Khoá luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:118

Thêm vào BST

Báo xấu

36
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài là tổng hợp và xác định cấu trúc của các chalcone là sản phẩm trung gian của quá trình tổng hợp nên các hợp chất benzothiazepine. Từ các chalcone có được, tiếp tục tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khoá luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC -----ooo----- KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,5-BENZOTHIAZEPINE Người hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Tiến Công SV thực hiện: Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên MSSV: K38.201.016 TP. Hồ Chí Minh - 2017
LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực hiện Luận án tốt nghiệp, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ, động viên vô cùng quý báu từ phía các thầy cô, bạn bè, các vị ân nhân và gia đình. Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Nguyễn Tiến Công – thầy đã rất tận tình hướng dẫn và truyền đạt thêm nhiều kiến thức chuyên sâu trong quá trình em thực hiện nghiên cứu. Không những thế, thầy còn vô cùng kiên nhẫn trước những lần thất bại của em và mở hướng mới để em tiếp tục thực hiện đề tài. Em xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học - Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh, đã động viên, chỉ bảo và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện đề tài. Và qua việc nghiên cứu đã giúp em khắc sâu và hiểu rõ hơn những kiến thức mà các Thầy, Cô đã truyền đạt trong những năm qua. Em xin chân thành cảm ơn các vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope đã động viên và giúp đỡ em trong những năm học qua cũng như trong thời gian em thực hiện đề tài. Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết chân thành và sâu sắc đến gia đình, bạn bè - đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án. Em xin chân thành cảm ơn. TP. Hồ Chí Minh, ngày 4 tháng 5 năm 2017 Sinh viên thực hiện Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên
MỤC LỤC MỞ ĐẦU............................................................................................................................. 1 I. Lí do chọn đề tài ........................................................................................................ 1 II. Mục tiêu nghiên cứu .............................................................................................. 2 III. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu.......................................................................... 2 IV. Nhiệm vụ đề tài ...................................................................................................... 2 V. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................... 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ............................................................................................. 4 I.1. Giới thiệu .................................................................................................................. 4 I.2. Phương pháp tổng hợp .............................................................................................. 5 I.2.1. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone ............................................. 6 I.2.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine. ......................... 8 I.3. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học ......................................... 16 I.3.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch ....................... 17 I.3.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan ................................. 18 I.3.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm .......................................................................... 19 I.3.4. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư ........................................ 22 I.3.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận............................... 22 I.3.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh ....................... 23 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM .................................................................................... 25 II.1. Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................. 25 II.2. Phương pháp tổng hợp........................................................................................... 26
II.2.1. Tổng hợp các chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)............................... 26 II.2.2. Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1- en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) ............................................................................... 27 II.2.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) và 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) ............................. 28 II.2.4. Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)- N-(p-tolyl)acetamide (3a1). ......................................................................................... 29 II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ......................................................... 30 II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy............................................................................. 30 II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................................... 30 II.3.3. Phổ cộng hưởng từ ha ̣t nhân ............................................................................ 30 III.3.4. Phổ khối lượng (MS) ...................................................................................... 30 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 31 III.1. Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4- hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) ............................................................. 31 III.1.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................ 31 III.1.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1- one (2a) ....................................................................................................................... 32 III.1.3 Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) .............................................................................................................................. 35 III.2. Tổng hợp (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-
yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1- en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)................................................................................... 37 III.2.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 37 III.2.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1) ..................................................................... 38 III.2.3. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) ........................................................ 40 III.2.4. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2). ....................................................... 41 III.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4-(4- phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) và 2-(2-(4-phenyl-2,3- dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) ................... 42 III.3.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 42 III.3.2. phân tích phổ của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin- 2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) ..................................................................... 42 III.3.3. Phân tích phổ của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenol (3a) .............................................................................................................. 45 III.3.4. Phân tích phổ của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenol (3b) ............................................................................................................. 48 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................. 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 53
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Khung sườn của chalcone.………………..…………………………..………..6 Hình 1.2. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường.………..…...…....6 Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary…………………………..…...……7 Hình 1.4. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone..................................................7 Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng..................................................8 Hình 1.6. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine...................................................8 Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta.........................9 Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press..........................9 Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan........................10 Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa................10 Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masqueli................10 Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai......................11 Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori. ..............11 Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia. .................11 Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare.............12 Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate.....................12 Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad................13 Hình 1.18. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain........................14 Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy........14 Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn .................15 Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan........................15 Hình 1.22. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học...................16 Hình 2.1. Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine................25 Hình 3.1. Tương quan HMBC của hợp chất (3a1) ...........................................................43
DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2)…………...……..28 Bảng 3.1. Kế t quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2a)………...……..34 Bảng 3.2. Kế t quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2b)………………36 Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC của hợp chất (3a1) (DMSO-d6)…...43 Bảng 3.4. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (3a, 3b)………………45 Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (3a)………………47
MỞ ĐẦU I. Lí do chọn đề tài 1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng có chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong vòng 7 cạnh. Đây là một hợp chất quan trọng và được các nhà khoa học đặc biệt quan tâm đến bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng . Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem, tiếp sau đó là Clentiazem, chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất khác như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1] Hơn nữa, những dẫn xuất chứa dị vòng 1,5- benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Những báo cáo mới gần đây cho thấy đã phát hiện thêm nhiều dẫn xuất của benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lại các tế bào ung thư[2-5], thuốc điều trị bệnh HIV[6,7], giúp hạ huyết áp[8], giãn động mạch vành[9], thuốc an thần[10], thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật[11-13] ... Điều này đã thúc đẩy cho sự nghiên cứu tìm ra nhiều phương pháp để điều chế và chuyển hóa loại hợp chất này. Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc nghiên cứu và tổng hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược lý độc đáo, mới lạ đã thôi thúc các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống. 1,5-Benzothiazepine và dẫn xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dị vòng và những nghiên cứu về chúng đã góp phần thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học này. Với những tính chất ưu việt cùng với khả năng ứng dụng cao trong đời sống và trong y học của loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine” được đặt ra với mong muốn có thể mở rộng hướng nghiên cứu và làm đa dạng thêm cho dãy các hợp chất dị vòng chứa benzothiazepine. 1
II. Mục tiêu nghiên cứu - Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. - Mục tiêu cụ thể: Tổng hợp và xác định cấu trúc của các chalcone là sản phẩm trung gian của quá trình tổng hợp nên các hợp chất benzothiazepine. Từ các chalcone có được, tiếp tục tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử. III. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu bao gồm một số dẫn xuất của dị vòng 1,5-benzothiazepine là:  (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol  (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol  (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide - Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất và cấu trúc (được xác định thông qua phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS) của các hợp chất (3a, 3b, 3a1) nói trên. IV. Nhiệm vụ đề tài - Tổng hợp ra các chalcone từ acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde. Sau đó, cho các chalcone đóng vòng với 2-aminothiophenol để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. - Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được. - Khảo sát cấu trúc các dẫn xuất của benzothiazepine thông qua các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS. V. Phương pháp nghiên cứu - Từ việc tổng hợp và nghiên cứu các tài liệu tham khảo, bài báo quốc tế để đề ra phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. - Tiến hành tổng hợp các chalcone:  (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2
 (2b): (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one  (2a1): (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide  (2a2): (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy) acetamide  (2b2): (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy) acetamide Sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng các chalcone này với 2-aminothiophenol để thu được các dẫn xuất benzothiazepine tương ứng. - Khảo sát tính chất vật lý thông qua việc đo nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi kết tinh, trạng thái và màu sắc của các hợp chất. - Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua phổ hồng ngoại (FT-IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), các phổ 2D (HSQC,HMBC), phổ khối lượng (MS). 3
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I.1. Giới thiệu Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepine[14]. 1,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1,4-thiazepine Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7 cạnh của thiazepine. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene vào các vị trí như sau: Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dẫn xuất benzothiazepine (1,2-, 2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine). Trong đó, dẫn xuất 1,2- và 3,2-benzothiazepine đã được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công. Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuất benzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2,4- và 3,1-benzothiazepine) thì chỉ có dẫn xuất 2,4-benzothiazepine được biết đến[14]. 4
Benzothiazepine Tất cả dẫn xuất benzothiazepine của dị vòng 1,4-thiazepine (1,4-, 4,1- và 1,5- benzothiazepine) đều đã được các nhà hóa học tổng hợp và xác định cấu trúc thành công[14]. Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời sống. Benzothiazepine Sau khi tổng quan các tài liệu khoa học, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình nghiên cứu hóa học dị vòng. I.2. Phương pháp tổng hợp Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn xuất của chalcone. 5
I.2.1. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl[15]. O Hình 1.1: Khung sườn của chalcone Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa,...[15] Trước những ích lợi to lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone theo nhiều hướng khác nhau. Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh. Phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: O R' O OH O O H B CH 2 R R' CH2-H R R H H - H2O O R R' Hình 1.2. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường 6
Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng trong 4-5 giờ[15] . Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88%. Đó cũng là cơ sở để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này. Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary Ngoài ra các dẫn xuất của chalcone còn có thể được tổng hợp theo nhiều hướng khác. Dưới đây là một số quy trình cụ thể đã được đăng tải trên các tạp chí khoa học. Base mạnh Dẫn xuất của chalcone Hình 1.4. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone 7
Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay thế tác nhân phản ứng cũng như xúc tác sẽ làm thay đổi hiệu quả của quá trình tổng hợp, chẳng hạn như Xiaoming Zeng và cộng [20] sự đã thay hợp phần benzaldehyde bởi benzylamine với xúc tác là muối ammonium persulfate trong dung môi tert-amyl alcohol, hiệu suất của quá trình tổng hợp đạt đến 94 - 95%. Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng I.2.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine. Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic…[21] ` Hình 1.6. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: 8
Theo phương pháp này thì năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2- aminothiophenol có gắn nhóm thế.[23] Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2- aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.[24] Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press Cũng với phương pháp này thì vào năm 1987, Khan và cộng sự đã tổng hợp được 2,5-dihydro-4-methyl-2-phenyl-3-acetyl-1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol, benzaldehyde và 2,4-pentanedione với sự có mặt của Al(NO3)3.9H2O.[25] 9
Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothiophenol.[26] Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất 1,5- benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothiophenol.[27] Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin Levai và cộng sự cũng đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp 4-aryl-2,3- dihydro-2-styryl-1,5-benzothaizepine thông qua phản ứng giữa các (E,E)- cinnamylideneacetophenone với 2-aminothiophenol.[28] 10
Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai Năm 2007, Dandia và cộng sự đã tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ 2- aminothiophenol và chalcone với xúc tác là Ga(OTf)3.[29] Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia Năm 2008, Michinori và cộng sự đã tổng hợp được 3-sulfonamido-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine từ 2-(bromomethyl)aziridine và 2-aminothiophenol trong THF với sự có mặt của K2CO3.[30] Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori 11
Năm 2010, Vyawahare và cộng sự đã tổng hợp 2,3-dihydro-2-substituted-4- (naphtalen-2-ol)-yl-1,5-benzothiazepine từ 1,3-disubstituted-prop-2-en-1-one.[31] Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare Năm 2011, Chate và cộng sự đã có bài báo cáo về việc tổng hợp thành công các hợp chất của 1,5-benzothiazepine từ các chalcone và 2-aminothiophenol với xúc tác Ceric Amonium Nitrat (CAN) dưới tác động của bức xạ siêu âm .[32] Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate 12