BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG – PHẦN 2

Chia sẻ: Nguyễn Thắng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:15

Thêm vào BST

Báo xấu

83
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Kháng thể kháng nhân (ANA) Kháng thể kháng nhân là các dấu ấn huyết thanh rất đặc hiệu cho LBĐ. Đó là những globulin miễn dịch đặc hiệu đối với các cấu trúc khác nhau của nhân tế bào: axit nhân, histon, ribonucleoprotein. Các kỹ thuật phát hiện thông thường hiện nay là kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tiêu bản tế bào Hep2 là các tế bào ung thư khí quản ở người được nuôi cấy có nhân lớn và đặc hiệu cho việc phát hiện ANA. Các kết quả có thể đánh giá qua...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG – PHẦN 2

BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG – PHẦN 2 2.1. Kháng thể kháng nhân (ANA) Kháng thể kháng nhân là các dấu ấn huyết thanh rất đặc hiệu cho LBĐ. Đó là những globulin miễn dịch đặc hiệu đối với các cấu trúc khác nhau của nhân tế b ào: axit nhân, histon, ribonucleoprotein. Các kỹ thuật phát hiện thông thường hiện nay là kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp tr ên tiêu bản tế bào Hep2 là các tế bào ung thư khí quản ở người được nuôi cấy có nhân lớn và đặc hiệu cho việc phát hiện ANA. Các kết quả có thể đánh giá qua sự pha loãng huyết thanh. Biện luận kết quả của ANA có thể khó khăn do những lý do sau: Sự hiện diện ANA trong huyết thanh không phải luôn luôn là bệnh tự miễn. Sự xuất hiện ANA nhất là lớp IgM có thể có trong hội chứng viêm không tự miễn. Sự bàn luận khó khi nồng độ ANA không cao lắm. Một nồng độ thấp ANA ở người trưởng thành nhất là người > 70 tuổi. Tuy nhiên nồng độ thấp vẫn có thể gặp ở giai đoạn đầu của bệnh lý, và ở trẻ em.
Sự hiện diện ANA trong huyết thanh phải đ ược bàn luận với triệu chứng lâm sàng vì 99% ANA được phát hiện ở bệnh nhân LBĐ có đợt kịch phát, một số bệnh lý viêm khác, tự miễn hay không cũng có thể có ANA Cho phép giải thích kết quả ANA, đối chiếu sinh học – lâm sàng phải được tiến hành để quyết định. Các kháng thể đặc hiệu cho LBĐ là anti-dsDNA, anti-Sm. Bảng 8.4. Kháng thể kháng nhân trong LBĐ Loại kháng thể % Kháng thể kháng nhân toàn bộ (ANAt) 98 KT anti axit nhân KT anti ds DNA 90* KT anti Histon 70 KT anti ECT KT anti Sm 30* KT anti RNP 35 KT anti Ro/SSA 30
KT anti La/SSB 10 Hình ảnh huỳnh quang của tế bào Hep2 gợi ý : kháng thể anti- dsDNA cho hình ảnh huỳnh quang đồng chất, kháng thể anti ribonucleoprotein (anti - Sm) có hình ảnh đốm…. 2.1.1. Kháng thể anti DNA natif (nDNA) hoặc ds DNA: Định lượng anti-dsDNA có giá trị trong trường hợp dương tính vì sự hiện diện của nó chứng tỏ có tổn thương LBĐ. Thực tế có đến 95% bệnh nhân ít nhất một lần kháng thể anti -ds DNA, sự hiện diện anti-dsDNA ở các bệnh lý khác là ngoại lệ. Kháng thể anti-dsDNA làm trên hai kỹ thuật khác nhau: IFA trên tế bào Crithidia luciliaea bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, hoặc kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (test Farr) hoặc kỹ thuật gắn enzzym (ELISA). Chỉ có kháng thể anti-dsDNA là có ái tính mạnh thuộc lớp IgG, có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang và trên Crithidia luciliaea . Test ELISA phát hiện IgM có nồng độ thấp thì không đặc hiệu cho LBĐ mà chỉ có IgG mà thôi. Ngược lại ANA, định lượng anti-dsDNA cho phép đánh giá tiến triển bệnh. Sự tăng cao nồng độ anti- ds DNA đe doạ tổn thương phủ tạng. Ngoài ra, đánh giá tiến triển bệnh cần quan tâm lâm sàng và test bổ thể .
2.1.2 Kháng thể kháng nhân hoà tan: Các kháng thể nhận biết các quyết định kháng nguyên peptid cấu trúc của phân tử ribonucleoprotein. Chúng có thể phát hiện bằng kỹ thuật kết tủa trên thạch bằng kỹ thuật Ouchterlony hay điện di đối lưu bằng cách dùng tinh chất tế bào tuyến ức của thỏ (ECT: extrait de cellules thymiques). Phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch thấm Western blot. Hiện nay kỹ thuật ELISA đang phổ biến. Các tự kháng nguyên ribonucleoprotein nhận biết bằng các kháng thể anti ECT được tham gia chuổi ARN như U1, U2, U4, U5 hay U6 gắn với phân tử protein A, B/B, C, D, E, F, G và ở phân tử 68 kDa. 1.Anti Sm: gắn với protein B/B’, D, E, F, G chung cho 5 chuổi ARN. Ngoại lệ có thể tìm thấy anti Sm ở bệnh khác. Ngược lại với ds DNA thì nồng độ của anti Sm không đe doạ tổn thương phủ tạng cũng như tiến triển của LES. 2.Anti U1 RNP: nhận biết protein có TLPT là 68 kDa và các protein A và C gắn với chuổi ARN U1. Các kháng thể này khởi đầu được mô tả trong bệnh viêm tổ chức liên kết phối hợp, thường gặp ở LES nhưng không phải là đặc hiệu. Chúng có thể phát hiện trong bệnh viêm đa khớp dạng thấp, bệnh viêm đa cơ, xơ cứng bì hệ thống và bệnh lupus do thuốc. 3.Anti Ro/SSA: trong số các anti ribonucleoprotein cũng có kháng thể anti Ro/SSA. Kháng nguyên này có thể có trong tế bào lách người nên có thể sử dùng lách để phát hiện. Kháng thể nhận biết hoặc là một protein 52 kDa hoặc một
protein 60 kDa gắn với chuổi ARN. Kháng thể anti Ro/SSA hiện diện 30% trường hợp LBĐ nhưng cũng có thể có trong viêm khớp dạng thấp và nhất là hội chứng Gougerot- Sjogren. Trong thể bán cấp của LBĐ có tổn thương da lan rộng đôi khi cả toàn thân, nhạy cảm với ánh sáng thường có sự hiện diện của SSA. Sự hiện diên của anti Ro/SSA thường kèm theo thiếu hụt bẩm sinh C2 . Mặc khác, rất cần thiết tìm kiếm anti Ro/SSA phụ nữ có thai mắc bệnh viêm tổ chức liên kết vì kháng thể này trong 5% trường hợp là bệnh nguyên dẫn đến bloc nhĩ thất bẩm sinh của cơ tim thai Thực vậy, các tế bào của bó His của tim thai nhi biểu lộ trên bề mặt của nó các protein Ro (52 hay 60 kDa) sẽ gắn với anti Ro/SSA thuộc lớp IgG 4.Anti La/SSB: nhận biết một protein có TLPT là 47 kDa gắn lên một chuổi RNA. Chỉ hiện diện ở 10% bệnh LBĐ và luôn luôn kèm theo anti Ro/SSA. 5.Một số kháng thể kháng nhân khác: kháng thể anti PCNA (proliferating cell nuclear antigen) được phát hiện khoảng < 10% bệnh LBĐ. Nó nhận biết một protein bổ sung cho DNA polymerase và điển hình cho thể nặng với tổn thương thận và thần kinh. Một số khác cũng có thể khám phá trong LES nh ưng giá trị chẩn đoán kém 2.2. Kháng thể anti phospholipid
Hội chứng kháng thể anti phospholipid đầu tiên được mô tả do Soulier và Boffa năm 1981. đặc trưng bởi sẩy thai nhiều lần, thuyên tắc tĩnh mạch và động mạch trung tâm và ngoại vi. Có thể kết hợp hội chứng này và LBĐ, dẫn đến biến chứng sản khoa xuất hiện trong quá trình diễn tiến LBĐ Sự kết hợp này giải thích sự dương tính giả của huyết thanh học với phản ứng giang mai. Khi hội chứng anti phospholipid xuất hiện các kháng thể anti- cardiolipin chịu trách nhiệm phản ứng trong kỹ thuật này với kháng nguyên cardiolipin. Ngoài ra, các kháng thể cũng nhận diện các phospholipid khác nh ư phosphatidylserin, phosphatidylinositol. Tuy nhiên kháng thể anti-cardiolipin là phổ biến hơn trong hội chứng này. Ngoài ra, kháng thể anti-phospholipid tự gắn trên enzym đông máu nào đó và có hoạt tính kháng đông in vitro. Kháng đông kiểu lupus đ ược định nghĩa bởi sự kéo dài của thời gian cephalin-kaolin hay test nọc rắn pha loãng và sự kéo dài này không thể điều chỉnh bằng cách cho huyêt tương bình thường vào. Phospholipid ở pha hexagonase II trung hoà yếu tố kháng đông. Danh từ kháng đông lupus được hiểu sai khi sử dụng in vivo, những kháng thể dẫn đến n gược lại tình trạng thuyên tắc. kháng thể anti-phospholipide có thể gắn lên tiểu cầu và làm giảm tiểu cầu. Có thể định lượng bằng kỹ thuật ELISA với vai tr ò của cofactor Beta 2 GPI gắn ở pha rắn. Hiện diện Beta 2 GPI, cardiolipin tạo phức hợp nhận biết bởi kháng thể đa
dòng, một số trường hợp chỉ nhận biết cardiolipin và không đặc hiệu cho hội chứng anti-phospholipid và có thể hiện diện ở viêm khác như nhiễm virus, xơ gan, sarcoidose và một số ung thư. Ngược lại, kháng thể nhận biết quyết định kháng nguyên tạo nên bởi phức hợp Beta 2 GPI -cardiolipin rất đặc hiệu cho hội chứng anti-phospholipid kết hợp hoặc không kết hợp với LBĐ. 2.3. Bổ thể Diễn tiến LBĐ có thể giảm bổ thể CH50 theo kiểu thiếu hụt bẩm sinh C2 hay C4 hay kiểu thoáng qua do tiêu thụ nhiều bổ thể trong các đợt tiến triển bệnh Các bệnh nhân thiếu hụt dị hợp tử C2 hoặc C4. Trong trường hợp này, CH50 thường giảm, thường quanh giới hạn thấp của trị bình thường. Các thiếu hụt này kèm theo gen HLA A1, B8 và DR3. Trong trường hợp thiếu hụt bẩm sinh, CH50 bình thường ngoài đợt tiến triển. Ngược lại, LBĐ là bệnh viêm tổ chức liên kết duy nhất có CH50 giảm do tiêu thụ C3, C4 và yếu tố B, dẫn đến hoạt hoá bổ thể bởi cả hai con đ ường tắt và cổ điển. Khi LBĐ tiến triển, có thể giảm đồng thời CH50, C3, C4 và yếu tố B trong huyết thanh. 2.4. Tốc độ lắng máu và CRP
2.4.1.VS tăng trong đợt cấp và tái phát và trở lại bình thường trong đợt thoái lui. Tình trạng tăng VS hoàn toàn không phải đặc trưng của LBĐ nhưng có thể phản ảnh hội chứng viêm ở cơ quan nào đó. 2.4.2.Nồng độ CRP huyết tương không bao giờ tăng cao trong LBĐ kể cả trong đợt tái phát. Một sự tăng CRP đe doạ biến chứng nhiễm trùng 2.4.3.Công thức máu: thường có biểu hiện thiếu máu trong quá trình bệnh lý. Có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau: -Thiếu máu bình sắc, đẳng hình và giảm sắt huyết thanh, thiếu máu của hội chứng viêm -Thiếu máu nhược sắc, hồng cầu nhỏ, và giảm sắt huyết thanh có thể phản ảnh tình trạng chảy máu mạn tính, có nguồn gốc đường tiêu hoá do điều trị kháng viêm. Tình trạng thiếu máu vừa và chẩn đoán gián biệt có thể khó khăn, có thể phân biệt bằng cách định lượng transferin (giảm trong viêm và bình thường/tăng trong thiếu sắt) và ferritin (bình thường trong viêm và giảm trong thiếu sắt) -Thiếu máu đẳng sắc, đẳng hình, sắt huyết thanh bình thường hay tăng sắt huyết thanh kết hợp tăng hồng cầu l ưới làm nghĩ đến tình trạng tan máu và test Coombs (+). Thật vậy, thiếu máu tan máu hiếm trong LBĐ hoặc là sẽ biểu hiện cùng lúc trong bối cảnh của hội chứng EVANS. Ngược lại, test Coombs trực tiếp
(+) trong 20-25% trường hợp mà không có tan máu, xảy ra do sự gắn IgG autologue (tự thân) và bổ thể trên hồng cầu. -Tình trạng giảm bạch cầu dòng bạch cầu hạt và lympho thường xảy ra. Nguồn gốc của nó không gợi ý thiếu máu trung ương và ngoại vi. Trường hợp thiếu máu ngoại vi có liên quan tự kháng thể kháng bạch cầu trung tính và kháng bạch cầu lympho -Tương tự như vậy có thể có giảm tiểu cầu do kháng thể kháng tiểu cầu. -Điện di protein cho thấy tăng gammaglobulin được đa dòng nhưng hoàn toàn không đặc hiệu cho LBĐ. 3. Cơ chế bệnh sinh Mặc dầu đã có hàng ngàn ấn bản hàng năm liên quan việc tìm kiếm cơ chế bệnh sinh của LBĐ, người ta vẫn chưa hoàn toàn biết chắc chắn về cơ chế bệnh sinh của LBĐ. Tuy nhiên, ngày nay người ta cho rằng bệnh là do kết quả của sự gián đoạn của dung thư miễn dịch đối với các quyết định kháng nguyên hiện diện ở nucleosom. Tình trạng tự miễn này tạo thuận bởi yếu tố di truyền và bởi sự tấn công có thể gây ra hiện tượng tự tiêu tế bào apoptosis các tế bào đích như tia cực tím, tác nhân nhiễm trùng. Quá trình tự tiêu tế bào, một trong những hiện tượng đầu tiên là sự gãy các sợi chromatin dẫn đến sự sản xuất các thành phần của nucleosome của phân tử
histon (H1, H2A, H2B, H3 và H4) được bao quanh bởi chuổi kép của từ 150 – 180 cặp base DNA của mỗi hai vòng của xoắn ốc. Các nucleosome nhanh chóng bộc lộ trên bề mặt tế bào bị tổn thương. Một số được điều hoà trong môi trường ngoại bào, một số khác bị thực bào cùng với các tế bào tổn thương bởi các đại thực bào. Các đại thực bào sẽ thực bào các tự kháng nguyên khác nhau của tế bào tổn thương và trình diện trên bề mặt của chúng nhờ MHC lớp II, những peptid có nguồn gốc từ các histon nucleosome. Những peptid này được nhận biết bởi các tế bào lympho TCD4+ tự phản ứng. Sự thực bào các tế bào tự tiêu được xảy ra sau tình trạng tăng sản xuất IL-6 và IL-10 bởi các đại thực bào. Trong bối cảnh viêm gắn liền nhiễm trùng hay bởi các sự tấn công lý hoá khác, sự nhận biết các tự kháng nguyên bởi các tế bào lympho TCD4+ có khả năng gián đoạn khả năng vô cảm và môi trường động học tế bào đã làm thuận lợi cho sự biệt hoá tế bào TCD4+ (Th2). Mặc khác, các nucleosome giải phóng ra môi trường ngoại bào có thể bị bắt giữ bởi các thụ thể kháng nguyên của tế bào lympho B tự phản ứng ví dụ như tế bào B nhận diện các DNA chuổi kép của nucleosome. Các tế bào B là những tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên, sẽ nuốt các kháng nguyên nucleosome, xử lý và trình diện các peptid histon nhờ MHC lớp II. Các tế bào lympho Th2 đặc hiệu cho các peptid này nhận biết và dẫn đến sự biệt hoá các tế bào B sang tương bào có khả năng sản xuất kháng thể. Các kháng thể sản xuất là các tự kháng thể đặc hiệu với DNA chuổi kép. Tình trạng này cũng xảy ra với các sản phẩm
nucleosome do các tế bào tự tiêu một mặt dẫn đến (engendre) phản ứng tự miễn của type Th2 chống lại histon (H2A và H2B) và mặt khác sản xuất kháng thể chống anti DNA chuổi xoắn do các tế bào B bị kích thích bởi tế bào lympho Th2 kháng histon. Các cơ chế sản xuất tự kháng thể khác có lẽ cũng tương tự bởi các tự kháng nguyên nhân được trình diện trên bề mặt tế bào tự tiêu. Không có các tế bào lympho Th2 cũng như kháng thể anti DNA trực tiếp là bệnh nguyên. Đó là các phức hợp tạo nên do các tự kháng nguyên và tự kháng thể tạo ra trong tự tiêu tế bào, dẫn đến hiện tượng viêm trung gian qua hoạt hoá bổ thể ở tổ chức mà nó lắng đọng. Điều này giải thích sự gỉam sút CH50 và tiêu thụ bổ thể tăng trong giai đoạn tiến triển bệnh. Sự thiếu hụt dị hợp tử C4 giảm khả năng bệnh lý do loại bỏ các phức hợp miễn dịch và tăng nguy cơ viêm tại tổ chức. Nếu hiện tượng tự tiêu tế bào không dẫn đến LBĐ xảy ra ở một số cá thể, đó là vai trò của yếu tố di truyền trong khởi phát hiện tượng tự miễn. Sự hiện diện các tự kháng nguyên trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên do MHC lớp II được quyết định về số lượng cũng như chất lượng bởi ái lực giữa các phân tử này. Nếu các phân tử MHC có hiệu quả trong việc trình diện kháng nguyên hơn các phân tử khác thì tạo tiền đề cho sự xuất hiện bệnh tự miễn. Do đó bệnh LBĐ có thể xem như bệnh mạch máu hệ thống khởi động bởi phức hợp miễn dịch. Các thành phần tự kháng nguyên của phức hợp dẫn đến phản
ứng tự miễn của type Th2 đối với các cấu trúc nucleosome do hiện t ượng tự tiêu tế bào hàng loạt đem lại. 4. Điều trị Điều trị LBĐ có tính chất hệ thống, cần phải kiểm soát các đợt cấp của bệnh và có thể là ngăn chặn sự tái phát. Điều trị cơ bản bằng liệu pháp corticoid, thường dùng bằng đường uống. Tuy nhiên liệu pháp corticoid có thể tránh khi tổn thương khớp ít đau và ít viêm. Điều trị có thể bao gồm kháng sốt rét tổng hợp như hydroxychloroquin hay chloroquin kèm theo kháng viêm không steroid (aspirin). Các thể da đơn thuần nên sử dụng corticoid tại chổ. Khi LBĐ kèm theo hội chứng viêm lan toả, một sự rối loạn chức năng, đủ lý do của tổn thương phủ tạng thì nên sử dụng liệu pháp corticoid đường uống. Thể nhẹ và trung bình từ 0,5 mg prednisolon/kg/ngày. tiếp theo giảm liều dần cho đến khi đạt ngưỡng có hiệu quả. Trong trường hợp bệnh năng có tổn thương đa phủ tạng (sinh thiết thận) là 1mg prednisolon/kg/ngày. Nếu cầu thận bình thường hay lắng đọng màng đáy thì không can thiệp liệu pháp corticoid, viêm cầu thận từng thuỳ hay cục bộ thì cần điều trị 1mg/kg/ngày, nếu viêm cầu thận tăng sinh lan toả thì cần điều trị 2mg/kg/ngày; 0,5 – 1 g methylprednisolon tiêm tĩnh mạch /ngày trong trường hợp tiến triển nhanh suy thận. Trong tr ường hợp bệnh quá nặng cần can thiệp cyclophosphamide, chlorambucil hay azathioprin có thể kèm theo. Chất ức chế miễn dịch cho phép giảm liều corticoid và sử dụng trong trường hợp kháng
corticoide hay phụ thuộc corticoid, đó là ngưỡng trên 10-15mg/ngày đối với bệnh nhân có biến chứng riêng. Tuy nhiên theo quan điểm của AAAAI thì việc phối hợp corticoid và cyclophosphamide là liệu pháp điều trị chuẩn với 750 mg/m2/ tháng và kéo dài trong 6 tháng hoặc dài hơn (bolus) và tiếp theo là 1 bolus/2-3 tháng và ít nhất trong 2 năm Thể có triệu chứng tâm thần kinh cần phân biệt với nhiễm trùng, nhiễm độc thuốc (liều cao corticoid, kháng viêm không steroid), rối loạn chuyển hoá (urê) hoặc bệnh lỹ nào do tăng áp hoặc rối loạn tâm thần nguyên phát Cuối cùng đối với thể cấp tính của viêm mạch lupus ví dụ bệnh lupus thần kinh cấp tính người ta phải thẩm phân huyết tương nhằm loại bỏ các phức hợp miễn dịch 5.Lupus ban đỏ do thuốc Cơ chế bệnh sinh của LBĐ không r õ. Hội chứng lupus xuất hiện sau một thời gian dài dùng thuốc. Nhiều điểm cần phân biệt lupus do thuốc và lupus ban đỏ hệ thống. Lupus do thuốc thường lành tính, biểu hiện bởi sốt, viêm khớp, viêm bao hoạt dịch, và nổi ban đỏ nhưng không có tổn thương phủ tạng (viêm thận và hệ thống thần kinh trung ương hiếm gặp). Bệnh cảnh có thể gặp do phát hiện tình cờ
kháng thể kháng nhân dương tính (anti ds DNA âm tính và anti Histon dương tính). Một số thuốc như procainamide, hydralazine, isoniazide) Kháng thể kháng nhân hiện diện thuộc kháng thể anti histon H2A và anti H2B của lớp IgG gặp trong lupus do D penicillamid, procainamid, quinidin. Trong lupus do hydralazin kháng thể antiH3 và H4 đơn thuần không gắn với DNA Mặt khác không bao giờ có anti-DNA chuổi kép hay anti- Sm trong lupus do thuốc tuy nhiên anti DNA chuổi kép lớp IgM có thể có và bổ thể thường không giảm Một số thuốc đã được nhắc đến do khả năng khởi động tự tiêu tế bào và giải phóng kháng nguyên nhân. Giả thuyết cấp nhận nhất là khả năng thuốc làm thay đổi cân bằng Th1/Th2 theo chiều hướng hoạt hoá Th2 và Th2 kích thích tế bào lympho B tự phản ứng với các kháng nguyên giải phóng từ hiện tượng tự tiêu tế bào. Giả thuyết này được chứng minh thêm khi điều trị các anti cytokin có hiệu quả ở bệnh nhân LBĐ. Ngoài ra, các kháng thể ức chế đáp ứng Th1 nh ư kháng thể anti -TNF gây ra hội chứng lupus khoảng 10% bệnh nhân. Ngược lại tiê m IFN- α kích thích Th1 dễ tạo thuận cho bệnh Hashimoto, bệnh tự miễn mà vai trò Th1 chiếm chủ yếu. Không chỉ có thuốc mới gây bệnh tự miễn mà một số tác nhân vật lý như tia cực tím cũng có thể dẫn đến phản ứng tự miễn. Hiện tượng này gắn với sự tự tiêu
tế bào của tế bào bì do tia cực tím dẫn đến sự bộc lộ kháng nguyên nhân và đáp ứng tự miễn đặc trưng của bệnh lupus Lưu ý: Không có IgG anti DNAn  Không có anti Sm  Không giảm bổ thể  Luôn có anti Histon 