Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài

Chia sẻ: Trần Văn Gan | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:290

Thêm vào BST

Báo xấu

55
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích cơ bản của luận án này là Bào chế được viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh giá độ ổn định của chế phẩm. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN XUÂN TRÍ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 62 72 04 02 LUẬNÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS Bùi Tùng Hiệp 2. PGS.TS Nguyễn Minh Chính HÀ NỘI 2017
LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS. Bùi Tùng Hiệp PGS.TS. Nguyễn Minh Chính Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơnGS.TS. Đỗ Quyết (Giám đốc Học Viện Quân Y) đã cho phép và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Minh Chính,PGS.TS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch cùng các đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên, các cán bộ giáo vụ Trung tâm Đào tạoNghiên cứu Dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS.Trần Hải Anh, TS. Nghiêm Danh Bảy, TS. Nguyễn Văn Tuấn cùng các chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn TGĐ Kim Jong Sungcùng toàn thể nhân viên Công ty TNHH dược phẩm SHINPOONG DAEWOO – TP.BIÊN HÒA – Đồng Nai đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn GĐ. BSCKII. Trần Văn Khanh cùng tập thể Bác sĩ, Y sĩ, CN… Bệnh viện quận 2 TP.HCM đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn Viện trưởng Nguyễn Ngọc Vinh cùng toàn thể nhân viên Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM – TP.HCM đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Hoàng Minh Châu và các cán
bộ giảng viên, kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghệ Dược (Trường Đại học Y Dược TP. HCM) đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ và động viên tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Quảng ngãi, ngày 03 tháng 02 năm 2014 Nghiên cứu sinh Trần Xuân Trí
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực, chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào và không thuộc một đề tài nghiên cứu khoa học nào khác. Tác giả TRẦN XUÂN TRÍ
MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3 1.1.1.Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài 3 1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc giải thích kéo dài 4 1.1.3. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 5 1.1.4. Các tá dược dùng cho viên giải phóng kéo dài 6 1.1.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất đối với hệ cốt thân nước 8 1.2. CEFACLOR VÀ BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 11 1.2.1. Cefaclor 11 1.2.2. Các đặc tính kỹ thuật bào chế viên cefaclor giải phóng kéo dài 21 1.2.3.Một số nghiên cứu về dạng bào chế giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 23 1.3. ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC 27 1.3.1. Độ ổn định của thuốc 27 1.3.2. Điều kiện nghiên cứu độ ổn định của thuốc 29 1.3.3. Tuổi thọ của thuốc 31 1.4. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 32 1.4.1. Khái niệm về sinh khả dụng và tương đương sinh học 32
1.4.2. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng 33 1.4.3. Đánh giá tương đương sinh học in vitro 34 1.4.4. Đánh giá tương đương sinh học in vivo 35 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39 2.1.1. Nguyên liệu 39 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 40 2.1.3. Thuốc đối chiếu và thuốc thử 41 2.1.4. Người tình nguyện khỏe mạnh tham gia nghiên cứu 41 2.1.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 41 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu bào chế 41 2.2.2.Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định của viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 49 2.2.3. Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học 51 CHƯƠNG3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 63 3.1.1. Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất trong thành phẩm 63 3.1.2. Khảo sát các chỉ tiêu của viên đối chiếu 67 3.1.3. Bào chế viên cefaclorgiải phóng kéo dài 69 3.1.4. Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg 84 3.2. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 86 3.2.1. Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn cơ sở 86 3.2.2. Kết quả thẩm định 89 3.2.3. Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc 92 3.3. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HOC 94 3.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất trong huyết 94 tương 3.3.2. Tương đương sinh học in vitro 107
3.3.3. Tương đương sinh học in vivo 107 CHƯƠNG 4.BÀN LUẬN 116 4.1. KỸ THUẬT BÀO CHẾ 116 4.1.1. Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor trong chế phẩm 116 4.1.2. Bào chế viên nén cefaclor 375mggiải phóng kéo dài 117 4.1.3. Kiểm nghiệm thành phẩm 123 4.2. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 124 4.2.1. Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 124 4.2.2. Độ ổn định của chế phẩm 124 4.3. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 126 4.3.1. Thẩm địnhphương pháp định lượng cefaclor trong huyết tương 126 4.3.2. Tương đương sinh học in vitro 128 4.3.3. Tương đương sinh học in vivo 129 KẾT LUẬN 131 KIẾN NGHỊ 133 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết Phần viết đầy đủ tắt 1 ACN Acetonitril 2 AUC Area Under Curve ( diện tích dưới đường cong) 4 BE Biological Equivalence( tương đương sinh học ) 5 BP British Pharmacopoeia ( dược điển Anh ) 6 Cmax Maximum Plasma Concentration ( nồng độ cực đại trong máu ) 7 CEF Cefaclor 8 CV Coefficient of Variation ( hệ số phân tán ) 9 DC Dược chất 10 dd Dung dịch 11 DĐH Dược động học 12 DĐVN Dược điển Việt Nam 13 ĐT Đối tượng 14 FDA Food and Drug Administration ( cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm ) 15 GMP Good manufacturing practice (thực hành sản xuất tốt) 16 GPKD Giải phóng kéo dài 17 HPLC High Performance Liquid Chromatography ( sắc ký lỏng hiệu năng cao ) 18 HPMC Hydroxypropyl metylcellulose 19 HQC Hight Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn trên ) 20 IS Internal Standard ( chuẩn nội ) 21 KLTB Khối lượng trung bình TT Phần viết Phần viết đầy đủ tắt
22 LLOQ Lower Limit Of Quantification ( giới hạn định lượng
thấp nhất ) 23 LQC Lower Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn dưới ) 24 MEC Minimum Effective Concentration (nồng độ tối thiểu có hiệu quả) 25 MTC Minimum Toxic Concentration (nồng độ tối thiểu có gây ngộ độc) 26 MQC Middle Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giữa giới hạn dưới và trên ) 27 MRT Mean Retention Time ( thời gian lưu trung bình ) 28 NTN Người tình nguyện 29 PEG Polyethylenglycol 30 PPĐL Phương pháp định lượng 31 PTHC Phóng thích hoạt chất 32 GPKD Giải phóng kéo dài 33 QC Quality Control sample (mẫu kiểm chứng) 34 RH Relative Humidity ( độ ẩm tương đối ) 35 RP Reverse Phase ( pha đảo ) 36 RSD Relative Standard Deviation ( độ lệch chuẩn tương đối ) 37 SD Standard Deviation ( độ lệch chuẩn ) 38 SDH Sinh dược học 39 SKD Sinh khả dụng ( Biological Availability ) 40 TB Trung bình 41 TBAH Tetrabutyl ammoniumhydroxide TT Phần viết Phần viết đầy đủ tắt 42 TD Tá dược 43 TDKD Tác dụng kéo dài
44 TĐSH Tương đương sinh học
45 Tlag Lag time (thời gian tiềm tàng) 46 Tmax Time point of maximum plasma concentration (Thời điểm đạt được nồng độ cực đại) 47 TT Thứ tự 48 USP United States Pharmacopoeia (dược điển Mỹ) 49 UV Ultraviolet ( tử ngoại ) 50 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) 51 SW Standard Work (chuẩn làm việc )
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Các tá dược được chọn thử nghiệm cho viên giải phóng kéo 10 dài hoạt chất cefaclor 1.2 Một số công trình định lượng cefaclor bằngsắc ký lỏng hiệu 16 năng cao 1.3 Danh mục các chế phẩm chứa cefaclor trong nước 21 1.4 Điều kiện bảo quản chung cho vùng khí hậu I và II 31 1.5 Điều kiện bảo quản chung cho những vùng khí hậu III,IVa 31 và IVb 2.1 Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 41 2.2 Thiết bị sử dụng 42 2.3 Tiêu chuẩn viên cefaclor 375mg giải phóng kéo dài 51 2.4 Mô hình chéo trong thử nghiệm tương đương sinh học 62 3.1 Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp định 66 lượng bằng quang phổ UVVis 3.2 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng bằng 67 quang phổ UVVis 3.3 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng 68 bằng quang phổ UVVis 3.4 Sự tương quan giữa nồng độ và diện tích peak 68 3.5 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng bằng 70 sắc ký lỏng hiệu năng cao 3.6 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng 70 bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao 3.7 Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng của viên đối 71 chiếu
Ceclor® SR
Bảng Tên bảng Trang 3.8 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng kéo dài viên đối 71 chiếu 3.9 Thành phần viên cefaclor được bào chế với HPMC, PVP và 73 Eudragit. 3.10 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất mẫu 74 CT.1 CT.5 3.11 Thành phần viên cefaclor được bào chế với HPMC và PVP. 76 3.12 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất mẫu 72 CT.6 CT.10 3.13 Thành phần viên nén bào chế với HPMC cùng tá dược 78 mannitol 3.14 Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên bào chế với mannitol 78 3.15 Thành phần viên nén bào chế với HPMC cùng tá dược 79 lactose 3.16 Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên được bào chế với 79 HPMC cùng tá dược lactose 3.17 Các biến độc lập và khoảng biến thiên 81 3.18 Các biến phụ thuộc 81 3.19 Các công thức thực nghiệm 82 3.20 Phần trăm dược chất giải phóng từ các viên thực nghiệm 83 3.21 Phần trăm dược chất giải phóng từ viên tối ưu, đối chiếu, dự 86 đoán 3.22 Công thức pha chế cho 2 kg dịch bao 87 3.23 Kết quả khả năng phóng thích hoạt chất mẫu công thức tối 89 ưu sau khi bao 3.24 Tiêu chuẩn thành phẩm 90 3.25 Độ ẩm của hạt 92
3.26 Xác định tỉ số nén đo tỉ trọng 92
Bảng Tên bảng Trang 3.27 Kết qủa độ chảy của hạt 93 3.28 Kết quả thử nghiệm độgiải phóng hoạt chất viên đối chiếu 94 (Ceclor) và thuốc nghiên cứu cefaclor. 3.29 Hàm lượng hoạt chất (%) được bảo quản ở điều kiện cấp 95 tố c 3.30 Hàm lượng hoạt chất (%) được bảo quản ở điều kiện 96 thường 3.31 Kết quả xác định độ phù hợp của hệ thống sắc ký 98 3.32 Xác định diện tíchpic của mẫu trắng 101 3.33 Sự phụ thuộc giữa tỷ lệ diện tích pic chuẩn/nội chuẩn và 101 nồng độ cefaclor chuẩn pha trong huyết tương 3.34 Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới 102 3.35 Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày 103 3.36 Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày 104 3.37 Hiệu suất chiết nội chuẩn 105 3.38 Kết quả xác định hiệu suất chiết cefaclor 106 3.39 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mẫu sau 3 chu kỳ đông– 107 rã đông 3.40 Độ ổn định trong quá trình xử lý mẫu 108 3.41 Kết quả độ ổn định dài ngày của mẫu huyết tương 109 3.42 Độ hòa tan của thuốc đối chiếu và thuốc nghiên cứu 110 3.43 Giá trị AUCot (m.AU.s) của cefaclor đo được từ 8 người 110 tình nguyện sau khi uống 1 viên đối chiếu (Ceclor®) 3.44 Giá trị AUCot (m.AU.s) của cefaclor đo được từ 8 người 111 tình nguyện sau khi uống 1 viên nghiên cứu cefaclor(CEF) 3.45 Nồng độ cefaclortrong huyết tương8 người tình nguyện sau 112 khi uống viên đối chiếu (Ceclor®)
3.46 Nồng độ cefaclor (µg/ml) trong huyết tương8người tình 113 nguyện sau khi uống viên nghiên cứucefaclor (CEF)
Bảng Tên bảng Trang 3.47 Nồng độ trung bình cefaclor trong huyết tương từ 8 người 114 tình nguyện 3.48 Số liệu các thông số dược động học sau khi uống thuốc 114 nghiên cứu cefaclor (CEF) và thuốc đối chiếu (Ceclor® ) 3.49 Giá trị thông số dược động học trung bình của thuốc nghiên 115 cứu cefaclor (CEF) và thuốc đối chiếu (Ceclor®) 3.50 Kết quả phân tích phương sai giá trị thông số dược động học 115 Cmax , AUC06 , AUC0∞ 3.51 Kết quả phân tích phương sai giá trị thông số dược động học 117 Cmax , AUC06 , AUC0∞ 3.52 So sánh giá trị Tmax của viên nghiên cứu cefaclor (CEF) và 18 viên đối chiếu (Ceclor®)