Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn aspirin bằng phương pháp phun sấy

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:47

Thêm vào BST

Báo xấu

36
lượt xem 11
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài “Nghiên cứu bào chế HPTR aspirin bằng phương pháp phun sấy” với mục tiêu: Bào chế HPTR aspirin bằng phương pháp phun sấy; bước đầu đánh giá một số đặc tính của HPTR aspirin bào chế được. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn aspirin bằng phương pháp phun sấy

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ----------***---------- NGUYỄN THỊ KIM NGÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN ASPIRIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ----------***---------- Người thực hiện: NGUYỄN THỊ KIM NGÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN ASPIRIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa : QH2016.Y Người hướng dẫn : GS.TS. NGUYỄN THANH HẢI Hà Nội - 2021 Hà Nội - 2021
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng và gửi lời cảm ơn sâu sắc đến GS.TS. Nguyễn Thanh Hải đã đưa ra những lời khuyên, định hướng quý báu để em hoàn thành khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn Th.S Nguyễn Văn Khanh cùng các thầy cô Bộ môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm Trường Đại học Y Dược, ĐHQGHN đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu. Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các phòng ban và cán bộ nhân viên Trường Đại học Y Dược, ĐHQGHN, những người đã truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm cho em trong 5 năm học tập tại trường. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, người thân và bạn bè - những người đã luôn ở bên, động viện, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận. Trong quá trình làm khóa luận, không tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý cua các thầy cô để khóa luận được hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 05 năm 2021 Sinh viên NGUYỄN THỊ KIM NGÂN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung CDH Chất diện hoạt DĐVN Dược Điển Việt Nam HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TKHH Tinh khiết hóa học UV – VIS Từ ngoại – khả kiến Vđ Vừa đủ
DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ tan của aspirin trong nước ……….....3 Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu………………..16 Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu……………………………….17 Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng 276 nm…...23 Bảng 3.2. Độ hòa tan của bột asprin nguyên liệu (n = 3, TB ± SD)……………..24 Bảng 3.2. Công thức HPTR aspirin sử dụng các chất mang khác nhau và công thức hỗn hợp vật lý………………………………………………………………26 Bảng 3.3. Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian trong HPTR với chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý (n = 3, TB ± SD)…………………………………………26 Bảng 3.4. Công thức HPTR aspirin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau……………………………………………………………………………..28 Bảng 3.5. Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau (n = 3, TB ± SD)………………………………………….28 Bảng 3.6. Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian trong HPTR aspirin : HPMC E6 tỉ lệ 1 : 8 (n = 3, TB ± SD)………………………………………………………….30
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của aspirin……………………………………….…2 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng 276 nm……………………………………………………………………..23 Hình 3.2. Đồ thị hòa tan của aspirin nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8…………………………………………………………………………...25 Hình 3.3. Đồ thị hòa tan của HPTR aspirin với chất mang khác nhau và hỗn hợp vật lý…………………………………………………………………………….27 Hình 3.4. Đồ thị hòa tan của HPTR aspirin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau…………………………………………………………………….29 Hình 3.5. Đồ thị hòa tan của HPTR aspirin : HPMC E6 tỉ lệ 1 : 8 ……………...30
MỤC MỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN................................................................................ 2 1.1. Tổng quan về aspirin ................................................................................. 2 1.1.1. Công thức hóa học ....................................................................................... 2 1.1.2. Tính chất vật lý ............................................................................................ 2 1.1.3. Độ ổn định .................................................................................................... 3 1.1.4. Tác dụng dược lý ......................................................................................... 3 1.1.5. Đặc tính dược động học ............................................................................... 4 1.2. Tổng quan về HPTR .................................................................................. 5 1.2.1. Khái niệm ..................................................................................................... 5 1.2.2. Phân loại ....................................................................................................... 5 1.2.3. Cơ chế tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR ................................. 6 1.2.4. Ưu nhược điểm của HPTR ........................................................................... 6 1.2.5. Các chất mang sử dụng trong HPTR ........................................................... 7 1.2.6. Các phương pháp bào chế HPTR ................................................................. 9 1.2.7. Các phương pháp đánh giá ......................................................................... 12 1.3. Tổng quan về phương pháp phun sấy .................................................... 13 1.3.1. Khái niệm ................................................................................................... 13 1.3.2. Ưu nhược điểm của phương pháp phun sấy .............................................. 13 1.4. Một số nghiên cứu về HPTR của aspirin ............................................... 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............. 16 2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 16 2.2. Nguyên liệu, thiết bị ................................................................................. 16 2.2.1. Nguyên liệu ................................................................................................ 16
2.2.2. Thiết bị và dụng cụ..................................................................................... 17 2.3. Phương pháp thực nghiệm ...................................................................... 18 2.3.1. Phương pháp bào chế HPTR ...................................................................... 18 2.3.2. Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý ......................................................... 19 2.4. Các phương pháp đánh giá ..................................................................... 19 2.4.1. Hình thức .................................................................................................... 19 2.4.2. Xây dựng phương pháp định lượng aspirin trong HPTR bằng phương pháp đo quang ............................................................................................................... 19 2.4.3. Đánh giá độ hòa tan in vitro của aspirin .................................................... 20 2.4.4. Mất khối lượng do làm khô........................................................................ 22 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .................................................................................... 23 3.1. Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang................................. 23 3.1.1. Xác định cực đại hấp thụ của aspirin ......................................................... 23 3.1.2. Đường chuẩn định lượng ........................................................................... 23 3.2. Khảo sát độ hòa tan của aspirin nguyên liệu ........................................ 24 3.3. Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức HPTR theo phương pháp phun sấy .............................................................................................................. 25 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang tới khả năng hòa tan của aspirin ....... 25 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất và chất mang HPMC E6 ............ 28 3.4. Đánh giá một số đặc tính của HPTR aspirin ......................................... 30 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 32 4.1. Về phương pháp phun sấy ...................................................................... 32 4.2. Về xây dựng công thức bào chế HPTR aspirin ..................................... 33 4.3. Về các đặc tính của HPTR aspirin sau bào chế .................................... 33 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................... 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
MỞ ĐẦU Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid, có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ngoài ra còn được dùng để chống kết tập tiểu cầu (giảm đông máu, chống tắc mạch). [2] Aspirin hiện là loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới. Vai trò của nó trong việc ngăn ngừa bệnh tim mạch và mạch máu não đã mang tính cách mạng và là một trong những thành công trong dược phẩm lớn nhất của thế kỷ trước. Cho đến ngày nay, aspirin vẫn không ngừng được nghiên cứu về tác dụng, như ngăn ngừa tiền sản giật, điều trị ung thư đại trực tràng,… [6, 15, 23] Tuy nhiên, aspirin có độ hòa tan thấp, không dễ hấp thu qua đường tiêu hóa nên sinh khả dụng thấp, ngoài ra aspirin cũng rất dễ bị thủy phân: aspirin chủ yếu được hấp thu ở dạ dày, dùng lâu dài hoặc dùng quá liều lượng có thể gây kích ứng đường tiêu hóa, thậm chí là xuất huyết. [2] Vì vậy, các nhà khoa học luôn tìm kiếm giải pháp để tăng độ hòa tan nâng cao sinh khả dụng của thuốc. Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ thống phân tán trong đó thuốc được phân tán đồng đều trong chất mang rắn ở dạng phân tử, chất vô định hình, vi tinh thể hoặc dạng keo. Do đó có thể cải thiện độ hòa tan tăng sinh khả dụng cho dược chất. Đồng thời phương pháp bào chế HPTR đơn giản, dễ thực hiện. Khi điều chế HPTR, phương pháp sấy phun có đặc điểm là nhiệt độ sấy thấp, HPTR được bào chế là dạng bột rời, độ phân tán thuốc cao, hòa tan nhanh, thích hợp để cải thiện độ hòa tan của thuốc khó tan và phù hợp với tính chất kém bền nhiệt của aspirin. [11] Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan của aspirin chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế HPTR aspirin bằng phương pháp phun sấy” với mục tiêu: 1. Bào chế HPTR aspirin bằng phương pháp phun sấy. 2. Bước đầu đánh giá một số đặc tính của HPTR aspirin bào chế được. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về aspirin 1.1.1. Công thức hóa học Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của aspirin Tên quốc tế: Acetylsalicylic acid Mã ATC: A01A D05, B01A C06, N02B A01. Danh pháp: Acid-2-acethoxy benzoic Công thức phân tử: C9H804 Khối lượng phân tử: 180,2g/mol [1, 3] 1.1.2. Tính chất vật lý Màu trắng hoặc gần như trắng, bột kết tinh hoặc tinh thể (thường hình ống hoặc hình kim), không mùi hoặc có mùi nhạt. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143oC. Độ tan: Aspirin khó tan trong nước (1g trong 300ml nước), dễ tan trong ethanol (1g trong 5ml ethanol), 1g trong 17ml cloroform, và 1g trong 10ml đến 15ml ether; ít tan trong ether tuyệt đối. [3, 10] Độ tan của aspirin trong nước thay đổi theo nhiệt độ (bảng 1.1) [19, 34] 2
Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ tan của aspirin trong nước Nhiệt độ (t0C) Độ tan (g/ml) 25 1 trong 300 37 1 trong 100 100 1 trong 33 1.1.3. Độ ổn định Aspirin ổn định trong không khí khô. Trong không khí ẩm, thuốc thủy phân dần dần thành acid salicylic và acid acetic. pKa của aspirin là 3,6 nên nó sẽ tồn tại chủ yếu ở dạng anion ở pH>5. Sản phẩm của sự thuỷ phân là acid salicylic và acid acetic. Có thể nhận biết được sự thủy phân này thông qua mùi đặc trưng của acid acetic, đôi khi có thể nhìn thấy các tinh thể acid salicylic hình kim trên bề mặt dạng thuốc rắn (do sự thăng hoa của acid salicylic). Tốc độ thuỷ phân aspirin xảy ra nhanh hơn nếu trong quá trình bào chế và bảo quản ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bình thường. Ngoài ra, phản ứng thuỷ phân aspirin còn chịu ảnh hưởng của pH môi trường. Nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến sự thuỷ phân aspirin ở nhiệt độ 25 °c cho thấy: tốc độ thuỷ phân aspirin tăng lên trong môi trường pH < 2 hoặc pH > 9, aspirin bền vững nhất ở pH = 2,5. Quá trình thủy phân không thay đổi trong khoảng pH 5 - 9, tại pH = 7, hằng số tốc độ thuỷ phân là 3,7.10-6 s-1. [14, 19, 34] 1.1.4. Tác dụng dược lý Acid acetylsalicylic (aspirin) có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm. Thuốc ức chế enzym cyclooxygenase (COX), dẫn đến ức chế tổng hợp prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác như prostacyclin của 3
cyclooxygenase. Aspirin gắn cộng trị với cả hai loại COX dẫn đến ức chế không đảo ngược hoạt tính của enzym này, do đó thời gian tác dụng của aspirin liên quan đến tốc độ vòng chuyển hóa của cyclooxygenase. Aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Cơ chế do ức chế COX của tiểu cầu dẫn đến ức chế tổng hợp thromboxan A2 là chất gây kết tập tiểu cầu. Tiểu cầu là tế bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp COX mới, do đó không giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, aspirin ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, tác dụng này kéo dài suốt đời sống của tiểu cầu (8 - 11 ngày). Tác dụng ức chế thromboxan A2 xảy ra nhanh và không liên quan đến nồng độ aspirin trong huyết thanh. Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu có tính chất tích lũy khi sử dụng các liều lặp lại. Liều aspirin 20 - 50 mg/ngày có thể hầu như ức chế hoàn toàn sự tổng hợp thromboxan của tiểu cầu trong vài ngày. Liều cao 100 - 300 mg có thể ngay tức thì cho tác dụng ức chế tối đa. Aspirin còn ức chế sản sinh prostaglandin ở thận. Sự sản sinh prostaglandin ở thận có vai trò rất quan trọng trong duy trì lưu thông máu qua thận ở người suy thận mạn tính, suy tim, suy gan, hoặc có rối loạn về thể tích huyết tương. Ở những người bệnh này, tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận của aspirin có thể dẫn đến suy thận cấp tính, giữ nước và suy tim cấp tính. [2] 1.1.5. Đặc tính dược động học Aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa khi uống, nhanh chóng thủy phân thành salicylat. 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương. Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ 80 - 90% và được phân bố rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg. Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích phân bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai. 4
Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan. Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic glucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis Menten, các chất chuyển hóa còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến kết quả tại trạng thái cân bằng, nồng độ salicylat trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều. Sau liều 325 mg aspirin, thải trừ tuân theo động học bậc 1 và thời gian bán thải là 2 - 3 giờ; với liều cao aspirin, thời gian bán thải có thể tăng đến 15 - 30 giờ. Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa. Thải trừ qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống thận và tái hấp thu thụ động qua ống thận. [2] 1.2. Tổng quan về HPTR 1.2.1. Khái niệm HPTR là hệ trong đó dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc nhiều chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn được bào chế bằng phương pháp thích hợp. Dược chất ít tan được phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới dạng tinh thể mịn, vô định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể hoặc vô định hình. [4, 13] 1.2.2. Phân loại Căn cứ vào cấu trúc lý hóa, người ta phân HPTR thành các loại sau: - Hỗn hợp eutecti đơn giản. - Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang. - Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh. - Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn. - Phức hợp giữa dược chất và chất mang. 5
- Sự kết hợp của các loại trên. [13] 1.2.3. Cơ chế tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo cơ chế sau: - Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất: Dược chất được phân tán ở mức độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Khi hòa tan vào môi trường, thuốc sẽ phân tán phân tử trong môi trường hòa tan, tăng diện tích bề mặt, dẫn đến tăng tỷ lệ hòa tan và cải thiện sinh khả dụng. - Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của chất mang thân nước, dẫn đến giảm kết tụ và tăng diện tích bề mặt. - Tăng độ xốp của hạt: Sự tăng độ xốp cũng phụ thuộc vào tính chất của chất mang, từ đó tăng tốc độ hòa tan, tăng khả năng giải phóng dược chất - Dược chất ở trạng thái vô định hình: Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém nhưng khi tồn tại ở dạng vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể. Ngoài ra, sự tương tác giữa dược chất và chất mang sẽ ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan. [7, 13, 32] 1.2.4. Ưu nhược điểm của HPTR Ưu điểm HPTR nhờ những cơ chế như: giảm kích thước tiểu phân dược chất rắn ít tan, cải thiện tính thấm môi trường của dược chất, tăng độ xốp của khối tiểu phân dược chất rắn, duợc chất chuyển sang dạng vô định hình,…Do đó cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dược chất ít tan, tăng tính thấm qua màng sinh học và tăng sinh khả dụng. HPTR còn cải thiện độ ổn định của dược chất do có chất mang thân nước bao quanh. [33] 6
Nhược điểm HPTR có bề mặt xốp, không ổn định làm dược chất từ trạng thái vô định hình có thể bị kết trong quá trình xử lý hoặc bảo quản. Độ ẩm có thể làm tăng tính di động của thuốc, thúc đẩy quá trình kết tinh thuốc. Khi hòa tan còn gặp phải hiện tượng tái kết tủa dược chất do quá bão hòa. Bên cạnh đó, hầu hết các polyme được sử dụng trong phân tán rắn có thể hấp thụ độ ẩm, dẫn đến tách pha, kết tinh hoặc thành một dạng tinh thể bền vững hơn. Điều này có thể dẫn đến độ hòa tan và tốc độ hòa tan giảm. Một nhược điểm khác của HPTR là khó mở rộng sản xuất quy mô công nghiệp. [33] 1.2.5. Các chất mang sử dụng trong HPTR 1.2.5.1. Yêu cầu đối với chất mang Chất mang trong HPTR cần đáp ứng một số yêu cầu: - Dễ hòa tan trong nước và dịch tiêu hóa, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao - Trơ về mặt dược lý, không độc - Nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp hoặc không cao hơn nhiều so với dược chất, bền vững về mặt nhiệt động học - Áp suất hơi tương đối thấp - Có khả năng làm tăng độ tan, tốc độ tan của dược chất ít tan - Tạo được HPTR có độ ổn định cao [17] 1.2.5.2. Một số chất mang - Polyvinylpyrrolydon (PVP): Sự trùng hợp của vinylpyrolidon tạo thành polyvinylpyrolidon (PVP) có trọng lượng phân tử dao động từ 2500 đến 3,000,000. Nhiều loại PVP khác nhau được dùng thông dụng trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP. Các 7
PVP bị phân hủy tại nhiệt độ nóng chảy (275°C), tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ khác nên thích hợp cho bào chế HPTR bằng phương pháp dung môi. PVP hòa tan trong nước, cải thiện độ thấm và từ đó cải thiện tốc độ hòa tan của dược chất. Chiều dài chuỗi PVP ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan, chiều dài chuỗi càng tăng thì độ hòa tan và độ nhớt càng giảm. Nhược điểm của PVP là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR. [7, 27, 29] - Polyethylen glycol (PEG): Polyetylen glycol (PEG) là các polyme của etylen oxit, thường có khối lượng phân tử khoảng 200 - 300000, loại được sử dụng phổ biến nhất làm chất mang trong HPTR là PEG 4000, PEG 6000 và PEG 8000. Nói chung PEG hòa tan tốt trong nước, độ tan giảm dần theo KLPT. PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp (
HPMC là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose, trong đó 16,5 - 30% các nhóm hydroxyl được methyl hóa và 4 - 32% là dẫn xuất với các nhóm hydroxypropyl. Các HPMC hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol với dichloromethan và methanol với dichloromethan. HPMC cho kết quả tốt nhất trong việc cải thiện tỷ lệ hòa tan ở một số chất như: paracetamol, nilvadipine,… [7, 29] - Chất diện hoạt: Các chất diện hoạt có hiệu quả cao trong việc tăng độ hòa tan của dược chất ít tan do cải thiện khả năng thấm ướt và micell hóa. Nhưng hiệu quả hòa tan cao hơn có thể không đồng nghĩa với khả năng thẩm thấu và sinh khả dụng của thuốc cao hơn. Trong thực tế đôi khi bằng cách tăng độ hòa tan và giảm sức căng bề mặt của tinh thể đang phát triển, chất diện hoạt có thể gây ra kết tủa in vivo gây bất lợi cho việc duy trì sự siêu bão hòa, vì vậy việc bổ sung một lượng lớn chất diện hoạt là không khả thi. Các chất diện hoạt ít khi dùng một mình làm chất mang trong HPTR mà thường dùng phối hợp với các chất mang khác. Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer là tên gọi chung của một nhóm các đồng polyme của propylen oxid và ethylen oxid, phân tử có đầu kỵ nước là polypropylenoxid và phần thân nước là polyethylenoxid. Các poloxamer có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử. Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong đó polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23. [21] 1.2.6. Các phương pháp bào chế HPTR Dựa vào các tính chất vật lý, hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR được điều chế theo một trong các phương pháp sau. 9
1.2.6.1. Phương pháp đun chảy Phạm vi áp dụng: Dược chất không phân hủy bởi nhiệt, sử dụng chất mang trơ thân nước có nhiệt độ nóng chảy thấp. Dược chất và chất mang có nhiệt độ nóng chảy cao thì sử dụng đồng chất mang. Tiến hành: Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang được đun chảy, khuấy trộn để dược chất và chất mang trộn lẫn ở trạng thái chảy lỏng rồi làm lạnh đột ngột để tạo HPTR. Khối rắn được để ổn định một thời gian, sau đó được phân chia tới kích thước xác định. [13] Ưu điểm: Đơn giản, dễ thực hiện, kinh tế do không phụ thuộc nhiều vào thiết bị máy móc. Nhược điểm: Không áp dụng cho dược chất, chất mang kém ổn định với nhiệt. HPTR có thể xảy ra hiện tượng tách pha trong quá trình làm lạnh. [4, 21] 1.2.6.2. Phương pháp dung môi Phạm vi áp dụng: Dược chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc không đồng tan với chất mang. Chất mang có điểm nóng chảy cao như: PVP, polysaccharid… Sử dụng dung môi có khả năng hòa tan cao, ít độc, không dễ cháy như: ethanol, chloroform, dicloromethan, … Tiến hành: Dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung môi hoặc hỗn hợp dung môi trơ tối thiểu. Sau đó bốc hơi dung môi, làm khô bằng cách: phun sấy, bốc hơi dưới áp suất giảm bằng máy cô quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ thấp,… để thu được đồng kết tủa của dược chất và chất mang. Phân chia tới kích thước xác định bằng rây, nghiền. Ưu điểm: Áp dụng rộng cho cả dược chất dễ bay hơi, kém bền với nhiệt, có thể tránh được sự phân hủy của dược chất và chất mang do có thể chọn một dung môi chung có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiều so với nhiệt độ chảy của chất mang. Quy trình thực hiện dễ dàng, áp dụng được sản xuất quy mô lớn. 10
Nhược điểm: Hầu hết các dung môi hữu cơ đều có độc tính nhất định, lượng dung môi tồn dư trong HPTR cũng là nguyên nhân ảnh hưởng độ ổn định của sản phẩm. Hiện tượng tác pha có thể xảy ra trong quá trình loại bỏ dung môi. Giá thành sản xuất cao do phụ thuộc thiết bị, máy móc. [13, 33] 1.2.6.3. Phương pháp đun nóng chảy Phạm vi ứng dụng: Tương tự phương pháp đun chảy, có thể mở rộng ứng dụng với các hợp chất không bền nhiệt Nguyên tắc: Dược chất được phân tán vào chất mang nhờ thiết bị đun ở nhiệt độ cao, trong một khoảng thời gian nhỏ, sau đó làm nguội ở nhiệt độ phòng và phân chia tới kích thước xác định. Việc giảm nhiệt độ có thể đạt được bằng cách kết hợp giữa đun nóng chảy và sử dụng carbon dioxide làm chất hóa dẻo. [13, 21] 1.2.6.4. Phương pháp nghiền Phạm vi áp dụng: Dược chất không tan trong dung môi, chất mang không bền ở nhiệt độ cao. Nguyên tắc: Trộn dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp, nghiền trộn trong một thời gian dài bằng cối, chày hoặc máy nghiền để thu được khối bột nhão. Làm khô bột nhão, nghiền và rây lấy hạt có kích thước thích hợp. Ưu điểm: Đơn giản, dễ thực hiện, tiết kiệm chi phí. Nhược điểm: Khối bột nhão phải tiếp xúc với nhiệt độ cao trong khoảng thời gian dài có thể ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất và chất mang.[13, 21] 1.2.6.5. Phương pháp CO2 siêu tới hạn Cách tiến hành: Ở phương pháp này, CO2 được dùng như một dung môi. Dược chất và chất mang trộn trong CO2 lỏng được phun vào một bình có áp suất thấp hơn và các tiểu phân ngay lập tức được hình thành. Đem kết tủa đi sấy khô, nghiền và rây lấy hạt có kích thước thích hợp. 11
Ưu điểm: Phương pháp này sử dụng CO2 thay thế cho dung môi hữu cơ làm giảm mức độ độc hại cũng như hạn chế để lại tồn dư dung môi trong sản phẩm, không gây ô nhiễm môi trường. Sản phẩm cho ra có chất lượng cao, phù hợp với những nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt độ, ánh sáng. Nhược điểm: Phương pháp này sử dụng CO2 thay thế cho dung môi hữu cơ làm giảm mức độ độc hại cũng như hạn chế để lại tồn dư dung môi trong sản phẩm, không gây ô nhiễm môi trường. Sản phẩm cho ra có chất lượng cao, phù hợp với những nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt độ, ánh sáng. [4, 21] 1.2.7. Các phương pháp đánh giá 1.2.7.1. Nhiễu xạ tia X Mạng tinh thể của một chất được cấu tạo từ nguyên tử hay ion phân bố đều đặn trong không gian theo một quy luật xác định. Khi chiếu một chùm tia X vào mặt tinh thể và đi vào trong thì mạng tinh thể đóng vai trò như một cách tử nhiễu xạ. Mức độ kết tinh của mẫu được thể hiện qua các pic trên phổ nhiễu xạ. Do tính đặc hiệu của các pic, có thể phân biệt được tinh thể trong mẫu là của hoạt chất hay chất mang. Như vậy, cho dù chất mang ở dạng vô định hình hay kết tinh, vẫn có thể xác định được trạng thái kết tinh của hoạt chất. Tuy nhiên, tỷ lệ kết tinh dưới 5-10% thường không phát hiện được bằng phổ nhiễu xạ tia X. [13] 1.2.7.2. Phân tích nhiệt vi sai Phương pháp phân tích nhiệt vi sai đánh giá những thay đổi lý hóa của một hệ như một hàm số của nhiệt độ, thường được dùng để xác định những tính chất của vật liệu hữu cơ khi mẫu thử được nung nóng hay làm nguội theo một quy trình định sẵn hoặc được giữ đẳng nhiệt trong một thời gian xác định. Các hiệu ứng thu nhiệt hoặc tỏa nhiệt được đặc trưng cho các quá trình biến đổi hóa lý của mẫu nghiên cứu. Giản đồ phân tích nhiệt vi sai thể hiện hiệu nhiệt độ giữa các mẫu nghiên cứu (chất có hoạt tính nhiệt) với mẫu chuẩn (chất trơ nhiệt). Hoạt chất trong HPTR tồn tại ở dạng vô định hình sẽ không có đỉnh nóng chảy trên giản đồ phân tích nhiệt vi sai. Dựa vào diện tích đỉnh nóng chảy có thể xác định được mức độ 12