luyện mạng: với nhóm thử 6-20, thuật toán LRA. Kết quả + Quy luật liên quan: có 99 luật. cho các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 90%. - Tối ưu hóa thông minh Bảng 3.88. Các giá trị R2 thử và R2 luyện đối với CSDL viên nén rã nhanh + Thông số tối ưu: x2 là số nguyên dương; y1, y2, y3, y4, y5, y6: Tính chất sản phẩm R2 luyện R2 thử Thời gian lưu (không yêu cầu); y7, y8, y9, y10, y11, y12: Diện y1 93,06% 95,02% y2 99,95% 99,23% tích pic (càng lớn càng tốt); y13, y14, y15: Chiều cao pic (càng y3 99,95% 99,45% lớn càng tốt); y16: Hệ số bất đối (không yêu cầu); y17, y18, y19: - Phân tích liên quan nhân quả Độ phân giải (càng lớn càng tốt). + Xu hướng và mức độ liên quan: Thời gian thấm ướt, thời gian + Kết quả tối ưu: thành phần pha động Acetonitril – nước acid rã, thời gian rã cải tiến đều có liên quan đến cả 4 thành phần pH = 4,4; Chương trình rửa giải gradient= G1; Tốc độ dòng = biến độc lập. 0,93 ml/ phút. + Quy luật liên quan: Nếu x1 Trung bình và x2 Trung bình và x3 là PEG 6000 và x4 Trung bình thì y3 sẽ Trung bình (p= 0,94).
13 14 + Biểu đồ - Luyện mạng + Dữ liệu thực nghiệm: Kết quả được làm đầu vào cho Phasolpro RD. + Kết quả luyện mạng: Với nhóm thử 6, 10 và thuật toán BPL. Kết quả luyện mạng cho các giá trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 90%. Hình 3.1. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén chứa meloxicam - Tối ưu hóa thông minh - Phân tích liên quan nhân quả + Thông số tối ưu: 5% ≤ x1≤15%; 3%≤x2≤ 7%; x3 = magnesi + Xu hướng và Mức độ liên quan: Độ hòa tan ở 10’, ở 15’ và stearat/PEG 6000; 0,5% ≤ x4 ≤ 1% hoặc 3,5% ≤ x4 ≤ 5%; y1 ≤ Độ rã đều có liên quan đến cả 3 thành phần primellose, 90 giây; y2 ≤ 60 giây; y3 ≤ 90 giây. sepitrap 80, PVP. + Kết quả tối ưu hóa: x1 = 8,90%; x2 = 3,68%; x3 = PEG 6000; + Quy luật liên quan: Nếu x1 Thấp và x3 Cao và x3 Cao thì y1 sẽ x4 = 3,71%. Thấp (p = 0,99). Nếu x1 Thấp và x2 Cao và x3 Cao thì y2 sẽ - Dự đoán: kết quả dự đoán là y1 = 67,56 giây, y2 = 57,44 Thấp (p = 0,99). giây, y3 = 70,27 giây. - Tối ưu hóa thông minh - Thực nghiệm kiểm chứng + Thông số tối ưu: y1 tối đa; y2 tối đa; y3 tối thiểu. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và kết quả thực nghiệm + Kết quả tối ưu: Primellose = 7,62 (mg); Sepitrap 80 = 8,12 kiểm chứng khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). (mg); PVP = 3,57 (mg). Bảng 3.89. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD - Dự đoán: kết quả dự đoán ĐHT ở 10 phút = 98,21(%), ĐHT Thời gian Thời gian Thời gian ở 15 phút = 99,99 (%), Độ rã: 2,4 (phút). thấm ướt (giây) rã (giây) rã cải tiến (giây) Dự đoán 67,56 57,44 70,27 - Thực nghiệm kiểm chứng Kiểm chứng 70,61 53,50 74,28 Phân tích phương sai 2 yếu tố không lặp, kết quả dự đoán bởi b. Áp dụng 2 Phasolpro RD và kết quả kiểm chứng không khác nhau có ý Tên đề tài: “Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén chứa nghĩa thống kê (p > 0,05). gliclazid 80 mg cải thiện độ hòa tan” (Phụ lục 18). Bảng 3.1. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD Chọn lọc biến số ĐHT ở 10 phút ĐHT ở 15 phút Độ rã (phút) Biến độc lập Biến phụ thuộc Dự đoán 98,21% 99,99% 2,4 - x1: Primellose (mg) (3,2 – 5,6 - 8) - y1: Độ hòa tan ở 10 phút (%) Kiểm chứng 98,43% 100,30% 2,3 - x2: Sepitrap 80 (mg) (8 – 16 - 24) - y2: Độ hòa tan ở 15 phút (%) - x3: PVP (mg) (3,2 - 8) - y3: Độ rã (phút)
15 16 c. Lĩnh vực khác (áp dụng 3) - Thực nghiệm kiểm chứng Tên đề tài: “Tối ưu hóa quy trình tổng hợp metformin Thực hiện tổng hợp 3 lần theo quy trình tối ưu. Kết quả thực hydroclorid” (Phụ lục 19). nghiệm của 3 lần có tính lặp lại (p > 0,05). Phân tích phương sai - Đặc điểm quy trình 2 yếu tố không lặp, kết quả dự đoán bởi Phasolpro RD và kiểm Sử dụng Phương pháp tổng hợp dùng ethanol để hòa tan. chứng không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Chọn lọc biến số: Bảng 3.93. So sánh kết quả thực nghiệm với dự đoán của Phasolpro RD + Biến độc lập: x1 - Dung môi (Có: 1, Không: 0); x2 - Nhiệt độ (120 oC, 130 Hiệu suất (%) Tỉ lệ tạp chất (%) o C, 140 oC, 150 oC); x3 - Tỉ lệ 2 chất (1 = tỉ lệ 1,02:1; 2 = tỉ lệ 1,05:1; 3 = Dự đoán 84,17 0,72 tỉ lệ 1:1); x4- Cách kết tinh (1: Cồn 96o:nước; 2: Cồn 80o) Kiểm chứng 83,33 0,89 + Biến phụ thuộc: y1 - Hiệu suất tổng hợp (%); y2 - Tỉ lệ tạp chất cyanoguanidin (%) Chương 4. BÀN LUẬN - Luyện mạng 4.1 Xây dưng hệ thống Phasolpro RD + Dữ liệu thực nghiệm: Kết quả được làm đầu vào cho 4.1.1. Xây dựng Yêu cầu kỹ thuật Phasolpro RD. URS được thành lập dựa trên yêu cầu về một hệ thống phần + Kết quả luyện mạng: Với nhóm thử 11-19 và thuật toán mềm thông minh cho nghiên cứu và phát triển, vừa có chức BPL, kết quả cho các giá trị R luyện và R thử đều ≥ 90%. 2 2 năng phân tích liên quan nhân quả, vừa có chức năng tối ưu hóa - Phân tích liên quan nhân - quả và dự đoán. Có thể dùng chung 1 dữ liệu thực nghiệm đầu vào, + Xu hướng và Mức độ liên quan: y1 có liên quan đến cả 4 luyện mạng là bước tiếp theo và bắt buộc, có sử dụng nhóm thử, yếu tố biến độc lập (R2 = 99,01%), y2 có liên quan đến dung từ đó phân tích liên quan nhân quả hoặc tối ưu hóa/ dự đoán môi, tỉ lệ 2 chất và cách kết tinh (R = 99,33%). 2 thông minh. Bản Yêu cầu kỹ thuật (URS) của Phasolpro RD đã + Quy luật liên quan: Nếu Dung môi = có và Nhiệt độ Trung được xây dựng với 1090 từ, bao gồm đầy đủ các thông tin. bình và Tỉ lệ 2 chất = 1.05:1 và Cách kết tinh = Cồn 960 : 4.1.2. Phân tích thiết kế hệ thống nước thì Hiệu suất sẽ Cao (p = 0,92). Khảo sát 2 phần mềm tham khảo: FormRules và INForm có thể - Tối ưu hóa thông minh dùng chung dữ liệu đầu vào. Tuy nhiên, FormRules luyện mạng + Thông số tối ưu: xi không có; y1 tối đa, y2 tối thiểu. với các thuật toán chủ yếu sử dụng trong rút trích luật, không sử + Kết quả tối ưu: Dung môi = có; Nhiệt độ = 141,7 oC; Tỉ lệ 2 dụng nhóm thử. Ngược lại, INForm chủ yếu luyện mạng thông chất = 1,05:1; Cách kết tinh = Cồn 96 : nước 0 qua các thuật toán lan truyền ngược, có sử dụng nhóm thử. - Dự đoán: Hiệu suất tổng hợp = 84,17%; Tỉ lệ tạp chất Quy trình vận hành của hệ thống Phasolpro RD: Sử dụng cyanoguanidin = 0,72%. chung nhập liệu, luyện mạng với các thuật toán có nhóm thử;
17 18 sau khi luyện mạng, có thể đi tắt để tối ưu hóa/ dự đoán, quy Phân loại luật theo màu sắc cũng khác nhau giữa 2 phần mềm. trình đầy đủ (khuyến cáo) là chuyển qua phân tích nhân quả, Với chức năng xu hướng liên quan nhân quả của Phasolpro RD bao gồm xu hướng, mức độ liên quan, tập luật và biểu đồ 3 có sơ đồ liên quan còn phức tạp, và không có màu phân loại các chiều; tiếp theo là tối ưu hóa và dự đoán, bổ sung chức năng dự xu hướng quan trọn. Cả 2 phần mềm đều xuất ra tập luật liên đoán bằng đồ thị song song. Tóm lại, quy trình của Phasolpro quan, nhưng Phasolpro RD cho tập luật phức tạp hơn so với RD là sự tích hợp và rút trích các ưu điểm của 2 phần mềm FormRules. Tối ưu hóa thông minh, 8/8 mục của Phasolpro RD tham khảo, đồng thời bổ sung thêm các chức năng cải tiến hơn. đều tương tự INForm. Đối với chức năng Dự đoán thông minh, Phác thảo giao diện của Phasolpro RD: Có 20 bản phác thảo Phasolpro RD cho thể hiện 2 hình thức dự đoán là bằng trị số và giao diện, trong đó 12 phác thảo giao diện chính. Đính kèm với đồ thị. mỗi bản phác thảo là bảng mô tả chi tiết các công cụ. Kiểm tra Phasolpro RD: Phasolpro RD đạt 23/25 mục về Luyện 4.1.3. Nhận dạng và kiểm tra vận hành phần mềm mạng, với ưu điểm hơn là có lưu tạm danh sách nhóm thử. Thử nghiệm đơn vị đã được thực hiện với 85 đơn vị, kết quả Phasolpro RD đạt 9/11 mục về Phân tích nhân quả, ưu điểm đều đạt. Thử nghiệm bộ phận trên 11 bộ, kết quả tất cả 11 bộ hơn là có hiển thị R2 thử do tính chất luyện mạng có nhóm thử. phận đều đạt. Khả năng tối ưu đạt 13/14 mục, ưu điểm hơn INForm là có Nhận dạng Phasolpro RD: Thử nghiệm thành phẩm (phần chức năng dự đoán bằng phương pháp đồ thị song song. mềm), được thực hiện thông qua nhận dạng và kiểm tra vận 4.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD hành phần mềm sau khi hoàn thiện. Trong Nhập liệu, INForm 4.2.1. Đánh giá về cài đặt: Phasolpro RD chỉ yêu cầu phần có thể nhập dữ liệu số và chữ, Phasolpro RD chỉ cho nhập liệu cứng của các máy tính thông dụng hiện nay. Tương thích với dạng số. Phasolpro RD tùy chọn là biến độc lập và biến phụ các hệ thống Window hiện hành. thuộc, giúp tổng quát hóa hơn khi sử dụng ccác lĩnh vực khác 4.2.2. Đánh giá vận hành như chiết xuất dược liệu, tổng hợp hóa học…Luyện mạng có - Chức năng luyện mạng: việc sử dụng 3 phương pháp luyện 13/19 mục tương tự giữa Phasolpro RD và INForm. Khác nhau mạng, so sánh giữa Phasolpro RD và INForm, đồng thời sử là tùy chọn nhóm thử, Phasolpro RD không có ngẫu nhiên, vì dụng thống kê để so sánh, kết quả ở cả 3 phương pháp và 2 tùy chọn thông minh bản chất là ngẫu nhiên. Chức năng quan CSDL đều cho kết quả không khác nhau giữa 2 phần mềm. trọng mà Phasolpro RD có so với INForm là chức năng lưu trữ Chứng tỏ, về chức năng luyện mạng, Phasolpro RD cho kết quả tạm các nhóm thử, giúp người dùng có thể tham khảo hàng loạt tin cậy và tương đương với phần mềm thông minh quốc tế các kết quả luyện mạng phù hợp. Phân tích liên quan nhân quả.
19 20 INForm, điều này có hiệu quả quan trọng và làm tiền đề để thực Nhìn chung, với chức năng tối ưu hóa và dự đoán, Phasolpro hiện các bước tiếp theo của Phasolpro RD. RD đã cho kết quả không khác nhau về mặt thống kê so với - Chức năng phân tích nhân quả: FormRules cho sơ đồ rõ ràng phần mềm INForm. và có phân biệt bằng màu sắc. Phasolpro RD cho nhiều sơ đồ 4.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSDL đã công bố phức tạp và không phân biệt các xu hướng bằng màu sắc. Đây là các nghiên cứu gián tiếp (Secondary studies) đối với Phasolpro RD luyện mạng với nhóm thử nên kết quả có thêm Phasolpro RD sử dụng các CSDL đã được công bố trên các tạp R thử. Đây là cơ sở cho giai đoạn tối ưu hóa tiếp theo của phần 2 chí chuyên ngành và uy tín. Các CSDL dùng kiểm chứng là các mềm. Các quy luật của FormRules đưa ra đơn giản và rõ ràng CSDL ứng dụng phương pháp tối ưu hóa thông minh trong hơn. Phasolpro RD trình bày quy luật LQNQ ở cả hai dạng là nghiên cứu phát triển thuốc. 6 CSDL được vận hành bởi cú pháp và bảng, có kèm theo xác suất (p). FormRules chỉ trình Phasolpro RD sẽ tiến hành tất cả các chức năng và so sánh song bày dạng cú pháp, có xác suất (p) và có màu sắc phân loại. Biểu song với kết quả của INForm. đồ của Phasolpro RD nổi bật hơn với đồ họa tốt hơn so với - Kết quả luyện mạng có R2 thử và R2 luyện đáng tin cậy, làm FormRules. Hình không gian 3 chiều của biểu đồ được thể hiện tiền đề để tiến hành tối ưu hóa và dự đoán. bởi Phasolpro RD trung thực hơn (điểm uốn, độ cong, lồi, - Các kết quả phân tích nhân quả đối với các CSDL bởi lõm…). Màu sắc của biểu đồ trên Phasolpro RD cũng đa dạng Phasolpro RD cho thấy dựa vào mô hình đã được luyện mạng, và đẹp mắt hơn. các kết quả về xu hướng & mức độ, quy luật và biểu đồ có đầy - Chức năng tối ưu hóa: Kết quả phân tích phương sai hai yếu tố đủ, đặc biệt các quy luật tương đối nhiều và phản ánh đúng với không lặp đối với giá trị tối ưu của Phasolpro RD và INForm dữ liệu thực nghiệm. cho thấy hai kết quả này không khác nhau về mặt toán thống kê - Kết quả dự đoán của Phasolpro RD trên 6 CSDL không khác (p > 0,05). Với kết quả luyện mạng tin cậy, kết quả giữa 2 phần với với INForm, đối với một số kết quả tối ưu mang tính chất mềm đối với chức năng tối ưu hóa cho kết quả tin cậy và tương định tính (ví dụ: loại tá dược siêu rã của CSDL 2, độ cồn và tỷ đương nhau. Đây cũng là tiền đề để tiến hành chức năng dự lệ dung môi/ dược liệu của CSDL 4…) có thể không hoàn toàn đoán của Phasolpro RD. trùng khớp với INForm, nhưng kết quả dự đoán của Phasolpro - Chức năng dự đoán: với cả 2 CSDL, Phasolpro RD đều cho RD tương tự với của kết quả dự đoán của INForm mức dự đoán đạt 100% và kết quả phân tích phương sai 2 yếu tố - Kết quả dự đoán của của Phasolpro RD không khác nhau có ý không lặp các giá trị dự đoán của Phasolpro RD và INForm nghĩa thống kê so với INForm, ngoài ra kết quả dự đoán của không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Phasolpro RD so với thực nghiệm kiểm chứng cũng không khác
21 22 nhau. Riêng CSDL số 2, mặc dù kết quả của Phasolpro RD so quan nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán. Mặc dủ các nhóm thử với INForm là khác nhau, tuy nhiên thực nghiệm kiểm chứng so này có thể không phải vận hành phần mềm 1 lần duy nhất có thể với dự đoán của INForm không khác nhau, cũng như thực tìm ra, tuy nhiên với đặc điểm lưu trữ tạm thời cũng như sự hổ nghiệm kiểm chứng so với dự đoán của Phasolpro RD là không trợ của công cụ chọn nhóm thử ngẫu nhiên thông minh, phần khác nhau. mềm cũng nhanh chóng giúp tìm ra các nhóm thử và thuật toán Nhìn chung các kết quả tối ưu của Phasolpro RD không khác phù hợp. nhau so với INForm. Đặc biệt, kết quả dự đoán của Phasolpro Trong phân tích liên quan nhân quả Phasolpro RD đã cho thấy RD so với INForm và thực nghiệm kiểm chứng cũng không các xu hướng, mức độ và quy luật liên quan, nhờ đó nhà bào khác nhau trên cả 6 CSDL. Điều này, đánh giá Phasolpro RD chế hiểu được các mối liên quan nội tại giữa công thức/điều cho kết quả tương tự INForm ở hầu hết các chức năng quan kiện sản xuất với tính chất sản phẩm. Các mối liên quan này với trọng của phần mềm. Đây cũng là cơ sở để sử dụng Phasolpro nhiều mức độ liên quan khác nhau, nhưng đếu phù hợp với dữ RD như một phần mềm độc lập để áp dụng trong nghiên cứu và liệu thực nghiệm cũng như biểu đồ 3D biểu diễn quan hệ giữa phát triển thuốc. chúng. Các quy luật được rút ra cũng phù hợp với dữ liệu thực 4.4. Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc nghiệm và biểu đồ 3D. Nghiên cứu phát triển thuốc bởi hệ thống Phasolpro RD là một Trong tối ưu hóa, Phasolpro RD đã ước tính nhanh chóng các quá trình khoa học có tính hai chiều, bao gồm từ thực tiển nâng giá trị tối ưu của thành phần công thức hay điều kiện sản xuất, lên lý luận (thiết kế thí nghiệm, thực nghiệm khoa học, phân giúp nhà bào chế biết có thể xây dựn công thức và quy trình sao tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán) và từ lý luận trở lại thực cho sản phẩm mong muốn. Các kết quả tối ưu trên đều phù hợp tiển (kiểm chứng thực nghiệm công thức/ quy trình vào trong với các ràng buộc của thành phần công thức/ quy trình bào chế/ sản xuất). Đây là những nghiên cứu trực tiếp (primary studies) quy trình tổng hợp đã đề ra. bao gồm sự đan xen giữa thực nghiệm (bào chế hay chiết xuất, Với sự dự đoán bằng trị số (prediction), Phasolpro RD đã cho kiểm nghiệm sản phẩm) với sự hỗ trợ của hệ thống Phasolpro các giá trị về tính chất sản phẩm một cách chính xác. Các kết RD trên máy tính (thiết kế thí nghiệm, phân tích nhân quả, tối quả này phù hợp với các hàm mục tiêu đặt ra cho tính chất sản ưu hóa và dự đoán). phẩm. Và kết quả này cũng đáng tin cậy, bởi kết quả kiểm Trong quá trình luyện mạng, các đề tài áp dụng đều lựa chọn chứng bằng 3 lần thực nghiệm không khác nhau có ý nghĩa được các nhóm thử và thuật toán luyện mạng có các giá trị R2 thống kê so với dự đoán của phần mềm. đều đó chứng minh kết thử và R luyện phù hợp, có thể làm cơ sở để phân tích liên 2 quả tối ưu của Phasolpro RD là chính xác.
23 24 Với sự dự đoán bằng đồ thị song song (visualization), Phasolpro INForm), về phân tích nhân quả (xu hướng và mức độ liên RD đã cho các giá trị về tính chất sản phẩm một cách chính xác. quan, quy luật liên quan và trình bày biểu đồ 3D khi so sánh với Tất cả các kết quả kiểm chứng thực nghiệm trong các áp dụng FormRules), về tối ưu hóa và dự đoán (so sánh với INForm). 1, 2, 3 đều không có sự khác nhau có ý nghĩa. Bên cạnh đó đồ c. Kiểm chứng Pharsolpro RD bằng CSDL đã công bố thị song song còn cho thấy xu hướng liên quan của biến phụ 6 CSDL đã được lựa chọn từ các tạp chí uy tín trong nước, và từ thuộc khi dịch chuyển các giá trị của biến độc lập. nhiều lĩnh vực khác nhau (Bào chế và Công nghiệp Dược: 3, Nhìn chung cả 3 đề tài áp dụng đã sử dụng tốt phần mềm Chiêt xuất Dược liệu: 2, Kiểm nghiệm: 1). Với mỗi CSDL, kết Phasolpro RD trong nghiên cứu, và đều đã tối ưu hóa thành quả được vận hành trên Phasolpro RD với các chức năng về mô công thành phần công thức hoặc quy trình tổng hợp. Kết quả tối hình hóa, phân tích nhân quả, tối ưu hóa và dự đoán. So sánh ưu đạt được đáng tin cậy vì đã được kiểm chứng lại bằng 3 lần kết quả luyện mạng của Phasolpro RD với INForm cho thấy thực nghiệm. không khác nhau, tương tự kết quả tối ưu và dự đoán không KẾT LUẬN khác nhau. Kết quả dự đoán của Phasolpro RD và thực nghiệm Đề tài đã thực hiện với kết quả được tóm tắt như sau: kiểm chứng cũng không khác nhau có ý nghĩa thống kê. a. Xây dựng hệ thống thông minh Pharsolpro RD d. Áp dụng Pharsolpro RD trong NC & PT thuốc - Đã xây dựng bản Yêu cầu kỹ thuật của PhasolproRD. Hai nghiên cứu về Bào chế và Công nghiệp Dược và 1 nghiên - Đã khảo sát INForm và FormRules phiên bản dùng thử và cứu về tổng hợp trong Hóa dược được áp dụng Phasolpro RD tóm tắt đặc điểm và quy trình vận hành của Phasolpro RD. để tối ưu hóa công thức/ quy trình, kết quả đã xác định được - Phasolpro RD đã được phác thảo giao diện và lập trình. thành phần công thức/ quy trình tối ưu của các nghiên cứu một - Kết quả nhận dạng và kiểm tra về vận hành, cho thấy cách khoa học và chính xác, thực nghiệm 3 lần trên công thức/ Phasolpro RD có giao diện và chức năng tương tự với quy trình đã được tối ưu bởi Phasolpro RD, cho kết quả không INForm và FormRules, nhưng khác biệt là có đầy đủ chức khác nhau với dự đoán của Phasolpro RD. năng của 2 phần mềm gộp lại, đồng thời bổ sung nhiều tính KIẾN NGHỊ năng cải tiến (lưu trữ tạm thời các lần luyện mạng, dự đoán - Áp dụng thêm vào các lĩnh vực: bào chế, kiểm nghiệm, bằng đồ thị song song). chiết xuất dược liệu.... b. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Pharsolpro RD - Hoàn thiện thêm chức năng phân tích liên quan nhân quả. Phasolpro RD đã được đánh giá đạt về cài đặt; đạt về vận hành Bổ sung chức năng dự đoán từ Y ra X với 2 CSDL chuẩn và 3 phương pháp luyện mạng (so sánh với - Đăng ký bản quyền đối với phần mềm.