KHÁNG ARV

Chia sẻ: Nguyen Uyen | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:31

Thêm vào BST

Báo xấu

94
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đặt vấn đề: Vào 2005, Bộ Y Tế chính thức ban hành phác đồ hướng dẫn sử dụng ARV để điều trị bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS. Qua các dự án đã triển khai, tỉ lệ kháng phác đồ bậc 1 vào khoảng 10%, trong số này có một số bệnh nhân có biểu hiệu không nhạy với một số thuốc trong phác đồ bậc 2. Trong thực tiển lâm sàng, chúng tôi điều trị nhiều bệnh nhân bằng phác đồ bậc nhất,vì vậy chúng tôi muốn biết mức độ kháng thuốc của phác đồ này để từ đó xem xét...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: KHÁNG ARV

KHÁNG ARV TÓM TẮT Đặt vấn đề: Vào 2005, Bộ Y Tế chính thức ban hành phác đồ hướng dẫn sử dụng ARV để điều trị bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS. Qua các dự án đã triển khai, tỉ lệ kháng phác đồ bậc 1 vào khoảng 10%, trong số này có một số bệnh nhân có biểu hiệu không nhạy với một số thuốc trong phác đồ bậc 2. Trong thực tiển lâm sàng, chúng tôi điều trị nhiều bệnh nhân bằng phác đồ bậc nhất,vì vậy chúng tôi muốn biết mức độ kháng thuốc của phác đồ này để từ đó xem xét việc thay đổi điều trị cho bệnh nhân. Phương pháp: Vào tháng 01 đến 08/2007, chúng tôi tiến hành một nghiên cứu tiền cứu trên 84 bệnh nhân nhiễ m HIV (xác định bằng ba tests kháng thể anti-HIV của Bộ Y Tế), điều trị bằng phác đồ ARV bậc 1 trên 6 tháng, tuẩ n thủ tốt (> 95%). Đánh giá thất bại điều trị dựa vào lâm sàng (sụt cân, xuất hiện hoặc tái phát nhiễm trùng cơ hội, bệnh lý giai đoạn III-IV của TCYTTG), cận lâm sàng (CD4 giảm dưới mức trước điều trị, hoặc tăng < 50% trị số cao nhất trong quá trình điều trị). Tất cả bệnh nhân được đo tải lượng virút và xét nghiệ m kháng thuốc kiểu gien (thực hiện tại Viện Pasteur TP HCM).
Kết quả: 90,5% bệnh nhân có nồng độ HIV trên ngưởng phát hiện (250 copies/ml), nghĩa là có thất bại điều trị. Qua xét nghiệm kháng thuốc kiểu gien cho thấykháng NRTI là phổ biến nhất (mức kháng cao thay đổi từ 13,3% đến 90,8% tuỳ theo từng loại thuốc), trong đó kháng với thuốc được dùng trong phác đồ bậc 1 như 3TC, D4T, AZT và với một số thuốc được giới hạn chỉ dùng trong phác đồ bậc 2 như ABC, DDI, TDF. Kháng NNRTI vào khoảng 87,3% đến 89,6% và có tính kháng chéo giữa các thuốc trong nhóm. Kháng PI (chỉ được dùng cho phác đồ bậc 2) ít gặp hơn, thay đổi từ 1,8% đến 5,6%. Kết luận: Tóm lại, qua nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận mức độ kháng phác đồ ARV bậc 1 rất cao, vì vậy cần được nghiên cứu rộng hơn về các yếu tố liên quan đến kháng thuốc cũng như mức độ kháng ở nhiều đối tượng khác nhau để có một chọn lựa phác đồ điều trị thích hợp hơn. ABSTRACT Background: In 2005, The Ministry oh Health officially published the national guidelines of management of HIV/AIDS patients. Accoding this guidelines, several projects have aldready developped, the resistance rate of patients to the first line protocol estimated about 10%. Among them, many presented the lower sensitivity to the second-lines medications. In our daily practice, we treat many patients with the first line regimen of antiretroviral
therapy and we would like to know the resistance of this regimen by performing this study. Method of research: From Jan to 0ct, 2007, we performed a prospective study of 84 patients infected with HIV/AIDS (HIV infection confirmed by 3 anitibody tests), treated by the first line medications in 6 months with the good adherence (> 95%). Treatment failure is evaluated by the clinical manifestations (weight loss, appearance or re-occurrence of opportunistic infections, or clinical grade III/IV of WHO), biological tests (CD4 count below pre-treatment level, or increaded < 50% of the values during treatment). The viral load and genotypic resistance tests (done in Pasteur Institute of HCM city) were performed in all patients including in this study. Results: 90.5% of patients were evaluated as treatment failure with the detectable HIV in the blood (detection level: 250 copies/ml). The highest resistance to the NRTIs, varied from 13.3% to 90.8%, especially to the first line medications, like 3TC, D4T, AZT and even the less used molecules in the second line protocol, like ABC, DDI, TDF. The resistance to NNRTIs was estimated about 87.3% - 89.6% and the cross resistance between these has occurred.The resistance was now still low (1.8% - 5.6%). Conclusion: The resistance to the first line protocol detected in our study was high, several problems regarding to this event were not approached, the
further interventions should be performed for selecting the appropiate options the patients.
ĐẶT VẤN ĐỀ Tính đến cuối năm 2006, Việt Nam có 114.367 trường hợp nhiễm HIV được báo cáo, 19.965 trường hợp chuyển sang giai đoạn AIDS. Bệnh viện Bệnh nhiệt đới đã triển khai điều trị ARV từ năm 1996 với phác đồ khác nhau, từ đơn trị liệu bằng AZT, phối hợp 2 lọai ARVs (AZT/3TC hoặc DDI/D4T) và gần đây là 3 loại ARVs theo hướng dẫn của Bộ Y tế. Trong quá trình áp dụng phác đồ bậc 1 để điều trị bệnh nhân, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân có dấu hiệu thất bại vào khoảng 10% đòi hỏi phải chuyển đổi sang phác đồ bậc 2. Tuy nhiên, một số trường hợp được đổi sang phác đồ bậc 2 cũng không đat kết quả mong muốn. Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về kháng thuốc ARV của HIV trên bệnh nhân điều trị HAART. Cho đến tháng 9/2007, chúng tôi ghi nhận hai nghiên cứu về đặc điểm kháng ARV: một tại Viện Vệ sinh dịch tễ trung ương đối với người mới nhiễm HIV và một tại Viện Pasteur TPHCM đối với với phụ nữ mang thai. Kết quả sơ bộ cho thấy tỉ lệ kháng ARV < 5%. Trên thế giới, hiện có nhiều công trình nghiên cứu về đặc điể m kháng ARV của HIV, nhưng phác đồ điều trị, đặc tính sinh học của HIV, cũng như mạng lưới điều trị không giống như tình hình điều trị không giống như ở nước ta. Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đặc điểm kháng ARV trên bệnh nhân AIDS thất bại điều trị với HAART với mục
tiêu tổng quát: Mô tả đặc điểm lâ sàng, miễn dịch của bệnh nhân HIV/AIDS sử dụng phác đồ bậc 1 nhưng có dấu hiệu thất bại điều trị, xác định tỉ lệ kháng các loại thuốc đối với HIV và các yếu tố liên quan đến tính kháng thuốc. Từ mục tiêu tổng quát này, chúng tôi xác định các mục tiêu cụ thể sau: - Mô tả đặc điểm về lâm sàng, miễn dịch của bệnh nhân có dấu hiệu thất bại điều trị với HAART. - Xác định tỉ lệ thất bại về virus học đối với bệnh nhân có dấu hiệu thất bại điều trị với HAART. - Xác định tỉ lệ kháng từng loại ARV của virus HIV. - Mô tả mối liên quan giữa tỉ lệ kháng từng loại ARV với tình trạng miễn dịch, thời gian điều trị ARV, tiền sử dùng ARV, sự tuân thủ điều trị. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Thiết kế Mô tả Cở mẫu Dựa vào công thức ước tính tỉ lệ
N = Z2(1-α/2)p(1-p)/d2 Với các thông số sau Z = 1,96 (ngưỡng 95%) Tỉ lệ p ước tính 0,9 dựa vào khảo sát 22 trường hợp thất bại trong nghiên cứu thử trong thời gian 10 – 12/2006 tại BVBNĐ. Sai số d = 0.1. Từ đó tính được N = 36 trường hợp. Tăng đôi cỡ mẫu để khảo sát phân tầng theo các yếu tố có giá trị nhị giá. Cỡ mẫu ít nhất là 72 trường hợp. Tiêu chuẩn chọn vào - Bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS xác định bằng 3 test kháng thể - Điều trị ARV trên 6 tháng, đang sử dụng ARV tại thời điểm nghiên cứu - Chưa sử dụng phác đồ bậc 2 theo quy định - Xác định thất bại về lâm sàng hoặc miễn dịch theo hướng dẫn của Bộ y tế - Đồng ý tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn lọai ra - Tại thời điểm nghiên cứu đã ngưng ARV trên 1 tháng - Thu thập không đủ số liệu theo bảng sọan sẳn - Không đồng ý tham gia
Thời gian – địa điểm nghiên cứu - Thời gian: 6 tháng (03/2007 – 9/2007) - Địa điểm: Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Phân tích kết quả - Thu thập số liệu bằng bảng soạn sẳn - Nhập số liệu bằng chương trình Excel, Epidata - Phân tích số liệu bằng chương trình Stata 8.0 - Ngưỡng phân tích là 95%, p < 0,05 - Tính toán các tỉ lệ, phân tích đơn biến so sánh các tỉ lệ và các liên quan nhị giá bằng phép kiểm Chi bình phương có hiệu chỉnh Yate nếu có tần suất dưới 5. Phân tích đa biến hồi quy logistic được sử dụng cho tất cả các biến số cho là có liên quan để khử biến gây nhiễu và tương tác. Nhận xét kết quả sẽ dựa vào phân tích đa biến Cách tiến hành - Bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chọn vào sẽ được thu thập thông tin bằng bảng soạn sẳn về các đặc điểm nhiễm HIV, nhiễm trùng cơ hội, tình trạng miễn dịch, tiền sử dùng thuốc, sự tuân thủ trong thời gian trước DTB-6M, sự tuân thủ trong 6 tháng đến khi thất bại (DTB-6M – DTB).
- Thực hiện xét nghiệm HIVRNA và xác định kiểu gen kháng thuốc ARV tại Viện Pasteur TP. HCM. - Nhập số liệu và phân tích kết quả Định nghĩa biến số - Tuổi: biến định lượng = thời điểm nghiên cứu (2007) – năm sinh: tính theo năm. - Giới: biến nhị giá (nam, nữ). - Nơi ở: biến nhị giá (TPHCM và các tỉnh). - Các biến định lượng về Thời gian nhiễm HIV, Thời gian điều trị ARV, nồng độ. - Các biến định lượng về số lượng và tỉ lệ tế bào CD4, nhị giá khi phân nhóm trên và dưới 100/mm3. - HIVRNA là biến định lượng và thứ tự khi phân nhóm. - Tiền sử dùng thuốc ARV, tuân thủ trong 6 tháng, tuân thủ trước 6 tháng là những biến nhị giá. Những bệnh nhân tuân thủ tốt là sử dùng ARV liên tục >95% (không ngừng thuốc trên 3 lần/tháng) còn các trường hợp khác đều được đánh giá là tuần thủ chưa tốt. - Các biến về kháng thuốc ARV là những biến nhị giá khi phân tầng.
- Thất bại lâm sàng, thất bại miễn dịch: là những dấu hiệu xuất hiện về lâm sàng hoặc/và CD4 khi bệnh nhân HIV/AIDS sử dụng ARV trên 6 tháng. Chúng tôi gọi: thất bại lâm sàng khi: không tăng cân, xuất hiện nhiễm trùng cơ hội hoặc bệnh lý ác tính báo hiệu tiến triển lâm sàng của bệnh, hoặc bệnh nhiễm trùng đã ổn tiến triển nặng thêm. Các bệnh lý lâm sàng giai đoạn III xuất hiện hoặc tái phát. Chúng tôi gọi thất bại miễn dịch khi CD4 giảm xuống mức trước điều trị hoặc thấp hơn khi không có một nhiễm trùng nào là lý do để giải thích cho việc giảm TCD4 nhanh chóng hoặc TCD4 giảm >50% so với thời điểm TCD4 cao nhất kể từ khi điều trị khi không có một nhiễm trùng nào là lý do để giải thích cho việc giảm TCD4 nhanh chóng. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm mẫu nghiên cứu Dựa vào các tiêu chuẩn đã nêu ở trên, chúng tôi chọn được 84 bệnh nhân với các đặc tính như sau Trung bình (đồ Đặc tính về dân số học lệch) Tần số (tỉ lệ) Tuổi: (trung bình) 31,6 ± 10,4
Trung bình (đồ Đặc tính về dân số học lệch) Tần số (tỉ lệ) Dưới 15 tuổi 5/84 (6%) Giới Nam 68/84 (81%) tính Nữ 06/84 (19%) Yếu Quan hệ tình dục 48/84 (57,1%) tố Tiêm chích ma 23/84 (27,4%) nguy túy cơ: TCMT + QHTD 8/84 (9,5%) Mẹ - con 5/84 (6,0%) Nơi TPHCM 56/84 (66,7%) ở: Các tỉnh 28/84 (33,3%)
Trung bình Đặc tính nhiễm (đồ lệch) Tần HIV/AIDS (n = 84) số (tỉ lệ) Thời gian phát hiện 60,4 ± 31,3 nhiễm HIV tháng (17,3–203,9 tháng) Phân loại giai đoạn lâm sàng khi bắt đầu điều trị ARV Giai đọan 1 22/84 (26,2%) Giai đọan 2 13/84 (15,5%) Giai đọan 3 30/84 (35,7%) Giai đọan 4 19/84 (22,6%) Phân loại giai đoạn lâm sàng tại thời điểm chẩn đóan thất bại điều trị
Trung bình Đặc tính nhiễm (đồ lệch) Tần HIV/AIDS (n = 84) số (tỉ lệ) ARV Giai đọan 1 28/84 (33,3%) Giai đọan 2 15/84 (17,9%) Giai đọan 3 18/84 (21,4%) Giai đọan 4 23/84 (27,4%) Các nhiễm trùng cơ hội đã phát hiện Lao* 32/84 (38,1%) C. neoformans 3/84 (3,6%) P. Marneffei 10/84 (11,9%) HBV** 16/84 (19,1%) HCV** 22/84 (26,2%) Candida họng 41/84 (48,8%)
Trung bình Đặc tính nhiễm (đồ lệch) Tần HIV/AIDS (n = 84) số (tỉ lệ) Khác 30/84 (35,7%) * Nhiễm lao gồm các thể lao phổi, màng phổi, lao hạch.** Tần số bệnh nhân nhiễm virus viêm gan (HBV hoặc HCV) l 35/84 (41,7%) trong đó 3 (3,6%) trường hợp đồng nhiễm HBV và HCV. Trung bình Đặc tính (đồ lệch) Tần số(tỉ lệ) - Thời gian điều trị ARV 34 ± 17,5 đến khi thất bại điều trị tháng (9,2 – 102,1 tháng) 6 tháng – 1 năm 5/84 (6%) 1 năm – 2 năm 21/84 (25%) 2 năm – 3 năm 25/84
Trung bình Đặc tính (đồ lệch) Tần số(tỉ lệ) (39,8%) 3 năm – 4 năm 19/84 (22,6%) > 5 năm 14/84 (16,7%) Tiền sử dùng ARV 2 loại 41/84 (48,8%) 3 loại 83/84 (98,8%) Tiền sử tuân thủ tốt trong điều trị ARV Thời gian trước DTB -6M 17/84 (20,2%)
Trung bình Đặc tính (đồ lệch) Tần số(tỉ lệ) Trong 6 tháng tính đến 68/84 DTB (81,0%) Tiền sử dùng ARV Lamivudine 84/84 (100%) Nevirapine 61/84 (71,8%) Stavudine 60/84 (71,4%) Zidovudine 52/84 (61,9%) Efavirenz 41/84 (48,8%) Indinavir 26/84 (31,0%)
Trung bình Đặc tính (đồ lệch) Tần số(tỉ lệ) Didanosine 13/84 (15,5%) Phác đồ ARV đang dùng D4T/3TC/EFV 32/84 (38,1%) D4T/3TC/NVP 19/84 (22,6%) AZT/3TC/NVP 12/84 (14,3%) AZT/3TC/EFV 13/84 (15,5%) D4T/3TC/IDV 5/84 (6,0%) AZT/3TC/IDV 2/84 (2,4%)
Trung bình Đặc tính (đồ lệch) Tần số(tỉ lệ) AZT/3TC 1/84 (1,2%) - Tiêu chuẩn xác nhận hay gợi ý thất bại điều trị Tình trạng miễn dịch 64/84 (76,2%) Tình trạng lâm sàng và 20/84 miễn dịch (23,8%) Tình trạng miễn dịch Khi bắt đầu điều trị ARV, số lượng CD4 trung bình là 105 ± 121/mm3, cao nhất là 189 ± 148/mm3. Vào thời điểm thất bại điều trị, số lượng CD4 là 97 ± 96/mm3. - Nồng độ virus HIV
Trung bình: 275.064 copy/ml (5.44 log), Trung vị: 94.843 copy/ml (4.97 log), (314 – 2.720.000 copy/ml), dưới ngưỡng: 8 BN (9,5%), < 103: 4 BN (4,8%), 103-104: 9 BN (10,7%), > 104: 63 BN (75%). - Đặc điểm điều trị ARV Thời gian trung bình dùng ARV trước khi thất bại là 2 – 3 năm (39,8%). Tiền sử dùng 3 loại ARV chiếm tỉ lệ 98,8%. Tuân thủ tốt trước thất bại chỉ chiếm khoảng 20,2%, trong khi đó tuân thủ tốt trong thời gian 6 tháng kể từ khi thất bại lại lên đến 81%. Đặc điểm kháng ARV ca HIV Số trường hợp HIVRNA > 250cps/ml:75 bệnh nhân, số trường hợp xét nghiệm kháng thuốc: 71 bệnh nhân. Nhóm Nucleoside RT inhibitor (NRTI) Tỉ lệ kháng cao nhất là lamivudine = 3TC (91,5%), kế đến là emtricitabine = FTC (89,9%), stavudine (D4T) = 84,5%, zidovudine = AZT (76,1%), abacavir = ABC (76,1%), didanosine (DDI) = 71,8%, tenofovir = TDF (63,4%). Kháng ít nhất 1 loại trong nhóm NRTI: 69/71 (97,2%). Nhóm Non-Nucleoside RT inhibitor (NNRTI)
Tỉ lệ kháng cao nhất là delavirdine =DLV (89,6%), nevirapine = NVP (87,3%), efavirenz = EFV (87,3%). Kháng ít nhất 1 loại trong nhóm NNRTI: 62/71 (87,3%). Nhóm Protease inhibitor (PI) Tỉ lệ kháng với nhóm thuốc này không cao, đối với lopinavir = LPV và nelfinavir = NFV là 5,6%, tipranavir = TPV và atazanavir = ATV là 4,2%, darunavir, fosamprenavir = FPV là 4%, indinavir = IDV và saquinavir là 2,8%, fosamprenavir = FAPV 1,8%. Kháng ít nhất 1 loại trong nhóm PI: 4/71 (5,6%) Liên quan giữa kháng ARV và tiền sử dùng ARV Qua phân tích thống kê, chúng tôi không ghi nhận sự liên quan có ý nghĩa giữa nhóm bệnh nhân đã dùng và chưa dùng ARV. Liên quan giữa kháng ARV và sự tuân thủ điều trị Chúng tôi phân làm hai loại Thời gian trước 6 tháng (< DTB-6M) Không có sự liên quan giữa nhóm bệnh nhân tuân thủ tốt và chưa tốt đối với tỉ lệ kháng ARV với p > 0,5. Trong 6 tháng (DTB-6M - DTB)