Khóa luận tốt nghiệp: Đánh giá hiệu quả của nút mạch hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:75

Thêm vào BST

Báo xấu

30
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng nút mạch hóa chất từ 1/2016 đến 12/2020 tại Bệnh viện Bạch Mai; đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival) của các bệnh nhân trên.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Đánh giá hiệu quả của nút mạch hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: TRƯƠNG NGÂN QUỲNH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA NÚT MẠCH HÓA CHẤT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH Y ĐA KHOA) Hà Nội - 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: TRƯƠNG NGÂN QUỲNH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA NÚT MẠCH HÓA CHẤT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH Y ĐA KHOA) Khóa: QH.2015.Y Người hướng dẫn: GS. TS. Mai Trọng Khoa ThS. Bùi Quang Lộc Hà Nội – 2021
LỜI CẢM ƠN Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy hướng dẫn của tôi: Giáo sư Tiến sĩ Mai Trọng Khoa và Thạc sĩ Bùi Quang Lộc - đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu này. Hai thầy là những người đầu tiên hướng dẫn tôi phương pháp tiếp cận và phương hướng điều trị cho các bệnh nhân ung thư gan, truyền cho tôi niềm cảm hứng khi đi sâu nghiên cứu lĩnh vực này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy cô trong Bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, đặc biệt Phó giáo sư Tiến sĩ Phạm Cẩm Phương đã truyền đạt kiến thức, dìu dắt và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho chúng tôi trong quá trình học tập. Tôi xin gửi lời cảm ơn những người thầy cô, cán bộ các phòng ban tại Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội và Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã hết lòng tạo điều kiện cho tôi có cơ hội được học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã tin tưởng, hỗ trợ tôi hoàn thành nghiên cứu này. Cuối cùng tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, người thân và bạn bè đã luôn ủng hộ, động viên và dành cho tôi tình yêu thương vô bờ bến, là động lực giúp tôi thêm vững tin trên con đường mình đã chọn. Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2021 Sinh viên Trương Ngân Quỳnh
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT AASLD American Association for the Study of Liver Diseases AFP Alpha-feto protein AST Aspartat transferase ALT Alanin tranferase APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver BCLC Barcelona clinic liver cancer BN Bệnh nhân CHT Cộng hưởng từ CT Computed tomography CR Complete response CS Cộng sự HKTMC Huyết khối tĩnh mạch cửa EASL European Association for the Study of the Liver MRI Magnetic Resonance Imaging OS Overall survival PET Positron emission tomography SPECT Single photon emission computed tomography
TAE Transarterial embolization TAC Transarterial chemotherapy TARE Transarterial radioembolization TACE Transcatheter aterial chemo embolization TALTMC Tăng áp lực tĩnh mạch cửa TB Trung bình UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan VGB Viêm gan B VGC Viêm gan C XQ X quang
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................2 1.1. DỊCH TỄ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN .............................................2 1.1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới .......................................2 1.1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam ......................................2 1.2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ ...................................................................................2 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN ...............................................................3 1.3.1. Dấu ấn sinh học .............................................................................................3 1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh .......................................................................................5 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN ..........................................8 1.5. ĐIỀU TRỊ UTBMTBG BẰNG NÚT MẠCH HÓA CHẤT ..............................11 1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC ...................13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................14 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................14 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn .......................................................................................14 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................................14 2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................................14 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................15 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................15 2.2.2. Cỡ mẫu .....................................................................................................15 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ................................................................15 2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu ...................................................................19 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu ........................................................................19 2.2.6. Sai số và cách khắc phục ..........................................................................19 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .............................................20
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................21 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...........................21 3.1.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới tính ........................................................21 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng ...................................................................................21 3.1.3. Đặc điểm xét nghiệm cận lâm sàng ..........................................................23 3.1.4. Đặc điểm khối u .......................................................................................25 3.1.5. Đặc điểm giai đoạn bệnh ..........................................................................26 3.2. ĐẶC ĐIỂM KỸ THUẬT ...............................................................................26 3.3. ĐÁP ỨNG SAU ĐIỀU TRỊ ...........................................................................27 3.3.1. Thay đổi triệu chứng lâm sàng .................................................................27 3.3.2. Thay đổi nồng độ AFP .............................................................................28 3.3.3. Đáp ứng khối u sau điều trị ......................................................................29 3.3.4. Đánh giá đáp ứng điều trị .........................................................................29 3.3.5. Đánh giá một số tác dụng phụ sau điều trị TACE ....................................35 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................36 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...........................36 4.1.1. Về giới tính, tuổi.......................................................................................36 4.1.2. Các yếu tố nguy cơ ...................................................................................37 4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG ...............................................................................37 4.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG .....................................................................38 4.4. ĐẶC ĐIỂM KHỐI U TRÊN CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH .............................39 4.5. ĐẶC ĐIỂM GIAI ĐOẠN BỆNH ...................................................................40 4.6. ĐẶC ĐIỂM KỸ THUẬT NÚT MẠCH HÓA CHẤT ...................................40 4.7. ĐÁP ỨNG SAU ĐIỀU TRỊ NÚT MẠCH HÓA CHẤT................................41 4.7.1. Đánh giá đáp ứng điều trị .........................................................................41 4.7.2. Đánh giá thời gian sống thêm ...................................................................42 4.7.3. Một số yếu tố tiên lượng đến hiệu quả điều trị TACE .............................44
4.7.4. Đặc điểm đáp ứng kém với điều trị nút mạch hóa chất (ít nhất 2 đợt liên tiếp) sau 1-3 tháng ..............................................................................................45 4.7.5. Đánh giá một số tác dụng phụ sau điều trị TACE ....................................45 KẾT LUẬN ...............................................................................................................47 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Phân độ Child Pugh ..................................................................................15 Bảng 2.2. Phân loại Barcelona ..................................................................................16 Bảng 3.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu ...............21 Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân .......................................................21 Bảng 3.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân UTBMTBG .......................................22 Bảng 3.4. Bệnh lý kèm theo của bệnh nhân ..............................................................23 Bảng 3.5. Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị ........................................23 Bảng 3.6. Tỉ lệ bệnh nhân theo mức độ xơ gan và giá trị AFP .................................24 Bảng 3.7. Số lượng khối u trên các phương pháp CĐHA.........................................25 Bảng 3.8. Đặc điểm khối u trước điều trị ..................................................................25 Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân theo phân loại Barcelona.................................................26 Bảng 3.10. Đặc điểm kỹ thuật ...................................................................................26 Bảng 3.11. Số lần thực hiện kỹ thuật ........................................................................26 Bảng 3.12. Thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị theo thời gian......................27 Bảng 3.13. Thay đổi nồng độ AFP sau điều trị .........................................................28 Bảng 3.14. Sự thay đổi kích thước khối u sau TACE 1 tháng ..................................29 Bảng 3.15. Đặc điểm đáp ứng kém với điều trị TACE sau 1-3 tháng ......................29 Bảng 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ở các phân nhóm .............................29 Bảng 3.17. Một số tác dụng phụ sau điều trị TACE .................................................35
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Thời gian sống thêm toàn bộ của các bệnh nhân trong nghiên cứu ............31 Biểu đồ 3.2. Thời gian sống thêm theo nhóm tuổi ....................................................32 Biểu đồ 3.3. Thời gian sống thêm theo kích thước khối u ........................................32 Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm theo giá trị AFP ban đầu .....................................33 Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm theo mức độ xơ gan ............................................34 Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm theo đặc điểm kỹ thuật TACE ...........................34
ĐẶT VẤN ĐỀ Trên thế giới, ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) có tỉ lệ mắc đứng ở vị trí thứ 6, tỉ lệ tử vong đứng ở vị trí thứ 2 trong các loại bệnh ung thư. Tại Việt Nam, bệnh đứng đầu về tỉ lệ mắc (ở nam giới là 39,0/100.000 dân, ở nữ giới là 9,5/100.000 dân), đa số bệnh chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển (> 40%) [1], [2]. Bệnh tiến triển nhanh và có tiên lượng xấu nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Hiện nay có nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như giai đoạn bệnh, thể trạng bệnh nhân, các bệnh lý phối hợp, … UTBMTBG ở giai đoạn rất sớm và sớm sẽ được chỉ định các phương pháp điều trị triệt căn, tuy nhiên chỉ có 30 – 40% số bệnh nhân được phát hiện bệnh ở giai đoạn này [3]. Đối với giai đoạn trung gian (Barcelona B), điều trị bằng nút mạch hóa chất (transcatheter arterial chemoembolization – TACE) là phương pháp điều trị ưu tiên được lựa chọn, giúp cải thiện thời gian sống trung bình có thể lên đến 2 năm [4]. TACE được chỉ định đối với bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn không thể cắt bỏ hoặc đa u, có chức năng gan tốt, không có tổn thương lan rộng, không xâm lấn mạch hoặc không có huyết khối tĩnh mạch cửa chính. Sự phát triển của nút mạch sử dụng hạt vi cầu DcBead làm dẫn chất vận chuyển hóa chất ung thư đã cho thấy những kết quả tích cực, ít độc tính và ít tác dụng phụ hơn so với phương pháp truyền thống [5]. Tại Việt Nam, kể từ năm 2002, nút mạch hóa chất đã được sử dụng rộng rãi như một phương pháp điều trị cho bệnh nhân UTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật (giai đoạn B). Những tiến bộ gần đây cho phép điều trị TACE cả ở giai đoạn sớm (những bệnh nhân có một khối u đơn độc hoặc có ba khối u dưới 3 cm) và một số bệnh nhân ở giai đoạn muộn [22]. Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới đánh giá hiệu quả điều trị của nút mạch hóa chất, tuy nhiên ở Việt Nam, chỉ có một số cơ sở y tế lớn mới có thể triển khai phương pháp này trong điều trị UTBMTBG, và còn khá ít công trình nghiên cứu về hiệu quả của phương pháp. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá hiệu quả của nút mạch hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan”, với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng nút mạch hóa chất từ 1/2016 đến 12/2020 tại Bệnh viện Bạch Mai. 2. Đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival) của các bệnh nhân trên. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. DỊCH TỄ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 1.1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) đứng vị trí thứ 6 về tỉ lệ mắc và đứng thứ 2 về tỉ lệ tử vong do các bệnh ung thư trên toàn cầu, riêng đối với các nước phát triển, đây là bệnh có ảnh hưởng lớn. Theo Globocan 2018 mỗi năm trên toàn thế giới có khoảng 841.080 ca mới mắc (chiếm 4,7%), 781.631 ca tử vong (8,2%); trong số đó 83% thuộc về các nước đang phát triển; đứng vị trí thứ 5 trong số các ung thư thường gặp ở nam; đứng vị trí thứ 9 trong ung thư nữ giới [1]. Trong khi tỉ lệ tử vong có xu hướng giảm trong hầu hết các loại ung thư phổ biến như vú, phổi, tiền liệt tuyến, thì tỉ lệ tử vong do ung thư gan lại tăng 2,8% mỗi năm ở nam, 3,4% mỗi năm ở nữ, đây là thách thức lớn trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh từ giai đoạn sớm. 1.1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam Việt Nam là nước nằm trong vùng có tỉ lệ mắc bệnh cao, theo Globocan 2018, UTBMTBG đứng đầu về tỉ lệ mắc tại Việt Nam, đứng thứ 4 trên toàn cầu sau Mông Cổ, Ai Cập và Gambia với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 23,2/100.000 dân, ở nam và nữ tương ứng 39,0/100.000 dân, ở nữ là 9,5/100.000 dân, mỗi năm ước tính có 25.335 trường hợp mắc mới (15,4%). Ở nước ta hiện nay chưa có thống kê đầy đủ về tỉ lệ mắc ung thư gan trên toàn quốc, tuy nhiên tỉ lệ mắc có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây. Mặc dù chương trình tiêm chủng mở rộng viêm gan virus B thực hiện tại Việt Nam từ năm 2006, tuy nhiên tỉ lệ chỉ đạt 60%. Do vậy viêm gan virus B vẫn là nguyên nhân chính gây UTBMTBG, bên cạnh đó viêm gan do rượu và tỉ lệ ngày càng cao các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là những nguyên nhân đáng chú ý trong thời gian tới. Như vậy UTBMTBG là thách thức rất lớn đối với nền y tế Việt Nam hiện nay. Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao (đặc biệt những người nhiễm viêm gan virus) nhằm phát hiện bệnh từ giai đoạn sớm làm giảm tỉ lệ mắc bệnh cũng như tỉ lệ tử vong do bệnh. 1.2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ Các yếu tố nguy cơ chính của UTBMTBG là do nhiễm virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C (HCV), rượu và tiếp đến là bệnh lý gan thoái hóa mỡ không do rượu (Non alcoholic fatty liver disease - NAFLD). Các yếu tố nguy cơ khác ít gặp hơn bao gồm aflatoxin, gan nhiễm sắt, thiếu hụt alpha1- antitrypsin, viêm gan tự 2
miễn, bệnh Wilson. Tùy từng khu vực địa lý và ở các chủng tộc khác nhau, nguyên nhân gây ung thư gan có sự khác biệt. Hầu hết các yếu tố nguy cơ sẽ dẫn đến sự hình thành và tiến triển của xơ gan, đây chính là bệnh lý nền trong phần lớn các trường hợp ung thư gan (80 - 90%). Yếu tố nguy cơ cộng gộp tiến triển thành ung thư gan sau 5 năm ở bệnh nhân (BN) xơ gan dao động từ 5 - 30%, phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh (nguy cơ cao nhất ở BN nhiễm HCV), khu vực, chủng tộc (17% ở Hoa Kì, 30% ở Nhật Bản) và giai đoạn xơ gan (nguy cơ cao nhất ở nhóm BN xơ gan mất bù). Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá. Nhiều nghiên cứu về nguy cơ mắc UTBMTBG trên người mang HBV mạn đã ghi nhận tỉ lệ mắc UTBMTBG hàng năm tăng thêm 0,5% ở nhóm mang HBsAg không có triệu chứng và tăng thêm 0,8% ở nhóm người có viêm gan B mạn tính [63]. Về cơ chế bệnh sinh, HBV gây UTBMTBG qua cả hai con đường trực tiếp và gián tiếp. Con đường gián tiếp thông qua tổn thương gan mạn tính do quá trình viêm hoại tử và tái tạo lại tế bào gan khiến tăng tích lũy các đột biến gen. Bên cạnh đó, bản thân HBV là virus có khả năng gây ung thư do có thể tích hợp vào bộ gen của con người. Quá trình tích hợp này có thể gây các đột biến như đảo đoạn, mất đoạn, lặp đoạn khiến nhiễm sắc thể không còn ổn định hoặc tác động tới các gen chịu trách nhiệm cho sự phát triển và biệt hóa tế bào, gen điều hòa yếu tố hoại tử u. 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN 1.3.1. Dấu ấn sinh học Dấu ấn sinh học là chất do khối u hay cơ thể phản ứng lại khối u sản xuất ra, có thể được phát hiện trong các dịch sinh học hoặc mô. Dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán sớm, trong đánh giá giai đoạn và tiên lượng bệnh. Các dấu ấn ung thư gan bao gồm các enzyme, isoenzyme, hormone, kháng nguyên ung thư bào thai, các epitope carbonhydrate, các sản phẩm của gen ung thư và đột biến gen. AFP, AFP- L3 và PIVKAII là các dấu ấn sinh học được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. 1.3.1.1. Alpha Feto Protein (AFP) Đây là một glycoprotein bào thai xuất hiện với nồng độ tăng ở những BN xơ gan và ung thư gan. Hơn 70% các trường hợp UTBMTBG có nồng độ AFP cao do sự sản xuất của khối u. Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP khi sử dụng để sàng lọc UTBMTBG thay đổi tùy theo thiết kế nghiên cứu, ngưỡng lựa chọn để chẩn đoán và đối tượng sàng lọc. Theo các nghiên cứu, AFP có độ nhạy từ 39 - 45%, độ đặc hiệu từ 76 - 94%, giá trị dự báo dương tính 9 - 50%. Mặc dù AFP được coi là có 3
vai trò trong sàng lọc BN UTBMTBG, dấu ấn này còn hạn chế trong việc phân biệt giữa tổn thương ung thư và một số bệnh lý hoặc tổn thương gan lành tính do có tỉ lệ dương tính giả và âm tính giả cao. Theo khuyến cáo của AASLD năm 2010, việc sử dụng AFP như một test để chẩn đoán UTBMTBG có độ đặc hiệu thấp hơn mong đợi. AFP cũng tăng trong trường hợp ung thư đường mật trong gan hoặc trong một số trường hợp di căn từ ung thư đại tràng [2]. Khuyến cáo của Hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of Liver - APASL) năm 2010 cũng đưa ra nhận định rằng AFP đơn thuần không được sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG còn nếu sử dụng phối hợp cùng hai dấu ấn sinh học khác, ngưỡng chẩn đoán của AFP là 200 ng/mL [64]. Đối với Việt Nam, tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG theo Bộ Y tế năm 2020, dựa trên nồng độ AFP như sau: Có hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT hoặc MRI và AFP  400 ng/ml; hoặc có hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT hoặc MRI + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/hoặc HCV; nếu không có những tiêu chuẩn trên nhưng vẫn nghi ngờ bệnh lý ung thư, bệnh nhân sẽ được sinh thiết chẩn đoán. 1.3.1.2. Alpha Feto Protein Lens 3 Chỉ điểm AFP-L3 được sản xuất bởi các tế bào gan ung thư, gắn vào LCA với ái lực cao, là một dạng của glycoprotein gần đồng nhất với AFP, tìm thấy ở những bệnh nhân bị UTBMTBG. Nhiều nghiên cứu cho thấy AFP có thể phân tách thành ba đồng dạng AFP-L1, AFP-L2 và AFP-L3. Việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ phần trăm giữa AFP-L3 với AFP toàn phần trong huyết thanh được xem như một chỉ điểm tin cậy để chẩn đoán sớm, đánh giá hiệu quả điều trị và dự báo tiên lượng của UTBMTBG. Mặc dù nồng độ chỉ điểm AFP-L3 có tương quan với nồng độ của AFP, tuy nhiên thành phần phần trăm của AFP-L3 độc lập với nồng độ AFP [70]. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân có giá trị AFP-L3 ≥ 10%, nguy cơ xuất hiện UTBMTBG tăng gấp 7 lần trong vòng 21 tháng tiếp sau đó cho những người bị bệnh gan mạn tính. Gần đây có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMTBG, theo Hiệp hội Ung thư Nhật Bản lấy tỷ lệ AFP-L3/AFP > 15% làm mốc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan [71]. 1.3.1.3. Des-gamma-Carboxy Prothrombin (DCP, PIVKA-II) DCP (PIVKA-II) là một prothrombin bất thường gây ra bởi sự thiếu hụt vitamin K-II, do thiếu sự hoạt hóa gama-carboxylase khi mà có sự giảm nồng độ 4
gamma-carboxylase qua enzyme carboxylase phụ thuộc vitamin K, dẫn đến tăng tổng hợp chỉ điểm PIVKA-II. Chỉ điểm khối u PIVKA-II huyết thanh tăng là hậu quả của việc thiếu hụt vitamin K hoặc bệnh nhân có sử dụng thuốc kháng vitamin K. Nhiều báo cáo đã chứng minh PIVKA-II được bài tiết từ các tế bào UTBMTBG, thúc đẩy sự phát triển và di căn của UTBMTBG qua các cơ chế kích thích yếu tố tăng trưởng, yếu tố tương tác cận chế tiết giữa các tế bào UTBMTBG và các tế bào nội mô mạch máu. PIVKA-II có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán UTBMTBG, nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy PIVKA-II có độ nhạy cao hơn và có giá trị chẩn đoán độc lập so với chỉ điểm AFP trong việc chẩn đoán sớm UTBMTBG. Khi kết hợp 2 chỉ điểm PIVKA-II với AFP và AFP-L3 sẽ làm tăng tỷ lệ phát hiện UTBMTBG. 1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh Trước năm 2000, việc chẩn đoán UTBMTBG dựa chủ yếu vào sinh thiết. Tuy nhiên kĩ thuật này có một số hạn chế như không thực hiện được khi khối u ở vị trí khó và có nguy cơ biến chứng như chảy máu và di căn theo vết kim. Những khuyến cáo gần nhất của AASLD, APASL và EASL đều đưa ra phác đồ chẩn đoán UTBMTB dựa trên hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác nhau. 1.3.2.1. Siêu âm Hiện nay, có 2 thế hệ chất tương phản được sử dụng trên thế giới. Thế hệt hứ nhất (Echovist, Levovist) khi sử dụng cần chú ý về mặt kĩ thuật để làm giảm hiện tượng vỡ vi bọt khí của chất tương phản và kĩ thuật sử dụng để ghi hình gián đoạn, ngắn do đó chỉ ghi được tại các thời điểm tương ứng thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn. Thế hệ thứ hai (Sonazoid, SonoVue ...) có lớp vỏ sinh học đặc biệt bao quah vi bọt khí nên khó vỡ hơn và kĩ thuật ghi hình liên tục do vậy đánh giá được sự biến đổi mang tính động học của khối u và nhu mô gan sau tiêm thuốc từ đó khảo sát được liên tục qua các thời kì. Các khuyến cáo của APASL và Hội Gan mật Nhật bản (Japan Society of Hepatology - JSH) hiện nay đều đề cập đến sử dụng siêu âm có chất tương phản thế hệ thứ hai trong chẩn đoán UTBMTBG [5]. 1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) Hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên chụp CLVT là khối ngấm thuốc nhanh, hiện rõ thì động mạch và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch và thì muộn. Cụ thể: 5
- Khi chưa tiêm thuốc cản quang: khối u giảm tỷ trọng so với nhu mô gan, khối có thể có tỷ trọng không đồng nhất do có hoại tử, vôi hóa hoặc chảy máu trong khối. - Pha động mạch: khối ngấm thuốc nhanh ở thì này, thể hiện rõ khối UTBMTBG tăng sinh mạch bằng hình ảnh tăng tỷ trọng hơn so với nhu mô gan. Khối có thể ngấm thuốc không đồng đều do hiện tượng hoại tử chảy máu trong khối. - Pha tĩnh mạch cửa: khối u hầu như không ngấm cản quang, thể hiện bằng hình ảnh giảm tỷ trọng. - Pha muộn: khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn tỷ trọng của nhu mô gan. Một phân tích gộp đánh giá độ chính xác của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT xoắn ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 67,5% và 92,5% [29]. Trong 5 nghiên cứu đối chiếu hình ảnh trên chụp CLVT xoắn ốc và mô bệnh học cho thấy, độ nhạy của phương pháp dao động từ 52 - 79%. Hiện nay theo các khuyến cáo, chụp CLVT xoắn ốc ba pha là phương pháp được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán và theo dõi hiệu quả điều trị UTBMTBG. 1.3.2.3. Chụp cộng hưởng từ (CHT) Chụp cộng hưởng từ là phương pháp sử dụng kỹ thuật tạo ảnh dưới tác dụng của từ trường và sóng radio. Sự phát triển các kĩ thuật chụp CHT hiện nay giúp đánh giá các tổn thương gan mật chi tiết và khắc phục những yếu tố nhiễu do nhịp thở. Trên phim chụp CHT, hình ảnh điển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch cửa và/hoặc thì muộn. Theo một phân tích gộp, độ nhạy và độ đặc hiệu của CHT đối với chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 80.6% và 84.8% [29]. Tùy theo đặc điểm của khối u về cấu trúc, độ biệt hóa, thành phần đệm là mỡ, glycogen hay ion kim loại, trên phim xung T1 và T2 sẽ có những hình ảnh khác nhau. Hầu hết các khối UTBMTBG do đặc điểm tăng sinh mạch nên trên pha động mạch sẽ thể hiện là khối đồng nhất, tăng tín hiệu so với nhu mô gan xung quanh và trên pha tĩnh mạch cửa và pha muộn là khối giảm tín hiệu. Với các khối ung thư lớn có thể thấy hình ảnh cấu trúc như thể khảm hoặc ngấm thuốc ở ngoại vi. Hiện nay các thuốc cản quang từ có thể chia thành 2 loại chủ yếu là loại gắn đặc hiệu với tế bào gan và loại gắn đặc hiệu tế bào lưới nội mô (tế bào Kuffer). 6
1.3.2.4. Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon (SPECT) Kỹ thuật SPECT sử dụng các đồng vị phóng xạ đưa vào cơ thể người dưới dạng các dược chất phóng xạ để đánh dấu đối tượng cần ghi hình. Các tín hiệu thu được từ cơ thể người bệnh sẽ được đưa vào hệ thống thu nhận dữ liệu để mã hoá và truyền vào máy tính và là cơ sở để tái tạo hình ảnh tổn thương trong cơ thể. Các dược chất phóng xạ này sẽ tập trung đặc hiệu vào cơ quan cần nghiên cứu ở mức độ tế bào, mức độ phân tử và hình ảnh thu được mang đậm hình ảnh chức năng hơn là hình ảnh cấu trúc giải phẫu. Do vậy các máy xạ hình này cho phép phát hiện sớm các tổn thương bệnh lý và di căn ung thư, kể cả những tổn thương đó là nhỏ bé. Đối với máy SPECT có thể phát hiện sớm các tổn thương (độ nhạy cao), nhưng không phải trong mọi trường hợp đều có thể khẳng định ngay đó là tổn thương ác tính hay lành tính. Sự kết hợp giữa SPECT/CT mang lại hiệu quả chẩn đoán cao. Hình ảnh chụp được trên SPECT (hình ảnh chức năng, phát hiện rất sớm các tổn thương) sẽ được máy tính hoà trộn và chồng khít trên hình ảnh của CT (hình ảnh cấu trúc giải phẫu rõ ràng). Việc có đồng thời hình ảnh tổn thương sớm với định khu giải phẫu rõ ràng rất có giá trị trong chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân. 1.3.2.5. Chụp cắt lớp phát bức xạ positron (PET) và PET/CT Trong kỹ thuật chụp PET, người ta sử dụng 18-F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG), một chất có cấu trúc tương tự như glucose để chẩn đoán nhiều loại ung thư khác nhau. Động học về enzyme của khối UTBMTBG biệt hóa cao tương tự như khi so sánh với nhu mô gan lành và khối ung thư sẽ có nồng độ glucose-6-phosphatase cao hơn. Trong khi các khối ung thư biệt hóa kém có nồng độ glucose-6-phosphatase thấp do vậy sẽ bắt FDG nhiều hơn. Tuy nhiên, so với các loại ung thư khác, PET và PET/CT ít được sử dụng trong chẩn đoán UTBMTBG do ở tình trạng bình thường, gan là nơi tập trung rất nhiều glucose và cũng sẽ tập trung nhiều FDG. Như vậy, ngay cả khi gan bình thường, toàn bộ nhu mô gan cũng tập trung rất nhiều FDG. Tổ chức gan bị ung thư cũng hấp thu rất nhiều FDG. Điều này sẽ là rất khó để phân biệt được đâu là tổ chức ung thư và đâu là tổ chức gan lành. Trong thực tế chụp PET với 18FDG chủ yếu để nhằm mục đích phát hiện các tổn thương di căn do ung thư gan, ít có giá trị để phát hiện và đánh giá khối u gan nguyên phát ở gan. Việc sử dụng thêm 11C-acetat cùng với 18FDG khi chụp PET hoặc PET/CT sẽ giúp độ nhạy trong chẩn đoán UTBMTBG tăng lên rất cao [40]. Các khối UTBMTBG 7
biệt hóa cao thường bắt 11 C-acetat nhiều trong khi khối ung thư biệt hóa kém bắt thuốc kém do 11C-acetat có độ đặc hiệu cao khi một tổn thương dương tính khi sử dụng. Sự kết hợp PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET. Trái với độ nhạy còn thấp trong phát hiện các tổn thương tại gan ở bệnh nhân UTBMTBG, FDG PET/CT có khả năng phát hiện tốt hơn các tổn thương di căn ngoài gan so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác. Với ưu điểm đánh giá được đặc điểm chuyển hoá của tổ chức u (xảy ra trước cả khi có thay đổi về hình thái), cho nên PET/CT là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá đáp ứng điều trị. PET/MRI kết hợp sử dụng các ưu điểm của chụp cộng hưởng từ (MRI), bao gồm tăng độ tương phản mô mềm, nhiều chuỗi, không tiếp xúc với bức xạ ion hóa, và sử dụng chất tương phản đặc hiệu cho MRI, kết hợp với ưu điểm của PET. Mặc dù PET/MRI có triển vọng về nhiều mặt, nhưng các hệ thống PET/MRI vẫn còn tương đối hiếm và có một số rào cản ngăn cản ứng dụng lâm sàng của nó. 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN Trong hai thập kỷ gần đây, điều trị UTBMTBG ở trên thế giới và trong nước đã có những bước phát triển đáng khích lệ. Nhờ xu hướng áp dụng rộng rãi các chương trình khám sàng lọc ở các đối tượng có nguy cơ cao đã làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh giai đoạn sớm, giúp làm tăng tỷ lệ số bệnh nhân được tiếp cận với các phương pháp điều trị triệt căn và nâng cao hiệu quả điều trị. Những tiến bộ về kỹ thuật của từng phương pháp điều trị cũng đã và đang được triển khai áp dụng trong thực hành lâm sàng điều trị các bệnh nhân UTBMTBG ở nước ta hiện nay. Việc sử dụng các phân loại về giai đoạn giúp đưa ra tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Hiện nay trên thế giới có nhiều bảng phân loại đã ra đời trong đó phân loại Barcelona đã chứng minh được tính ưu việt trong lựa chọn phương pháp điều trị và tiên lượng thời gian sống cho người bệnh. Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTBMTBG còn chỉ định phẫu thuật, với một chức năng gan tốt. Nhờ những tiến bộ về kỹ thuật cầm máu và gây mê hồi sức, phẫu thuật cắt gan được thuận lợi và ít biến chứng hơn so với trước đây. Kết quả sống thêm lâu dài sau phẫu thuật cắt gan đã cải thiện đáng kể, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm hiện nay đạt trên 50% [3]. Kết quả này có liên quan đến tăng tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện UTBMTBG giai đoạn sớm và rất sớm, cũng như 8
liên quan với giảm truyền máu trong khi mổ. Gần đây, phẫu thuật cắt gan nội soi đang ngày càng phát triển. So với các phẫu thuật nội soi tiêu hóa khác, phẫu thuật cắt gan nội soi phát triển chậm hơn, mới chỉ thực hiện được ở một số trung tâm lớn đòi hỏi trang thiết bị và phẫu thuật viên có trình độ cao. Riêng tại Bệnh viện Bạch Mai, tháng 8/2019 là lần đầu tiên các bác sĩ tại đây thực hiện thành công kỹ thuật cắt gan nội soi cho bệnh nhân được chẩn đoán UTBMTBG, cho thấy lĩnh vực này vẫn còn nhiều điều để khai phá. Ghép gan là phương pháp điều trị ngày càng được ưa chuộng. Tuy nhiên ở phần lớn các trung tâm điều trị ở châu Á (trong đó có bệnh viện Bạch Mai), phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên do tình trạng thiếu nguồn cho, và kết quả đạt được cũng đạt tương tự như ghép gan. Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân chờ ghép gan bị loại do u gan tiến triển. Ngoài ra một số biến chứng xa đặc hiệu sau ghép gan cũng cần quan tâm như viêm gan virus tái phát, thải ghép, nhiễm khuẩn chéo, xuất hiện ung thư thứ cấp do tình trạng ức chế miễn dịch gây ra… Các biến chứng này cũng là nguyên nhân gây tử vong sau ghép gan. Một chiến lược có vẻ hợp lý hơn trong điều trị các trường hợp UTBMTBG kích thước nhỏ với chức năng gan tốt là thực hiện phẫu thuật cắt gan trước, sau đó sẽ áp dụng ghép gan nếu có tái phát hoặc suy gan xảy ra [65, 66]. Phá huỷ tại chỗ cũng là một phương pháp điều trị mang tính chất triệt căn cho các khối UTBMTBG nhỏ không phù hợp cho điều trị phẫu thuật. Các trường hợp UTBMTBG kích thước dưới 5 cm và tối đa 3 khối u là những chỉ định rất tốt cho các phương pháp phá huỷ tại chỗ, mặc dù một số trường hợp khối u kích thước lớn hơn cũng có thể điều trị được bằng phương pháp này. Tiêm ethanol qua da trực tiếp vào khối u (percutaneous ethanol injection therapy - PEIT) là phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ được sử dụng rộng rãi vào những năm 90 của thế kỷ trước. Tuy nhiên, những năm gần đây, phương pháp này đã gần như được thay thế một cách rộng rãi bởi kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần (Radiofrequency ablation - RFA). Rất nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy RFA tốt hơn PEIT trong việc kiểm soát khối u cũng như thời gian sống thêm. Kỹ thuật này cũng đòi hỏi ít lần can thiệp hơn. Tiêu huỷ khối u bằng vi sóng (microwave ablation), bằng nhiệt lạnh (cryoablation), hoặc bằng laser cũng là những phương pháp tiêu huỷ khối u tại chỗ đã và đang được áp dụng với những kết quả bước đầu khả quan [67], [68]. Việc sử dụng các hạt vi cầu gắn các chất phóng xạ qua đường động mạch gan vào khối u (kỹ thuật xạ trị trong chọn lọc - SIRT: Selected Internal Radiotherapy) vừa 9
là phương pháp điều trị tại chỗ phá hủy khối u vừa hạn chế được độc tính tới nhu mô gan lành. Nguyên tố phóng xạ được sử dụng phổ biến nhất hiện nay là 90Y, một chất phát tia β đơn thuần với thời gian bán hủy là 64,2 giờ. Việc chụp mạch trước điều trị cho phép đánh giá các mạch máu trong gan, tuần hoàn bàng hệ và cân nhắc việc nút mạch coil để ngăn ngừa các hạt vi cầu sau này sẽ di chuyển đến các mạch máu khác, dẫn đến các biến chứng. Điều trị ung thư gan bằng hạt vi cầu phóng xạ là kỹ thuật khó và mới, trên thế giới chỉ có một số nước có thể làm được. Ở Việt Nam, hiện có hai bệnh viện thực hiện thành công là Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu (Bệnh viện Bạch Mai) và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Một phương pháp phá hủy khối u tại chỗ quan trọng khác: nút mạch hóa chất (Transarterial Chemoembolization – TACE) được chỉ định đối với bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn không thể phẫu thuật, có chức năng gan tốt, không có tổn thương lan rộng, xâm lấn mạch hoặc không có huyết khối tĩnh mạch cửa chính. TACE cũng được chỉ định trong thời gian chờ ghép. Nội dung cụ thể hơn về biện pháp TACE sẽ được chúng tôi đề cập riêng trong mục 1.5. Đặc biệt trong bối cảnh hiện nay, việc điều trị nhắm vào các vị trí và cơ chế rối loạn đặc hiệu chính là nền tảng của phương pháp điều trị tế bào đích. UTBMTBG có cơ chế bệnh sinh phức tạp và là một trong những ung thư kháng với hóa chất. Kể từ khi ra đời cho đến nay, Sorafenib đã trở thành phương pháp điều trị toàn thân hiệu quả cho những BN ung thư giai đoạn muộn [69]. Sorafenib có tác dụng ức chế nhiều tyrosine kinase, là thuốc uống đầu tiên và duy nhất cho đến nay chứng minh được hiệu quả đối với sống còn của BN UTBMTBG giai đoạn muộn. Sorafenib tác động đích tới quá trình phát triển, chết theo chương trình của tế bào cả sự tăng sinh mạch máu. Bên cạnh đó, không thể không nhắc đến phương pháp điều trị miễn dịch bằng kháng thể đơn dòng. Hiện phương pháp điều trị đích và điều trị miễn dịch được đặt rất nhiều kỳ vọng. Khác với phương pháp đích (tác động trực tiếp vào tế bào ung thư), phương pháp điều trị miễn dịch là điều trị gián tiếp thông qua tế bào T. Khi bị ung thư, tế bào ung thư tìm cách gắn vào tế bào T, làm cho tế bào T không còn chức năng nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư. Khi ấy, tế bào ung thư sẽ vượt qua hàng rào miễn dịch của cơ thể và tiếp tục phát triển. Phương pháp điều trị miễn dịch tạo ra những kháng thể đơn dòng, chặn đứng quá trình gắn kết giữa tế bào T và tế bào ung thư, giúp cho tế bào T thoát khỏi sự kìm kẹp của tế bào ung thư, khôi phục sử dụng hệ thống miễn dịch của cơ thể để tiêu diệt tế bào ung thư. Mức độ biểu hiện của thể 10