Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán mất đoạn nhiễm sắc thể 15q11 - q13 ở các bệnh nhi mắc hội chứng Prader - Willi

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> <br /> ðẶC ðIỂM LÂM SÀNG VÀ CHẨN ðOÁN<br /> MẤT ðOẠN NHIỄM SẮC THỂ 15q11 - q13 Ở CÁC BỆNH NHI<br /> MẮC HỘI CHỨNG PRADER - WILLI<br /> An Thùy Lan¹, Bùi Phương Thảo¹, Vũ Chí Dũng¹, Ngô Diễm Ngọc¹,<br /> ðinh Thị Hồng Nhung¹, Lê Thị Liễu¹, Phan Thị Hoan²,<br /> ¹Bệnh viện nhi Trung ương, ² Trường ðại học Y Hà Nội<br /> <br /> Hội chứng Prader - Willi (PWS) là hội chứng bệnh di truyền có biểu hiện lâm sàng ña dạng, nặng nề như<br /> giảm trương lực cơ, b ất thường cơ quan sinh dục ngoài, chậm phát triển trí tuệ, b éo phì, hầu hết ñều vô<br /> sinh. Bệnh gây nên do mất hoạt ñộng các gen trên nhiễm sắc thể số 15 vùng b ăng q11 - q13 có nguồn<br /> gốc từ b ố. Nghiên cứu mô tả phân tích, tiến hành trên 15 bệnh nhi ñược chẩn ñoán lâm sàng mắc hội<br /> chứng Prader - Willi. Mô tả ñặc ñiểm lâm sàng; thực hiện các kỹ thuật di truyền ñể phát hiện mất ñoạn<br /> nhiễm sắc thể 15q11 - q13. Kết quả cho thấy, ñặc ñiểm lâm sàng chính của 15 b ệnh nhi hội chứng Prader<br /> - Willi: tỷ lệ nam/ nữ = 9/6 (60%/40%); tuổi chẩn ñoán trung b ình 40,3 tháng; 15/15 b ệnh nhi có b ộ mặt<br /> ñặc trưng hội chứng Prader - Willi 13/15 b ệnh nhi có dấu hiệu giảm trương lực cơ hoặc có tiền sử giảm<br /> trương lực cơ ở giai ñoạn sơ sinh, 13/15 bệnh nhi có b ất thường cơ quan sinh dục ngoài, 11/11 bệnh nhi<br /> không thuộc nhóm sơ sinh có chậm phát triển trí tuệ ở mức ñộ nặng và trung b ình, 5/15 bệnh nhi béo phì,<br /> thời gian bắt ñầu tăng cân từ ngoài 20 tháng; Xét nghiệm di truyền: kỹ thuật phân tích NST kéo dài b ăng<br /> không phát hiện ñược b ệnh nhi nào có mất ñoạn 15q11 - q13, kỹ thuật FISH phát hiện 10/15 b ệnh nhi có<br /> mất ñoạn 15q11 - q13.<br /> <br /> Từ khóa: hội chứng Prader - Willi, FISH, 15q11 - q13<br /> <br /> <br /> I. ðẶT VẤN ðỀ Về cơ chế bệnh sinh của hội chứ ng Prader<br /> - Willi do mất chức năng ñoạn gen 15q11 -<br /> Hội chứng Prader - Willi (Prader - Willi<br /> q13 trên nhiễm sắc thể số 15 nguồn gốc từ bố<br /> Syndrome - PWS) là hội chứng bệnh di truy ền<br /> [2; 3], trong ñó nguyên nhân hay gặp nhất (70<br /> có biểu hiện lâm sàng ña dạng, nặng nề. Các<br /> - 75% ) do mất ñoạn lớn ở nhánh dài vùng gần<br /> triệu chứng lâm sàng thường gặp trong hội<br /> tâm nhiễm sắc t hể 15 vị trí 15q11 - q13 có<br /> chứng này là khuôn mặt ñặc trưng của PWS<br /> nguồn gốc từ bố, người bệnh thường có ñặc<br /> như trán hẹp, mắt hình quả hạnh, môi trên<br /> ñiểm lâm sàng nặng nề hơn các nhóm khác.<br /> mỏng, môi dưới trễ, giảm trương lực cơ, béo<br /> 25 - 29% nguyên nhân do người bệnh có hai<br /> phì, chậm phát triển tâm thần vận ñộng, thiểu<br /> nhiễm sắc thể 15 có nguồn gốc từ mẹ, không<br /> năng sinh dục, tầm vóc thấp, chân tay nhỏ ở<br /> có nhiễm sắc thể 15 nguồn gốc từ bố<br /> nhóm t rẻ lớn. Hầu hết các bệnh nhân PWS vô<br /> (maternal uniparent al disomy 15 - UP D).<br /> sinh. Tỷ lệ mắc trung bình trong quần thể ước<br /> Khoảng dưới 1% do khiếm khuyết sự in dấu di<br /> tính 1/ 104 - 1/30.104 [1].<br /> truyền (imprinting defect – ID) hoặc do mất<br /> ñoạn rất nhỏ hoặc do ñột biến ở vị trí trung<br /> ðịa chỉ liên hệ: An Thùy Lan, Bệnh viện Nhi Trung ương, tâm in dấu di truyền (imprinting cent re – IC) tại<br /> 18/879 La Thành, ðống ða, Hà Nội<br /> vị trí nhiễm sắc thể 15q11 - q13. Số rất ít còn<br /> Email: anthuylan@gmail.com<br /> Ngày nhận: 30/6/2015 lại là do bất thường nhiễm sắc thể số 15 dạng<br /> Ngày ñược chấp thuận: 9/9/2015<br /> <br /> <br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 51<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> chuyển ñoạn hay các dạng bất thường khác * Trẻ ≤ 3 tuổi: 5 ñiểm trở lên, trong ñó phải<br /> về cấu trúc nhiễm sắc thể [4]. có ít nhất 4 triệu chứng chính.<br /> ðể chẩn ñoán hội chứng Prader - Willi có * Trẻ > 3 tuổi: 8 ñiểm t rở lên, trong ñó phải<br /> thể sử dụng các kỹ thuật di truyền tế bào hoặc có ít nhất 5 triệu chứng chính.<br /> phân tử. Kỹ thuật di truyền tế bào có thể sử Bảng ñiểm Holm có 8 triệu chứng chính và<br /> dụng là phân t ích nhiễm sắc thể kéo dài băng 9 triệu chứng phụ.<br /> ñể phát hiện mất ñoạn 15q11 - q13 và các bất - Triệu chứng chính: gồm 8 triệu chứng,<br /> thường nhiễm sắc thể khác kèm theo. Các kỹ một triệu chứng chính = 1 ñiểm.<br /> thuật sinh học phân tử như DNA methylation,<br /> + Giảm trương lực cơ khởi phát từ thời kỳ<br /> giải trình tự gen cũng ñược áp dụng phổ biến<br /> sơ sinh và tăng dần.<br /> trong các trường hợp UP D, ñột biến vùng IC<br /> + Cần phải hỗ trợ trong quá trình ăn uống,<br /> [5]. Kỹ thuật FISH (Fluorescence In Situ<br /> chậm lớn trong giai ñoạn dưới 1 tuổi.<br /> Hybridization) là kỹ thuật lai giữa di t ruyền tế<br /> bào và phân tử thườ ng ñược dùng ñể phát + Tăng cân nhanh hơn so với chiều cao<br /> hiện mất ñoạn nhiễm sắc thể số 15 vùng băng trong giai ñoạn 1 - 6 tuổi, béo phì trung tâm.<br /> q11 - q13 nguồn gốc bố. + Các ñặc ñiểm khuôn mặt ñiển hình của<br /> Tại Việt Nam, những nghiên cứu về hội hội chứng Prader - Willi: ñường kính lưỡng<br /> chứng Prader - Willi chưa nhiều, quy trình xét thái dương ngắn, khe mắt hình hạnh nhân,<br /> nghiệm chẩn ñoán chưa hoàn thiện, còn nhiều sống mũi hẹp, môi trên rất mỏng, khóe miệng<br /> bệnh nhân chư a ñược chẩn ñoán. V ì vậy, hướng xuống dưới.<br /> nghiên cứu này ñược tiến hành với mục tiêu: + Thiểu sản sinh dục.<br /> Mô tả ñặc ñiểm lâm sàng của các bệnh nhi + Chậm phát triển trí tuệ.<br /> ñược chẩn ñoán lâm sàng mắc hội chứ ng + Chứng ăn không kiểm soát.<br /> Prader-Willi theo tiêu chuẩn Holm. + Karyotype có mất ñoạn 15q11 - q13.<br /> Chẩn ñoán mất ñoạn trên nhiễm sắc thể 15 - Triệu chứng phụ: gồm 9 t riệu chứng, một<br /> vùng băng 15q11 - q13 bằng kỹ thuật phân triệu chứng phụ = 0,5 ñiểm.<br /> tích nhiễm sắc thể kéo dài băng và kỹ thuật<br /> + Giảm vận ñộng trong thời kỳ bào thai,<br /> FISH ở các bệnh nhi mắc hội chứng P rader-<br /> khóc yếu.<br /> Willi.<br /> + Các ñặc ñiểm về phát triển tính cách: hay<br /> II. ðỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP tức giận, ngang bướng, khó kiểm soát hành vi<br /> bản thân.<br /> 1. ðối tượng<br /> + Rối loạn giấc ngủ: cơn thức tỉnh bất<br /> ðịa ñiểm, thời gian nghiên cứu: nghiên cứu thường, cơn ngừng thở.<br /> ñược triển khai tại Khoa Di t ruyền và Sinh học + Tầm vóc thấp.<br /> phân tử, bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng<br /> + Nhạt sắc tố da.<br /> 12/2012 ñến tháng 7/ 2014.<br /> + Tay chân nhỏ.<br /> 15 bệnh nhi ñược chẩn ñoán mắc hội<br /> + Bất thường mắt: lác trong, cận thị.<br /> chứng Prader - Willi theo tiêu chuẩn của Holm<br /> (1993), các bệnh nhi ñược chọn nghiên cứu + Giảm tiết nước bọt: nước bọt dẻo.<br /> ñạt ñược yêu cầu sau: + Bất thường phát triển ngôn ngữ.<br /> <br /> <br /> 52 TCNCYH 96 (4) - 2015<br />  TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> 2. Phương pháp ðầu dò phần t âm (centromere) dùng ñể<br /> kiểm chứng. K ết quả lai sẽ có t ín hiệu màu<br /> 2.1. Thi(t k( nghiên c/u: mô tả phân t ích.<br /> xanh lơ.<br /> Ch3n m5u: thuận tiện, lấy tất cả các bệnh<br /> + Phân tích kết quả dưới hệ thống kính<br /> nhi ñủ tiêu chuẩn Holm trong thời gian nghiên<br /> cứu. hiển vi huỳnh quang, sử dụng phần mềm IS IS<br /> (metasystem):<br /> 2.3. Ti(n trình nghiên c/u<br /> Kết quả bình thường nếu trên 1 tế bào<br /> Làm bệnh án di truyền, xây dựng phả hệ.<br /> hoặc một cụm nhiễm sắc thể có 2 tín hiệu ñỏ,<br /> Thăm khám lâm sàng: quan sát ngoại hình,<br /> ñặc ñiểm khuôn mặt, ño chiều cao, cân nặng, 2 tín hiệu màu xanh lá cây, 2 tín hiệu xanh lơ.<br /> tính chỉ số khối BMI, cơ quan sinh dục ngoài, Kết quả bệnh nhân bị mất ñoạn 15q11.2<br /> ñánh giá chỉ số IQ, DQ.<br /> nếu trên 1 tế bào hoặc một cụm nhiễm sắc thể<br /> Các kỹ thuật di truyền dùng ñể chẩn ñoán<br /> chỉ có 1 tín hiệu ñỏ, vẫn có 2 tín hiệu xanh lá<br /> ñang ñược triển khai tại khoa Di truyền và<br /> cây, 2 tín hiệu xanh lơ.<br /> Sinh học phân tử - Bệnh viện Nhi Trung ương:<br /> Kỹ thuật phân tíc h nhiễm sắc thể kéo dài 3. ðạo ñức nghiên cứu<br /> băng: nuôi cấy tế bào bạch cầu lympho máu<br /> Các ñối tượng nghiên cứu tự nguyện ñồng<br /> ngoại vi sử dụng phương pháp kéo dài băng<br /> bằng cách bổ sung thêm FrdU và BrdU trong ý tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân hoặc người<br /> quá trình nuôi cấy. Tiêu bản nhiễm sắc thể bảo t rợ toàn quyền từ chối tham gia nghiên<br /> ñược nhuộm băng G và phân t ích nhiễm sắc cứu mà không cần giải thích lý do. Nhân viên<br /> thể bằng hệ thống karyotyping với phần mềm y tế sẽ tư vấn ñầy ñủ về hiện tượng bệnh tật<br /> Ikaros. cho gia ñình bệnh nhân, nguy cơ di truyền cho<br /> K: thu;t FIS H: là kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh các lần sinh sau. Các thông cá nhân của bệnh<br /> quang, dùng DNA dò ñặc hiệu ñể phát hiện sự nhân ñược thu thập ñảm bảo tính bí mật.<br /> có mặt của DNA ñích thông qua ñánh giá sự<br /> biểu hiện của tín hiệu lai. Kỹ thuật FIS H gồm III. KẾT QUẢ<br /> các bước:<br /> + Làm tiêu bản nhiễm sắc thể: nuôi cấy 1. ðặc ñiểm chung của nhóm nghiên cứu<br /> <br /> bạch cầu lympho máu ngoại vi, cặn tế bào Trong tổng số 15 bệnh nhi ñược chẩn<br /> ñược phun trên tiêu bản, ñể khô chuẩn bị lai.<br /> ñoán lâm sàng mắc hội chứng Prader - Willi<br /> + Lai với DNA dò ñặc hiệu: tiến hành lai<br /> có 9 nam, 6 nữ, tỷ lệ nam/nữ là 60/40%. Tuổi<br /> với 3 ñầu dò ñặc hiệu:<br /> chẩn ñoán sớm nhất là trẻ sơ sinh 10 ngày<br /> ðầu dò S NRP N ñặc hiệu cho vùng gen<br /> tuổi, muộn nhất là trẻ 12 tuổi, tuổi chẩn ñoán<br /> trên nhiễm sắc thể 15q11.2 (vị trí gen nằm<br /> bệnh trung bình: 40,3 tháng. 4/15 bệnh nhi<br /> giữa 15q11 - q13). Kết quả lai sẽ có tín hiệu<br /> màu ñỏ. ñược chẩn ñoán ở tuổi sơ sinh, 7/ 15 bệnh nhi<br /> <br /> ðầu dò PML ñể kiểm chứng ñặc hiệu cho ñược chẩn ñoán trước 24 tháng, chiếm 46,6%.<br /> vùng gen trên nhiễm sắc thể 15q22. K ết quả 9/15 bệnh nhi có tiền sử ñẻ ngôi ngược, trong<br /> lai sẽ có tín hiệu màu xanh lá cây. ñó có 8 phải ñẻ mổ, 1 ñẻ thường.<br /> <br /> <br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 53<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> 2. ðặc ñiểm lâm sàng<br /> Bảng 1. Các ñặc ñiểm lâm sàng chính của bệnh nhi mắc hội chứng P rader - W illi<br /> <br /> ðặc ñiểm n<br /> <br /> Bộ mặt ñặc trưng hội c hứ ng P rader - W illi 15/15<br /> <br /> Thiểu sản sinh dục 13/15<br /> Ẩn tinh hoàn 8/9 (nam)<br /> Thiểu sản âm vật 5/6 (nữ)<br /> <br /> Giảm trương lực cơ 13/15<br /> <br /> Ăn uống phải hỗ trợ qua sonde 13/15<br /> <br /> Chậm phát triển trí tuệ (*) 11/11<br /> <br /> Rối loạn giấc ngủ 7/15<br /> <br /> Béo phì 5/15<br /> <br /> <br /> (*) Chỉ ñánh giá chậm phát triển trí tuệ ở 11 bệnh nhi k hông thuộc nhóm sơ sinh.<br /> Tất cả bệnh nhi (15/15) ñều có khuôn mặt ñặc trưng của hội c hứng P rader - W illi. Một số ñặc<br /> ñiểm ngoại hình ít gặp hơn như tóc và da nhạt màu (4/ 15 bệnh nhi), lác trong (3/15 bệnh nhi).<br /> Hầu hết bệnh nhi có biểu hiện giảm trương lực cơ ngay sau sinh (13/15), phản xạ bú yếu hoặc<br /> không có, phải hỗ trợ ăn qua s onde. 8/9 t rẻ nam có ẩn tinh hoàn 1 bên hoặc 2 bên, tinh hoàn ẩn<br /> trong ổ bụng hoặc trong ống bẹn. 5/6 trẻ nữ có thiểu sản âm vật. Trong 11 bệnh nhi không ở<br /> nhóm sơ sinh có 5 bệnh nhi béo phì (BMI = 26 - 27), có biểu hiện tăng cân sau 20 tháng, chiều<br /> cao thấp hơn trẻ bình thường cùng lứa tuổi. 11 bệnh nhi không thuộc nhóm sơ sinh ñược ñánh<br /> giá chỉ số IQ hoặc DQ ñều có thiểu năng trí tuệ, trong ñó 4 trẻ ở mức ñộ nặng, 7 trẻ ở mức ñộ<br /> trung bình.<br /> 3. Kết quả xét nghiệm di truyền phát hiện mất ñoạn 15q11 - q13<br /> <br /> 3.1. K(t quA k: thu;t phân tí ch nhiEm sGc thH kéo dài băng<br /> Tất cả 15 bệnh nhi ñược làm xét nghiệm phân tích nhiễm sắc thể kéo dài băng ñều không<br /> phát hiện ñược mất ñoạn 15q11 - q13 (hình 1 minh họa karyotype bệnh nhi mã số 01).<br /> 3.2. K(t qOa k: thu;t FIS H<br /> <br /> Áp dụng kỹ thuật FIS H cho 15 bệnh nhi ñã làm xét nghiệm phân tích nhiễm sắc thể kéo dài<br /> băng ở trên ñã phát hiện 10/15 bệnh nhi có mất ñoạn 15q11.2 (hình 2a là kết quả FISH của bệnh<br /> nhi mã số 01), 5/15 bệnh nhi không mất ñoạn 15q11.2 (hình 2b).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 54 TCNCYH 96 (4) - 2015<br />  TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> Bảng 2. Phân tích kết quả FISH<br /> <br /> Số tín hiệu ñỏ Số tín hiệu xanh lá Số tín hiệu xanh<br /> n<br /> (15q11.2 - SNRP N) cây (15q22 - PML) lơ (vùng tâm)<br /> <br /> Mất ñoạn<br /> 1 2 2 10<br /> 15q11.2<br /> <br /> Không mất<br /> 2 2 2 5<br /> ñoạn 15q11. 2<br /> <br /> Tổng 15<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1. Karyotype bệnh nhi nam (mã số 01), không có bất thường nhiễm sắc thể<br /> Karyotype bệnh nhân nam mã số 01 bằng phân tích nhiễm sắc thể kéo dài băng không phát<br /> hiện mất ñoạn 15q11 - q13.<br /> <br /> <br /> 15q22 tâm<br /> 15q11.2<br /> 15q11.2<br /> tâm<br /> <br /> <br /> 15q22<br /> 15q11.2<br /> a tâm 15q22 b<br /> <br /> <br /> Hình 2. Kết quả kỹ thuật FISH<br /> (a) Kết quả FIS H bệnh nhi mã số 01 bị mất ñoạn 15q11.2 (1 tín hiệu màu ñỏ, 2 tín hiệu màu<br /> xanh lá cây, 2 tín hiệu màu xanh lơ).<br /> (b) Kết quả FISH bệnh nhi mã số 11 không mất ñoạn 15q11. 2 (2 tín hiệu màu ñỏ, 2 tín hiệu<br /> màu xanh lá cây, 2 tín hiệu màu xanh lơ).<br /> <br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 55<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> Như vậy bằng kỹ thuật FIS H ñã phát hiện ñược 10/ 15 bệnh nhi mất ñoạn 15q11 - q13 mà kỹ<br /> thuật phân tích nhiễm sắc thể kéo dài băng không phát hiện ñược.<br /> 3.4 . So sánh ñTc ñiHm lâm sàng cOa hai nhóm bWnh nhi có mXt ñoYn và không mXt<br /> ñoYn 15q11. 2 trên k(t quA xét nghiWm FISH<br /> Bảng 3. ðặc ñiểm lâm sàng của hai nhóm bệnh nhi hội chứng Pra der - Willi<br /> có và không mất ñoạn 15q11.2<br /> <br /> Mất ñoạn 15q11.2 Không mất ñoạn 15q11.2<br /> <br /> Mổ ñẻ 7/10 1/5<br /> Nhược cơ (tiền sử nhược cơ) 10/10 3/5<br /> <br /> Bú kém 10/10 3/5<br /> <br /> Béo phì 2/10 3/5<br /> <br /> 2/6 (nặng) 2/5 (nặng)<br /> Mức ñộ chậm phát triển trí tuệ<br /> 4/6 (trung bình) 3/5 (trung bình)<br /> <br /> 3/3 nữ thiểu sản âm vật 2/3 nữ thiểu sản âm vật<br /> Thiểu năng sinh dục<br /> 7/7 nam ẩn tinh hoàn 1/2 ẩn tinh hoàn<br /> <br /> <br /> Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng chính của nhóm bệnh nhi mất ñoạn 15q11.2 cao hơn nhóm<br /> không mất ñoạn.<br /> <br /> <br /> IV. BÀN LUẬN<br /> Trong nghiên cứu có 4 bệnh nhi ñược phát hiện nên gia ñình cho con ñi khám sớm,<br /> chẩn ñoán ở giai ñoạn sơ sinh chiếm 26,7%, hơn nữa nếu ước tính với tần suất mắc bệnh<br /> tuổi trung bình lúc ñược chẩn ñoán là 40,3 là 1/15000 - 1/30000 [1] thì còn rất nhiều bệnh<br /> tháng, bệnh nhi ñược chẩn ñoán sớm nhất 10 nhân hội c hứ ng P rader - Willi bị bỏ s ót ngoài<br /> ngày tuổi, muộn nhất 12 t uổi. Theo nghiên cộng ñồng, chưa ñược chẩn ñoán.<br /> cứu của Yea Ji Kim tuổi chẩn ñoán trung bình Tất cả các bệnh nhi có ñặc ñiểm khuôn mặt<br /> của các bệnh nhân PWS ở Hàn Quốc là 13,7 ñặc trưng cho hội c hứ ng P rader - Willi: sống<br /> tháng [5], của Caio khi nghiên cứu các bệnh mũi hẹp, trán cao, hẹp, mắt hình quả hạnh,<br /> nhân PWS ở Brazil là 22 tháng [6]. So với các cằm nhỏ, môi trên nhỏ, môi dưới trễ xuống,<br /> tác giả trên, thời gian chẩn ñoán xác ñịnh chân tay nhỏ. Tuy nhiên, xét về các ñặc ñiểm<br /> trong nhóm bệnh nhân của chúng tôi cao hơn ở nhóm tiêu chuẩn chính, các triệu chứng<br /> nhiều, nếu chẩn ñoán muộn sẽ ảnh hưở ng nặng như giảm trương lực cơ, phản xạ bú<br /> nhiều ñến hiệu quả ñiều trị. kém ở nhóm mất ñoạn 15q11.2 cao hơn nhóm<br /> Tỷ lệ nam/nữ = 9/6 (60/40% ), tỷ lệ này cao còn lại (100% và 60%), theo nghiên cứu c ủa<br /> hơn so với Yea Ji Kim (53/47%) [9], J Whit- Caio tỷ lệ nhược cơ và phản xạ bú kém là<br /> tington (50/50% ) [7]. Lý do có thể là biểu hiện 100%, nghiên cứu của Yea Ji Kim tỷ lệ này chỉ<br /> bất thường bộ phận sinh dục của trẻ trai dễ là 66,7% [9; 6].<br /> <br /> <br /> 56 TCNCYH 96 (4) - 2015<br />  TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> Triệu chứng béo phì: trong 11 bệnh nhân hiện mất ñoạn lớn ở vùng băng 15q11 - q13<br /> không thuộc nhóm tuổi sơ sinh, có 5 bệnh nhi và các bất thường nhiễm sắc thể khác kèm<br /> bắt ñầu c ó biểu hiện tăng cân ở ñộ t uổi 20 - theo ñặc biệt các bất t hường cấu t rúc liên<br /> 24 tháng, cân nặng của các trẻ này tăng rõ quan ñến nhiễm sắc thể 15 như chuyển ñoạn,<br /> rệt, so với ñộ lệch chuẩn tăng hơn 2SD, biểu ñảo ñoạn, từ ñó phân t ích karyotype bố mẹ<br /> hiện ăn nhiều ở trẻ trai bắt ñầu từ 18 tháng, tìm nguồn gốc và làm chẩn ñoán trước sinh<br /> trẻ gái bắt ñầu từ 15 t háng, kết quả phù hợp những lần sinh sau. Với kỹ thuật phân tích<br /> với hầu hết các nghiên cứu, ví dụ như nghiên nhiễm sắc thể kéo dài băng, không phát hiện<br /> cứu của J.Whittington thấy biểu hiện ăn nhiều trường hợp nào có mất ñoạn 15q11 - q13<br /> của trẻ bắt ñầu từ 19 tháng [7]. trong 15 bệnh nhi nghiên cứu. Theo Hongyi Li<br /> Chậm phát triển trí t uệ: trong tổng số 11 khi nghiên cứu trên 2 ca bệnh hội chứng<br /> bệnh nhi ñược ñánh giá chỉ s ố IQ hoặc DQ Prader - Willi ñã phát hiện ñược một bệnh<br /> ñều có biểu hiện chậm phát triển trí t uệ ở nhân có mất ñoạn 15q11 - q13 bằng kỹ thuật<br /> mức ñộ nặng và trung bình, không có trẻ phân tích nhiễm sắc thể kéo dài băng [4].<br /> chậm phát triển trí t uệ mức ñộ nhẹ ở c ả hai Bằng kỹ thuật FIS H với DNA dò S NRPN<br /> nhóm. Theo nghiên cứu của Hong Yili, tỷ lệ ñặc hiệu vùng gen 15q11. 2, DNA dò PML ñể<br /> này chậm phát triển trí tuệ là 93,3% [4]. kiểm chứng ñặc hiệu vùng gen 15q22 và DNA<br /> Chậm phát triển trí tuệ nặng do các bệnh nhi dò vùng tâm chúng tôi chẩn ñoán xác ñịnh<br /> ñược chẩn ñoán muộn, k hông ñược can ñược 10/15 (67%) bệnh nhi mắc hội chứ ng<br /> thiệp ñiều t rị ñúng t hời ñiểm giúp giảm nhẹ Prader - Willi, ñây là nhóm bệnh nhi mất ñoạn<br /> các triệu c hứng lâm s àng ñặc biệt là chậm 15q11.2 nguồn gốc từ bố. Kết quả nghiên cứu<br /> phát triển trí tuệ. này cũng tương tự như các nghiên cứu khác<br /> Bất thường cơ quan sinh dục ngoài: 8/ 9 trẻ ñã công bố về tỷ lệ bệnh nhi hội chứ ng Prader<br /> trai ñều có ẩn tinh hoàn một bên hoặc hai bên. - Willi bị mất ñoạn lớn c ủa nhiễm sắc thể 15<br /> Theo nghiên cứu của Crino có 84 bệnh nhân vùng băng 15q11 - q13, như kết quả của Yea<br /> nam, tất cả ñều có ẩn tinh hoàn t rong ñó ẩn 2 Ji Kim (70%) và Goldstone (75%) ñã công bố<br /> bên là 86% [8], tỷ lệ này cao hơn hẳn nghiên [5; 9].<br /> cứu của Caio là 43% [6]. 5/6 bệnh nhi nữ có<br /> V. KẾT LUẬN<br /> thiểu sản âm vật, kết quả này tương tự các<br /> nghiên cứu nêu trên. 15 bệnh nhi ñược chẩn ñoán lâm sàng<br /> Với những ñặc ñiểm lâm sàng chính của mắc hội chứng Prader - Willi: tỷ lệ nam/nữ là<br /> bệnh nhân hội c hứng Prader - Willi sẽ là 60%/40%, tuổi chẩn ñoán bệnh trung bình là<br /> những triệu chứng chỉ ñiểm gợi ý cho c ác bác 40,3 tháng; 15/15 có bộ mặt ñặc trư ng hội<br /> sỹ trong chẩn ñoán lâm sàng bệnh nhân hội chứng Prader - Willi; 13/15 có giảm trương lực<br /> chứng Prader - Willi từ ñó c hỉ ñịnh xét nghiệm cơ; 13/15 có bất thường cơ quan sinh dục<br /> di truyền ñể chẩn ñoán xác ñịnh bệnh. ngoài; 11 bệnh nhi không thuộc nhóm sơ sinh<br /> Chẩn ñoán mất ñoạn nhiễm sắc thể 15 ñều có chậm phát triển trí t uệ; 5/11 bệnh nhi<br /> vùng băng 15q11 - q13 ở bệnh nhân mắc hội không phải nhóm sơ sinh biểu hiện béo phì và<br /> chứng Prader - Willi. tăng cân nhiều bắt ñầu từ ngoài 20 tháng tuổi.<br /> Phân t ích nhiễm sắc thể theo phương Kỹ thuật phân tíc h nhiễm sắc thể kéo dài<br /> pháp kéo dài băng ñược sử dụng nhằm phát băng không phát hiện ñược bệnh nhi nào có<br /> <br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 57<br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> mất ñoạn 15q11-q13. Kỹ thuật FIS H với DNA cians. Catalettoet al. International Journal of<br /> dò S NRP N ñặc hiệu vùng gen 15q11.2, DNA Pediatric Endocrinology, 12.<br /> dò PML dùng ñể kiểm chứng ñặc hiệu vùng 4. Hong Y. L., Shu M., Zheng Ch (2007).<br /> gen 15q22 và DNA dò ñặc hiệu vùng tâm ñã Molecular Genetic Diagnostics of Prader-Willi<br /> phát hiện 10/15 bệnh nhi có mất ñoạn Syndrome: a Validation of Linkage Analysis for<br /> 15q11.2, ñây là nguyên nhân gây hội chứ ng the Chinese Population. October, 34(10), 885<br /> Prader - Willi ở những bệnh nhi này. - 891.<br /> <br /> Lời cảm ơn 5. Goldstone A.P., Holland A.J., Hauffa<br /> B.P (2008). Recommendations for the Diagno-<br /> Nhóm nghiên cứu xin chân thành cảm ơn<br /> sis and Management of Prader-Willi<br /> các bệnh nhân và gia ñình bệnh nhân, các<br /> Syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 93(11),<br /> bác sỹ khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền,<br /> 4183 - 4197.<br /> Khoa Di truyền và Sinh học phân tử - Bệnh<br /> 6. Caio R.A.,Tatiana F.A.,Lilian M.J<br /> viện Nhi Trương, Bộ môn Y sinh học Di truy ền<br /> (2012). A clinical follow-up of 35 Brazilian pa-<br /> - Trườ ng ðại học Y Hà Nội, ñặc biệt P GS.TS.<br /> tients with Prader Willi Syndrome. CLINICS;<br /> Phan Thị Hoan ñã nhiệt tình giúp ñỡ trong quá<br /> 67(8), 917 - 921.<br /> trình thăm khám bệnh nhân, ñóng góp quý báu<br /> về chuyên môn ñể hoàn thành nghiên cứu này. 7. Whittington J., Holland A.,Webb T.<br /> (2002). Relationship between clinical and ge-<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO netic diagnosis of P rader-Willi syndrome.<br /> <br /> 1. Jill E., Karen S.V (2013). Endocrine J Med Genet, 39, 926 - 932.<br /> <br /> manifestations and management of Prader- 8. Crino A., Schiaffini R., Ciampalini P. et<br /> Willi syndrome. Emerick and VogtInternational al, (2003). Hypogonadism and pubertal develop-<br /> Journal of Pediat ric Endocrinology , 14. ment in Prader-Willi syndrome. Eur J Pediatr;<br /> 2. Merlin G. B., MD, PhD,a Jennifer S et 162, 327 - 333.<br /> al (2011). Growth Standards of Infants With 9. Yea J. K., Chong K. Ch et al (2014).<br /> Prader-Willi Syndrome. PEDIATRICS, 127(4). Prader-Willi syndrome: a single center’s<br /> 3. Mary C., Mori s A., Gila H et al (2011). experience in Korea. K orean J Pediatr; 57(7),<br /> Prader - Willi syndrome: A primer for clini- 310 - 316.<br /> <br /> Summary<br /> CILINICAL FEATURES AND DIAGNOSIS OF THE DELETION OF<br /> 15q11 - q13 IN CHILDREN WITH PRADER - WILLI SYNDROME<br /> Prader-Willi Syndrome (PWS) is a neurogenetic disease caus ed by abnormalities in genes<br /> located in 15q11 - q13 and is characterized by neonatal hypotonia, mental ret ardation, motor<br /> development delay, hypogonadism, hyperphagia, morbid obesity and dysmorphic facial features;<br /> almost all patients are infertile. It has an incidence of 1/10.000 - 1/30.000. 70 - 75% of PWS cases<br /> are due to 15q11 - q13 deletions, 20 - 25% to uniparental disomy and 1% to mutations in the<br /> imprinting cent er. We aim to describe t he clinical, genetic, and molecular features of patients with<br /> PWS in the 15q11 - q13 deletion group. Patients and methods: Descriptive study of 15 patients<br /> <br /> <br /> 58 TCNCYH 96 (4) - 2015<br />  TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> with PWS seen at the National Hospital of Pediatrics, Hanoi, Vietnam from 12/2012 to 7/2014. 1.<br /> Clinical: percentage of male/ female: 9/6 (60/40% ); average age of diagnosis 40.3 months; 100%<br /> of the patients with PWS face features, 13/15 patients had signs of reduced muscle tone or a<br /> history of muscle hypotonia in the neonatal period, 13/15 patients with abnormal external genita-<br /> lia, 11/11 patients with moderate to severe mental ret ardation, 5 patients with obese condition<br /> manifested at past 20 months old; 2. Syncronization of chromosome analysis cannot identify any<br /> patients with 15q11 - q13 deletions when 10/15 patients was detected by the FIS H technique.<br /> <br /> Keywords: Prader - Willi syndrome, FISH technique, 15q11 - q13<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 59<br />