Dung thứ miễn dịch

Chia sẻ: Lanh Nguyen | Ngày: | Loại File: PPT | Số trang:33

Thêm vào BST

Báo xấu

450
lượt xem 29
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Miễn dịch học là một chuyên ngành rộng trong y sinh học, nghiên cứu mọi phương diện của hệ miễn dịch của tất cả các sinh vật. Đối tượng nghiên cứu của miễn dịch học bao gồm: hoạt động sinh lý của hệ miễn dịch ở cơ thể khỏe mạnh và cả khi bệnh (các đặc điểm lý, hóa, sinh lý in vitro, in situ, và in vivo của các thành phần thuộc hệ miễn dịch); các rối loạn của hệ miễn dịch (các bệnh tự miễn, các phản ứng quá mẫn, sự suy giảm miễn dịch); và hiện tượng...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Dung thứ miễn dịch

DUNG THỨ MIỄN DỊCH PGS.TS. TRẦN THỊ MINH DIỄM
Định nghĩa dung thứ miễn dịch DTMD: DTMD là tình trạng không đáp ứng với một kháng nguyên (KN) khi tế bào lympho chưa trưởng thành (immature lymphocytes) hoặc trưởng thành (mature lymphocytes) có thụ thể kháng nguyên đặc hiệu tiếp xúc với KN này. Tolerogens: KN gây dung thứ miễn dịch Immunogens: KN sinh miễn dịch Self- Tolerance: dung thứ với KN bản thân
1.SỐ PHẬN CỦA CÁC TẾ BÀO LYMPHO SAU KHI TIẾP XÚC VỚI KHÁNG NGUYÊN Trong trường hợp đáp ứng miễn dịch bình thường vi khuẩn hoạt hóa, tăng sinh, và biệt hóa các tế bào lympho đặc hiệu. Các tự kháng nguyên không gây ra đáp ứng chức năng, hoặc đi vào quá trình apoptosis, hoặc thay đổi tính đặc hiệu của thụ thể, làm cho các tế bào này không phản ứng với các kháng nguyên bản thân. Một số KN không bị nhận diện (lờ đi), nhưng có thể bị phản ứng trong lần tiếp xúc sau . Những nguyên tắc trên xảy ra cho cả hai loại tế bào T và B
2.CƠ CHẾ DUNG THỨ MIỄN DỊCH 2.1. DTMD do nhận biết KN bằng những tế bào lympho đặc hiệu -Peter Medawar và cs (1950s): mẫn cảm tế bào máu của chuột B cho chuột A trong thời kỳ sơ sinh, khi trưởng thành thì có thể ghép được da của chuột B cho chuột A (chuột A được gọi là microchimerism) 2.2. DTMD do các tế bào lympho chưa trưởng thành ở cơ quan lympho trung ương (DT trung ương) và do các tế bào lympho trưởng thành ở ngoại vi (hạch lympho, lách, tổ chức lympho niêm mạc) gọi là DT ngoại vi.
2.3.Các con đường dung thứ Dung thứ trung ương:Các tế bào lympho chưa trưởng thành đặc hiệu với các tự KN có thể tiếp xúc với các tự KN ở các tổ chức lympho trung ương và bị loại bỏ, hoặc thay đổi tính đặc hiệu với tự KN (chỉ với tế bào B), hoặc phát triển thành những tế bào lympho Treg (regulatory T cells) đối với TCD4+ Dung thứ ngoại vi: một số tế bào lympho tự phản ứng có thể trưởng thành và đi vào tổ chức ngoại vi, có thể bị bất hoạt, hay bị loại bỏ khi tiếp xúc với các tự KN của tổ chức, hoặc bị ức chế bởi tế bào Treg (DT ngoại vi)
2.4. Vai trò của DTMD 2.4.1.Bảo đảm lượng tế bào lympho trưởng thành không thể nhận diện tự KN hiện diện ở cơ quan lympho trung ương (TU đối với tế bào T và TX đối với tế bào B). 2.4.2. DTTU diễn ra trong suốt quá trình trưởng thành ở cơ quan lympho. Các tế bào lympho tiếp xúc với tự KN và quá trình chọn lọc kép xảy ra, các tế bào có hại sẽ chết đi hoặc thay đổi thụ thể KN hoặc thay đổi chức năng. Ở đây tế bào lympho tiếp xúc và trưởng thành với nồng độ cao của tự KN và chọn lọc dòng. Tuy nhiên cơ chế này không thực hiện được với một số kháng nguyên ở tổ chức ngoại vi (chỉ xảy ra ở hạch lympho, lách, MALTs). Các tế bào lympho có hại không chết thì được thay đổi thụ thể kháng nguyên để không đặc hiệu với các tự KN (receptor editing).
Ngoài ra một số tế bào TCD4+ biệt hóa thành tế bào T regulatory ra ngoại vi và ngăn cản đáp ứng tự miễn đối với KN bản thân 2.4.3. DT ngoại vi xảy ra khi tế bào L trưởng thành có khả năng nhận biết tự KN trở nên không đáp ứng hoặc mất đi khả năng hoạt động hoặc có đời sống ngắn lại hoặc chết đi (apoptosis). DT ngoại vi quan trọng để duy trì sự dung thứ đối với các tự KN biểu lộ ở tổ chức ngoại vi đã không xảy ra ở trung ương và tiếp tục đối với tự KN trong suốt đời sống của cá thể sau khi tế bào lympho trưởng thành 2.4.4. Một số tự KN được dung thứ bằng cơ chế “lờ đi” “Ignorance” bởi hệ thống miễn dịch mà cơ chế vẫn chưa rõ
DUNG THỨ MIỄN DỊCH BỞI TẾ BÀO T 1.Dung thứ ở tế bào TCD4+ và biện pháp hiệu quả ngăn ngừa phản ứng tự miễn đối với kháng nguyên protein. Nhiều chiến lược điều trị được phát triển như gây dung thứ mảnh ghép 2.Dung thứ trung ương Nhiều tế bào lympho B non nhận diện tự KN đã bị loại bỏ ở tuyến ức trong suốt quá trình trưởng thành ở tuyến ức. Tế bào trình diện kháng nguyên ở tuyến ức trình diện các protein là những protein kết hợp với tế bào hoặc trong tuần hoàn.
2.1.Các tế bào T non hiện diện có nguồn gốc từ các tế bào tiền thân ở TU có thụ thể đặc hiệu cho các KN này có ái tính cao nếu tiếp xúc với KN tại đây sẽ bị tiêu hủy bằng cơ chế apoptosis. Sự phá hủy xảy ra ở các tế bào TCD4+, CD8+ ở vỏ TU hoặc tế bào TCD4+ hoặc TCD8+ ở tủy. Quá trình này ảnh hưởng với cả tế bào T CD4+ và TCD8+. 2.2.Dung thứ quan trọng đối với cả tế bào TCD4+ và TCD8+ -Sự chọn lọc âm tính cho phép tế bào T trưởng thành rời tuyến ức và tập trung ở tổ chức lympho ngoại vi sẽ không đáp ứng với tự kháng nguyên. Bệnh tự miễn xảy ra khi sự chọn lọc âm tính thất bại.
Dung thứ tế bào T tại tuyến ức (1) cơ chế chọn lọc dòng, (2) phát triển thành tế bào T reg ra ngoại vi
2.3. Một số tế bào TCD4+ tự phản ứng sẽ nhận biết tự KN ở TU không bị chết đi thì sẽ biệt hóa thành tế bào Treg (regulator T cells), tế bào này rời TU và sẽ ức chế đáp ứng đối với KN tổ chức, tự KN ngoại vi. Điều kiện để chọn lựa phá hủy tế bào T hay là tế bào Treg là chưa rõ. 3. Dung thứ tế bào T ở ngoại vi 3.1. Dung thứ tế bào T ở ngoại vi là cơ chế tế bào trưởng thành nhận biết các tự KN ở ngoại vi sẽ không đáp ứng với tự KN này. Cơ chế này cũng xảy ra với một số dạng dung thứ khác như anergy, deletion, hoặc sự ức chế của tế bào Ts 3.1.1.Tình trạng tê liệt miễn dịch (Anergy) 3.1.1.1.Tế bào TCD4+ tiếp xúc KN nhưng không có yếu tố đồng hỗ trợ, có thể làm cho tế bào không có khả năng ngăn đáp ứng KN
Ví dụ: - TCR (T cell receptor): tín hiệu 1 (KN) nhận diện quyết định kháng nguyên cần thiết có sự hỗ trợ của cặp phân tử B7-1/ B7- 2 và CD28 (tín hiệu thứ 2) có trên tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào T - Sự khuếch đại tín hiệu 1 (kháng nguyên) quá mức (nồng độ cao) có thể gây vô cảm (anergy) - Có vẻ như tế bào T đặc hiệu không đáp ứng khi tiếp xúc tự kháng nguyên nếu vắng mặt đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và sự hỗ trợ của cặp tín hiệu thứ 2 nói trên
-Tình trạng vô cảm này cũng xảy ra đối với các protein ngoại lai khi không yếu tố đồng hỗ trợ hoặc phản ứng viêm kèm theo. Một lượng nhỏ tế bào T biểu lộ TCR đặc hiệu cho KN, tế bào này được truyền cho một chuột bình thường khác (transgenic mouse), và sau đó cho tiếp xúc với KN ở những dạng khác nhau. Nếu KN này đưa vào dưới da với tá chất (immunogenoc form), thì tế bào T đặc hiệu tăng sinh ở hạch lympho và biệt hóa tế bào T hiệu ứng di chuyển đến nang lympho và xảy ra sự tương tác. Ngược lại lượng lớn kháng nguyên hòa tan đưa vào không có tá chất (tolerance), tế bào T đặc hiệu kháng nguyên vẫn sống nhưng giảm khả năng tăng sinh, biệt hóa và di chuyển vào các nang lympho. Người ta cho rằng các KN hòa tan gây vô cảm đối với những tế bào T đặc hiệu, dẫn đến khả năng bất hoạt khi tiếp xúc kháng nguyên.
- Một protein KN cũng được biểu lộ như một tự KN tiết hay kết hợp tế bào ở chuột chuyển gene. Nếu tế bào T đặc hiệu tiếp xúc với KN thì có thể mất đáp ứng trong một số trường hợp; sự không đáp ứng đòi hỏi sự tiếp xúc liên tục các tự KN; Và các tế bào này cũng hồi phục nếu hiện tượng này kết thúc 3.1.1.2. Tình trạng vô cảm do sự thay đổi di truyền hoặc hóa chất khiến tế bào lympho giảm đáp ứng với KN -Tình trạng phong bế dẫn truyền tín hiệu do TCR: cơ chế chưa rõ lắm. Có lẽ tùy thuộc vào sự biểu lộ TCR, và sự tập trung các phân tử ức chế phức hợp TCR như tyrosine phosphatase -Sự nhận biết các tự KN có thể hoạt hóa enzym ubiquitin ligase dẫn dến sự phá hủy tại proteasome hoặc lysosome. Kết quả mất tín hiệu dẫn truyền và tế bào T bất hoạt
Sử dụng chuột knock out Cbl-b (một loại ubuquitin ligase) cho thấy sự tăng sinh tế bào T “tự nhiên” và dẫn đến tự miễn; gợi ý enzym này liên quan duy trì sự không đáp ứng của tế bào T với tự KN - Khi tế bào T nhận diện tự KN, chúng có thể gắn với thụ thể ức chế họ CD28 có chức năng kết thúc đáp ứng. Mặc dầu có nhiều thụ thể ức chế, hai thụ thể có vai trò quan trọng trong dung thứ miễn dịch là CTLA-4 và PD-1 (CTLA-4 cạnh tranh với CD28) và loại bỏ CD28 ra khỏi vị trí nhận diện của tế bào T. Ngoài ra, nó còn chuyển tín hiệu ức chế nội bào. - Yếu tố ức chế họ CD28 khác là PD-1 (programmed cell death), PD-1 nhận biết hai liên kết có trên TBTDKN và một số tế bào khác, sự nhận diện này dẫn đến bất hoạt tế bào T. Thực nghiệm ở chuột knock out sẽ phát triển bệnh tự miễn như bệnh thận like-lupus, viêm khớp, viêm cơ tim tự miễn ở các chủng chuột khác nhau.
Cơ chế vô cảm (anergy) của tế bào T. Tế bào T nhận diện tự KN với sự đồng hỗ trợ của các phân tử CD28 (tế bào T) và B7 (tế bào trình diện KN), ngoài ra còn có vai trò ức chế của phân tử CTLA-4.
3.1.1.3. Tế bào tua cư trú ở các cơ quan lympho và tổ chức không lympho có thể trình diện tự KN cho tế bào T và duy trì dung thứ. Tế bào tua tổ chức bình thường ở dạng chưa trưởng thành và biểu lộ ít hoặc không có các yếu tố đồng hỗ trợ. Các TBTDKN như vậy có thể trình diện KN thường xuyên mà không có hoạt hóa tín hiệu. Và các tế bào T nhận diện các KN này sẽ trở nên vô cảm. Như vậy, tế bào tua được hoạt hóa bởi các vi khuẩn là các TBTDKN chủ yếu đối với tế bào T, trong khi các tế bào tua còn lại ở dạng dung thứ. Những nhiễm trùng hay viêm có thể hoạt hóa những TBTDKN này dẫn đến tăng biểu lộ các yếu tố đồng hỗ trợ , phá vỡ dung thứ gây ra phản ứng tự miễn đối với kháng nguyên tổ chức. Sự quan tâm hiện nay trong việc điều khiển những đặc tính của tế bào tua như là cách thức tăng cường hay ức chế đáp ứng miễn dịch nhằm mục đích điều trị.
3.1.1. 4.Ức chế tế bào lympho tự phản ứng bằng tế bào T reg Tế bào T reg là dưới nhóm của tế bào CD4+ có chức năng ức chế đáp ứng miễn dịch và duy trì dung thứ tự kháng nguyên. Treg điều khiển chủ yếu sự nhận diện các tự KN ở tuyến ức. Những tế bào Treg tồn tại và sinh trưởng tùy thuộc Không rõ yếu tố quyết định tế bào T trở nên tế bào hiệu ứng hoặc tế bào nhớ vào TGF-β và IL-2 và yếu tố hoặc tế bào T reg. yếu tố sao chép đồng hỗ trợ B7:CD28. FoxP3 chủ yếu cho sự phát triển và hoạt động của đa số tế bào T reg.
• Một cơ chế khác của tế bào T reg là tiết IL-10 ức chế đáp ứng miễn dịch bằng cách ức chế đại thực bào và tế bào tua. Nhiều thực nghiệm cho thấy chức năng tế bào T reg phụ thuộc TGF-β, ức chế đáp ứng tế bào lympho và đại thực bào. Do đó, tế bào T tiết các cytokin ức chế nhằm phong bế sự hoạt hóa và chức năng hiệu ứng của các tế bào khác.
Nhiều nghiên cứ vẫn tiếp tục để xác định sự thiếu sót trong quá trình phát triển hoặc chức năng của tế bào T reg trong bệnh tự miễn, như bệnh đái tháo đường týp 1, xơ cứng rải rác ở người 3.1.1.5. Sự phá hủy tế bào T bằng cơ chế apoptosis -Tế bào T nhận biết tự KN mà không có phản ứng viêm hoặc được KN kích thích lập lại sẽ chết bằng cơ chế apoptosis. Cái chết xảy ra ở tế bào như là hậu quả của sự nhận biết KN được gọi là cái chết gây ra bởi sự hoạt hóa (activation- induced cell death). Cơ chế apoptosis do hai con đường sau: + Tế bào T nhận biết KN nhưng không có yếu tố đồng kich thích hay đáp ứng miễn dịch tự nhiên kèm theo để có thể hoạt hóa một protein gọi là Bim dẫn đến cơ chế apoptosis theo con đường ty lạp thể