Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3 benzazole sử dụng lưu huỳnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ -----------------------------

Nguyễn Lê Anh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG

1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

Hà Nội – 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ -----------------------------

Nguyễn Lê Anh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG

1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã sỗ: 9 44 01 14

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. Ngô Quốc Anh

2. TS. Nguyễn Thanh Bình

Hà Nội – 2021

LỜI CAM ĐOAN

Luận án Tiến sỹ khoa học chuyên nghành Hóa học với đề tài ‘‘Nghiên cứu

tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ được hoàn thành

dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học – Viện

Hàn Lâm KHCN Việt Nam, TS. Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên

– CNRS – Cộng hòa Pháp. Tôi xin cam đoan các số liệu, những kết luận nghiên cứu

được trình bày trong luận án này là trung thực và không sao chép nội dung từ bất kỳ

một luận án hay nghiên cứu nào khác.

Học viên

Nguyễn Lê Anh

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian làm luận án tôi đã được sự hướng dẫn chỉ bảo tận tình của

PGS.TS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ

Việt Nam, TS. Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng

hòa Pháp người đã trực tiếp giao đề tài, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành

luận án này.

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Phòng Công nghệ và Phát triển Dược phẩm -

Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, Viện Hóa hợp

chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình

học tập cũng như làm luận án này.

Nhân dịp này, tôi xin cảm ơn tới Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện

Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam và các thầy giáo, cô giáo đặc biệt là

các thầy cô thuộc Khoa Hóa Học thuộc Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện

Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã truyền đạt những kiến thức bổ ích

cho tôi.

Tôi cũng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, và người thân đã

giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập và thời gian làm luận án.

Luận án được thực hiện với sự tài trợ kinh phí từ Viện Hàn Lâm KHCN Việt

Nam: KHCBHH.01/18-20 và Viện Hóa Học: VHH.2017.1.03. Nhóm nghiên cứu

chân thành Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam và Viện Hóa Học.

Hà nội, ngày tháng năm 202

Học viên

Nguyễn Lê Anh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN……………………..i

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN ...................ii

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................. ……………………….. v

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2

1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole ...................................................... 2

1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên. ......................... 2

1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng

Streptomyce .......................................................................................................... 2

1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển....................................................................................................................3

1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp………………...9

1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh ...... 6

1.4.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole .................................................. 6

1.4.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde

hoặc diketone. ....................................................................................................... 6

1.4.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc

este………………………………………………………………………………………..8

1.4.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene. ............. 9

1.4.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide. ............................ 10

1.4.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne. ......................................... 11

1.4.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff ............................................ 11

1.4.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole. ............ 12

1.4.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole. ............................................ 13

1.4.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid

carboxylic và acyl chloride ................................................................................ 13

1.4.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2………………..16

1.5. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh ................ 17

1.5.5. Tổng hợp benzoxazole ............................................................................. 23

1.5.5.1. Từ o-nitrophenol ................................................................................... 23

1.5.5.2. Từ o-aminophenol ................................................................................ 24

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ........................................................................... 26

2.1. Hóa chất và thiết bị ................................................................................. 26

2.1.1. Hóa chất ................................................................................................... 26

2.1.2. Thiết bị ..................................................................................................... 28

2.2. Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm................................................................................................................28

2.2.1. Sắc ký bản mỏng ...................................................................................... 28

2.2.2. Sắc ký cột ................................................................................................. 29

2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc ............................................................. 29

2.3. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole .................................. 29

2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole .................. 39

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...................................................... 39

3.1. Tổng hợp benzothiazole ......................................................................... 45

3.2. Tổng hợp benzoxazole ............................................................................ 63

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN .................................................................................... 73

TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 75

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

Tiếng Anh

1H-Nuclear Magnetic Resonance

13C -NMR

13C- Nuclear Magnetic Resonance

Viết tắt 1H -NMR

parts per million Hertz singlet doublet double doublet triplet broad singlet Thin layer chromatography Electron donating group room temperature Ethyl acetate N-methylmorpholine 1,2-Dimethylethylenediamine Pyridinium chlorochromate Dimethyl sulfoxide Dimethylacetamide Dimethylformamide Tetra-n-butylammonium iodide Tert-butyl hydroperoxide

Hexamethylphosphoric Triamide

δ (ppm) J (Hz) s d dd t br TLC EDG r.t. EtOAc NMM DMEDA PCC DMSO DMAc DMF TBAI TBHP HMPA NMP DIPEA UV HR MS N-methylpiperidine Diisopropylamine ultraviolet High Resolution Mass Spectrometry Tiếng Việt Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon Độ dịch chuyển hóa học Hằng số tương tác Sắc ký bản mỏng Nhóm cho điện tử Nhiệt độ phòng Phổ khối phân giải cao

i

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình Nội dung Trang

Hình 1.1 Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 2

Hình 1.2 Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) 2

Hình 1.3 Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) 3

Hình 1.4 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen 3

(7)

Hình 1.5 Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8) 3

Hình 1.6 Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và 4

secopseudopteroxazole (9)

Hình 1.7 Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13 5

Hình 1.8 Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15 5

Hình 1.9 Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17) 5

Hình 1.10 Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 6

Hình 1.11 Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 6

Hình 1.12 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde 7

Hình 1.13 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone 7

Hình 1.14 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 8

Hình 1.15 Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và 9

orthoeste

Hình 1.16 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9

Hình 1.17 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10

Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10

Hình 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10

Hình 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff 12

Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần sử dụng xúc tác 12

PdCl2

ii

Hình 1.22 Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole sử dụng xúc tác HOTf 13

13 Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde

16 Hình 1.24 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2

Hình 1.25 Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine 21

Hình 1.26 Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp của Deng 21

Hình 1.27 Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất của styrene, phenylaxetylen với 22

amine

Hình 1.28 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone 22

Hình 1.29 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với ete 22

Hình 1.30 Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol 23

Hình 1.31 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol 23

Hình 1.32 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic 23

Hình 1.33 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone 24

Hình 1.34 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril 24

Hình 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine 24

Hình 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone 24

từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3- Hình 1.37 Tổng hợp benzoxazole 25

trifluoropropene

46 Hình 3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole

47 Hình 3.2 Vai trò của lưu huỳnh trong việc bù e-

48 Hình 3.3 Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole

Hình 3.4 Phổ 1H của hợp chất 111aa 49

50 Hình 3.5 Phổ 13C của hợp chất 111aa

Hình 3.6 Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s 51

Hình 3.7 Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp 52

iii

Hình 3.8 Phổ 1H NMR của hợp chất 111al 53

Hình 3.9 54 Phổ 13C NMR hợp chất 111al

55 Hình 3.10 Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian imine

Hình 3.11 Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao và 111ap 55

Hình 3.12 Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as được tổng hợp 55

Hình 3.13 Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t 56

Hình 3.14 Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp 56

Hình 3.15 Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp 56

Hình 3.16 Cấu tạo hợp chất 111ah 57

Hình 3.17 Cấu tạo hợp chất PMX 610 57

Hình 3.18 Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc 57

phenylmethine

Hình 3.19 Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol 58

Hình 3.20 Phổ 1H NMR của hợp chất 111av 59

Hình 3.21 Phổ 13C NMR của hợp chất 111av 60

Hình 3.22 Phổ HR-MS của hợp chất 111av 60

Hình 3.23 Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole 61

Hình 3.24 Cấu trúc X-ray của hợp chất X 62

Hình 3.25 Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole 62

Hình 3.26 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 64

Hình 3.27 Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 65

Hình 3.28 Phổ 1H- NMR của chất 114aa 67

Hình 3.29 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la 68

iv

69 Hình 3.30 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa

69 Hình 3.31 Cấu tạo hợp chất 114ma

69 Hình 3.32 Cấu tạo hợp chất 114pa

70 Hình 3.33 Cấu tạo các hợp chất từ 114ab đến 114af

70 Hình 3.34 Phổ 1H NMR của hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa

72 Hình 3.35 Phản ứng giữa DMSO và H2S

72 Hình 3.36 Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole

Bảng 1.1 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid 8

carboxylic

11 Bảng 1.2 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne

14 Bảng 1.3 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone,

acid carboxylic và acyl chloride

18 Bảng 1.4 Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline

19 Bảng 1.5 Tổng hợp benzothiazole từ aniline

26 Bảng 2.1 Công thức hóa học, danh pháp, xuất xứ hóa chất thực nghiệm

46 Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp

2-Phenylbenzo[d]thiazole

47 Bảng 3.2 Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng

hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng 58

hợp benzoxazole

Bảng 3.4 So sánh dữ kiện phổ 1H, của hợp chất 114aa với 2-phenyl- 67

benzoxazole

v

ĐẶT VẤN ĐỀ

Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm

các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole

đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong

những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất

của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới.

Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa

trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với

các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt

hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi

đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp. Việc thao tác với oxy

dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao.

Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng

oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy

hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không

độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là

điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao. Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể

được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt,

molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp

với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường.

Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân

thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên

‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’.

Luận án có các mục tiêu chính như sau:

- Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử

dụng tác nhân lưu huỳnh.

- Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu

huỳnh.

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole

Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một

vòng azole. Vòng azole là dị vòng thơm với ít nhất một nguyên tử nitơ. Trong khuôn

khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và

benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.1).

Hình 1.1. Cấu tạo chung của hợp chất benzazole

1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên

1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng

Streptomyces

Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis.

Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt

động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.2) [1, 2].

Hình 1.2. Cấu tạo hợp chất Calmycin (1)

Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ

Streptomyces sp 517-02 [3]. UK-1 (2) được chứng minh có hoạt tính chống ung thư

như gây độc tế bào mạnh chống lại bệnh bạch cầu, ung thư hạch, và một số dòng tế

bào có nguồn gốc khối u rắn, với Giá trị IC50 trong phạm vi 20 μM [4]. Ngoài ra, môt

số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dòng tế bào ung thư như tế

bào B16, HeLa và P388. Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi

khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm (Hình 1.3) [5].

2

Hình 1.3. Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4)

Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn

như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ

Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.4).

Hình 1.4. Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6)

và salvianen (7)

1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển

Năm 1995, Kobayashi và công sự lần đầu tiên tìm thấy cấu trúc

benzoxazole Nakijinol (8) trong tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1.5)

[10].

Hình 1.5. Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8)

3

Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9), được phân

lập từ Pseudopterogorgia elisabethae (Hình 1.6) [11].

Hình 1.6. Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và

secopseudopteroxazole (9)

Hợp chất pseudopteroxazole cho thấy hoạt tính chống ung thư chống lại bảng tế

bào NCI60. Trong khi secopseudopteroxazole được chứng minh có hoạt tính chống vi

khuẩn.

1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp

Trong những thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học của các loại thuốc

benzothiazole, benzoxazole là tác nhân chống ung thư đã được ghi nhận rõ ràng. Hợp

chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) đã được tổng hợp và

chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể hiện tính chọn lọc chống

lại một nhóm các dòng tế bào ung thư vú ở người [12]. Dẫn chất fluoride 5F203 (11)

cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 trong khi hợp

chất 12 đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13]. Ngoài ra, các dẫn

xuất của benzothiazole và benzoxazole acetamide 13 là các chất chống ung thư mạnh

trên các dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231 [14].

4

Hình 1.7. Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13

Các hợp chất benzazole còn có hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP đối với vị trí

hoạt động tyrosine kinase bên cạnh các hoạt tính chống ung thư của chúng [15]. Dẫn

xuất của benzothiazole 14 có hoạt tính ức chế in vitro chống lại các dòng tế bào ung

thư MCF-7 [16]. Trong khi đó, benzoxazole carboxamide 15 cho thấy hoạt tính cao

nhất đối với dòng tế bào ung thư vú ở người MDA- MB468 (Hình 1.8) [17].

Hình 1.8. Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15

Ngoài ra, dẫn xuất benzoxazole 16 có hoạt tính mạnh chống lại dòng tế bào

ung thư vú MCF-7 [18, 19]. Cùng với chất chống ung bướu 5F203 (11) [20, 21] và

PMX 610 (17) (Hình 1.9) [22, 23].

Hình 1.9. Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17)

5

Năm 2006, Huang và cộng sự đã tổng hợp bốn loại chất tương tự UK-1 (2).

Đặc biệt, hợp chất 19 mạnh hơn UK-1 (2) so với các dòng tế bào A-549 và HeLa, và

các hợp chất 18, 20 và 21 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh đối với các tế bào

BFTV-905 (IC50 9.6 µM), tế bào A-549 (IC50 6,6 µM) và MES-SA (IC50 9,2 µM),

tương ứng (Hình 1.10) [24, 25].

Hình 1.10. Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21

Gần đây, Ward và cộng sự đã tổng hợp UK-1 (2) và một số cấu trúc chất tương

tự (22, 23, 24, 25, 26, 27), ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C (Hình 1.11) [26].

Hình 1.11. Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27

1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh

1.4.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole

1.4.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với

Aldehyde hoặc diketone

Các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa

o-aminophenol với các dẫn xuất của aldehyde dưới điều kiện xúc tác oxy hóa phức

tạp như poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane

6

[27] hoặc với oxy không khí trong dung môi toluene [28]. Phản ứng này bắt đầu bằng

giai đoạn ngưng tụ giữ o-aminophenol với aldehyde tạo thành imine và đóng vòng.

Cuối cùng, quá trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để thu được sản phẩm

benzoxazole. Hiệu suất tổng hợp benzoxazole của phản ứng đạt được từ 86% đến

97% (Hình 1.12).

Hình 1.12. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde

Phản ứng đóng vòng tổng hợp benzoxazole 36 giữa o-amonophenol 34 với β-

diketone 35 bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Hình 1.13)

[29].

Hình 1.13. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone

Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến

dưới xúc tác CuI xảy ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử và đóng vòng, cuối

cùng quá trình cắt đứt liên kết C-C sẽ tổng hợp thành hợp chất benzoxazole (Hình

1.14).

7

Hình 1.14. Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone

1.4.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid hoặc

este thường được gia nhiệt và sử dụng các xúc tác như acid polyphosphoric (PPA)

[30], polyphosphorate este (PPE) [31], Animal Bone Meal (ABM )/không khí [32]

hay sử dụng tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng [33]. Một số ví dụ quan trọng

được trình bày trong Bảng 1.1.

Hình chung:

Bảng 1.1. Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid carboxylic

Mục Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK

[30] 1 PPA, 250 oC

[31] 2 PPE, 100 oC

8

3 Xúc tác ABM, Toluene, 110 oC [32]

không khí

4 Tác nhân Lawesson, MW (300 W), [33]

190 oC, 0.5 – 4 phút

Các phản ứng này được thực hiện ở nhiệt độ cao 250 oC, 190 oC (mục 1, 4)

hoặc trong điều kiện xúc tác phức tạp (mục 2, 3, 4). Hiệu suất đạt được của các phản

ứng từ 44-77% (mục 1, 2), 86-99% (mục 3), 55-90% (mục 4).

Phản ứng giữa o-aminophenol với các dẫn xuất orthoeste xảy ra ở nhiệt độ

phòng với xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95%. Tuy nhiên, phản ứng

bị hạn chế bởi các chất đầu tham gia phản ứng. Do đó benzoxazole được tổng hợp

theo phương pháp này cũng hạn chế về mặt cấu trúc (Hình 1.15) [34].

Hình 1.15. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và orthoeste

1.4.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene

Năm 2014, Pan và cộng sự đã tổng hợp của các dẫn xuất benzoxazole 44, 45

từ o-aminophenol 42 với diaryl acetylenes 43 sử dụng PdCl2 làm xúc tác với 5 mol

% PdCl2 làm chất xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 69-93% (Hình 1.16) [35].

Hình 1.16. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9

1.4.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide

Một số dẫn xuất của benzothiazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa 2-

bromoaniline và acyl chloride, phản ứng xảy ra khi có mặt xúc tác CuI cùng với

Cs2CO3 và 1,10-phenanthroline trong điều kiện vi sóng (MW) (Hình 1.17) [36].

Hình 1.17. Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride

Phản ứng tạo sản phẩm trung gian amide (Hình1.18) bằng phản ứng N-acyl

hóa, tiếp theo cross-coupling C-O nội phẩn tử để tổng hợp các hợp chất benzazole

dưới xúc tác CuI.

Hình 1.18. Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride

Phản ứng tổng hợp benzoxazole diễn ra tương tự khi đi từ 1,2-dihaloarene và

amide dưới xúc tác CuI và sự có mặt của DMEDA, K3PO4 trong toluene (Hình 1.19)

[36].

Hình 1.19. Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine

10

1.4.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne

Hợp chất 2-arylbenzoxazoles được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng 2-

halobenzamide thông qua trung gian aryne. Một số phản ứng quan trọng được chọn

làm đại diện cho kiểu phản ứng này (Bảng 1.2).

Hình chung:

Bảng 1.2. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne

Mục Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK

CuI (5 mol%), BINAM (10 mol%)

1 [37] Cs2CO3 (2 eq), CH3CN, 82 oC

Co(acac)2.2H2O (10 mol%)

2 [38] 1,10-phena (20 mol%), K2CO3,

100 oC, toluene

Phản ứng kiểu này thường sử dụng các xúc tác phức tạp như 1,1'-binaphthyl-

2 2'-diamine (BINAM), hay xúc tác cobalt. Hiệu suất của phản ứng từ kém (20%)

đến tốt (97%).

1.4.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff

Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff thường sử dụng xúc tác

oxy hóa như PCC [39], Pd(OAc)2 [40]. Các bazơ Schiff có sự tương tác giữa nhóm

imine và nhóm thế phenol. Do đó, dưới các xúc tác oxy hóa, benzoxazole sẽ được

tổng hợp nhờ quá trình đóng vòng và tái tạo xúc tác (Hình 1.20).

11

Hình 1.20. Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff

1.4.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole

Năm 2011, Lang và cộng sự đã tiến hành phản ứng tổng hợp dẫn xuất

benzoxazole 61 sử dụng 3 thành phần aryl halide 58, isocyanide 59 và o-aminophenol

60 dưới xúc tác palladium (Hình 1.21) [41]. Hiệu suất phản ứng đạt 92-99%.

Hình 1.21. Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần

sử dụng xúc tác PdCl2

Năm 2014, nhóm Majumdar đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các dẫn

xuất của benzoxazole 65 (Hình 1.22). Trong nghiên cứu này, một phản ứng giữa

ketone 62, isocyanide 63 và o-aminophenol 64 để tạo chất trung gian benzoxazine

thông qua phản ứng giữa nhóm hydroxyl của o-aminophenol trên ion nitrilium [42].

Hiệu suất phản ứng đạt 28-100%.

12

Hình 1.22. Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole

sử dụng xúc tác HOTf

1.4.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole

1.4.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone,

acid carboxylic và acyl chloride

Phản ứng ngưng tụ giữa o-aminothiophenol với aldehyde tạo hợp chất trung

gian imine, sau đó phản ứng đóng vòng nội phân tử tạo được hydrobenzothiazole

trung gian, tiếp theo là quá trình oxy hóa tạo thành sản phẩm benzothiazole (Hình

1.23).

Hình 1.23. Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde

Phản ứng này cũng xảy ra với các tác nhân carbonyl khác như ketone, acid

carboxylic và acyl chloride.

Một số phản ứng quan trọng, đặc trưng được trình bày ở Bảng 1.3.

13

Hình chung:

Bảng 1.3. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid

carboxylic và acyl chloride

Mục Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK

1 [43]

2 [44]

[45]

[46]

[47]

6 [48]

7 [49]

8 [50]

9 [51]

14

10 [52]

11 [53]

[54]

[55]

14 [56]

15 [57]

16 [58]

17 [59]

18 [60]

19 [61]

20 [62]

15

Các phản ứng tổng hợp benzothiazole o-aminothiophenol với aldehyde,

ketone, acid carboxylic và acyl chloride thường sử dụng những xúc tác oxy hóa phức

tạp như Ceric ammonium nitrate (CAN) (mục 1), phenyliodonium

bis(trifluoroacetate) (PIFA) (mục 2), SnP2O7 (mục 4), poly[4-diacetoxyiodo] styrene

(PDAIS) (PS-I(OAc)2) (mục 5), butylimidazolium tetraflouroborate ([HBIm]BF4),

1,3-di-n-butylimidazolium tetrafluoroborate ([BBIM]BF4 (mục 17). Ngoài ra, trong

kiểu phản ứng này, phương pháp vi sóng cũng đươc áp dụng (mục 2, mục 8, mục 13,

mục 14, mục 20). Với việc sử dụng oxy không khí như một tác nhân oxy hóa (mục 6,

mục 7, mục 10) sẽ gây khó khăn cho việc thực hiện phản ứng như phải dùng lượng

dư oxy hoặc khi phản ứng ở nhiệt độ cao. Ngoài ra, việc sử dụng oxy không khí sẽ

dễ gây ra phản ứng oxy hóa các hợp chất aldehyde dẫn tới hiệu suất phản ứng kém đi

và sinh ra nhiều sản phẩm phụ.

1.4.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2

Năm 2014, Gao và cộng sự đã đưa ra phương pháp mới trong việc tổng hợp

benzothiazole đi từ 2-aminothiophenol với CO2 [63]. Điều kiện phản ứng phải thực

hiện trong điều kiện áp suất cao và nhiệt độ cao. Điều này đòi hỏi cần có các thiết bị

an toàn, việc thực hiện phản ứng cũng hết sức khó khăn. Năm 2015, Gao và cộng sự

đã cải tiến phương pháp này bằng cách sử dụng xúc tác [Bmim]OAc giúp giảm nhiệt

độ phản ứng cũng như áp suất phản ứng, hiệu suất phản ứng cao (84-99%) (Hình

1.24) [64].

Hình 1.24. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2

16

1.5. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh

1.5.1. Tổng quan về lưu huỳnh

Lưu huỳnh nguyên tố là một trong những nguyên liệu quan trọng nhất của

ngành hóa chất hiện đại. Lưu huỳnh được biết đến từ thời cổ đại và được sử dụng

rộng rãi trong việc điều chế thuốc súng, lưu hóa cao su, tổng hợp acid sunfuric, thuốc

trừ sâu, cũng như các hợp chất chứa lưu huỳnh khác. Mặc dù lưu huỳnh chỉ chiếm

khoảng 0,052% khối lượng vỏ Trái đất, lưu huỳnh nguyên tố là một nguyên liệu có

sẵn, giá thành rẻ. Sản lượng hiện tại trên toàn thế giới đạt 70 triệu tấn mỗi năm.

1.5.2. Tính chất hóa học của lưu huỳnh

Ở nhiệt độ phòng, lưu huỳnh là một chất rắn xốp màu vàng nhạt. Lưu huỳnh

không hòa tan trong nước nhưng hòa tan trong disulfua cacbon và các dung môi

không phân cực khác. Các trạng thái oxy hóa phổ biến của nó là -2, -1 (pirit sắt...),

+2, +4 và +6.

1.5.3. Ứng dụng của lưu huỳnh

Lưu huỳnh có nhiều ứng dụng trong công nghiệp. Thông qua dẫn xuất chính

của nó là acid sulfuric (H2SO4), lưu huỳnh được đánh giá là một trong các nguyên

tố quan trọng nhất được sử dụng như là nguyên liệu công nghiệp. Nó là quan trọng

bậc nhất đối với mọi lĩnh vực của nền kinh tế thế giới.

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, lưu huỳnh đóng vai trò như một chất xúc tác

bao gồm cả tính oxy hóa và tính khử. Ngoài ra, lưu huỳnh cũng đóng vai trò như

chất tham gia phản ứng để tổng hợp các hợp chất chứa lưu huỳnh.

1.5.4. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole

1.5.4.1. Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline

Lưu huỳnh có thể được sử dụng làm nguồn sulfua trong phản ứng giữa o-

iodoaniline 73 với hợp chất 74 trong việc tổng hợp benzothiazole 75 (Bảng 1.4)

[65-72].

Hình chung:

17

Bảng 1.4. Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline

Mục ĐKPU Sản phẩm TLT

1 [65]

75a

2 [66] 75a

3 75a [67]

4 75a [68]

5 75a [69]

6 75a [70]

7 75a [66]

8 75a [71]

9 [71]

75b

10 [72] 75a

11 [72]

75b

Benzaldehyde (mục 1-2), benzylamine (mục 3-4), dibenzyl disulfide (mục 5),

acid phenylacetic (mục 6), benzyl cloride (mục 7), phenylacetylene (mục 8, 9), các

imine (mục 10, 11) có thể được sử dụng làm tiền chất C-2. Trong hầu hết các trường 18

hợp, các phản ứng cần có chất xúc tác đồng.

1.5.4.2. Tổng hợp benzothiazole từ aniline [75-81]

Phản ứng của anilin với lưu huỳnh đã được biết đến trong hơn một thế kỷ để

tạo ra 2-aminothiophenol và các polysulfide tương ứng [73]. Với sự hiện diện của

một loạt các chất ban đầu C-2 để tổng hợp khung benzothiazole, sự hình thành của

dị vòng này khi đun nóng các anilin hoặc naphthylamine đã được nghiên cứu [74].

Một số ví dụ quan trọng được lựa chọn đã được trình bày trong Bảng 1.5.

Bảng 1.5. Tổng hợp benzothiazole từ aniline

Phản ứng Mục TLTK

1 [75]

[75] 2

[75] 3

[75] 4

[75] 5

[75] 6

[75] 7

19

[75] 8

[76] 9

[76] 10

[77] 11

[77] 12

[78] 13

[79] 14

[80] 15

[81] 16

Đáng chú ý, H2S được tạo ra trong quá trình phản ứng có thể khử nhóm

nitro nênanilin có thể được thay thế bằng nitrobenzene tương ứng như được mô tả

trong mục 12. Trong năm 2017, Deng và cộng sự đã tổng hợp hợp chất benzothiazole

78 thông qua việc đun nóng giữa hợp chất 76 với lưu huỳnh nguyên tố ở 140 °C

20

(Hình 1.25) [82]. Phản ứng có thể tiến hành thông qua quá trình oxy hóa nhóm N-

methylene thành imine tương ứng 77. Khi R là một nhóm aliphatic như t-Bu, sản

phẩm dự kiến thu được với hiệu suất trung bình (55%).

Hình 1.25. Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine

Nhược điểm chính của phương pháp là các chất ban đầu không có sẵn và việc

tạo ra hợp chất trung gian imine nên đi từ amin ngưng tụ với aldehyde. Để giải quyết

vấn đề này, Deng và cộng sự đã đưa ra một phương pháp tổng hợp benzothiazole 82

từ anilin và benzaldehyde [83]. Phản ứng đã được cải thiện bằng cách thêm các muối

iốt như KI, NH4I. Phản ứng phụ thuộc rất nhiều vào bản chất amin thơm 79 và 80 ban

đầu tham gia phản ứng (Hình 1.26) [84].

Hình 1.26. Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp của Deng

Khi styren hoặc phenylaxetylen được sử dụng làm tiền chất C-2 để hình thành

các benzothiazole, phản ứng được thực hiện tại nhiệt độ cao 160 oC, thời gian phản

ứng lên tới 44 h (Hình 1.27) [86].

21

Hình 1.27. Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất của styrene, phenylaxetylen với amine

Phản ứng giữa aniline với acetophenone với sự có mặt của I2/TBAI/DMSO

xảy ra làm mất đi một cacbon (Hình 1.28) [85].

Hình 1.28. Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone

Khi tert-butyl hydroperoxide/KI được thêm vào hỗn hợp phản ứng dưới dạng

chất oxy hóa, phương pháp này có thể được mở rộng đối với các ete 87 như là tiền

chất C-2 (Hình 1.29) [97].

Hình 1.29. Tổng hợp benzothiazole từ aniline với ete

Khi thêm xúc tác muối sắt vào môi trường phản ứng, sản phẩm phụ H2S sinh

ra trong quá trình oxy hóa sulfua có thể bị giữ lại và được sử dụng để khử nitrobenzene

tại chỗ thành anilin. Do đó, sự hình thành benzothiazole từ benzyl alcohol cũng theo

một con đường tương tự (Hình 1.30). Nhiệt độ phản ứng trong trường hợp này vẫn

cao (160 °C).

22

Hình 1.30. Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol

1.4.5.3. Từ o-aminothiophenol

Khi có sẵn 2-aminothiophenol, các benzothiazole tương ứng có thể được tổng

hợp bằng phản ứng với styren hoặc phenylacetylene và lưu huỳnh như báo cáo của

Deng và cộng sự (Hình 1.31) [86].

Hình 1.31. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol

1.5.5. Tổng hợp benzoxazole

1.5.5.1. Từ o-nitrophenol

Năm 2016, Krishna Nand Singh và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất

benzothiazole 94 đi từ o-nitrophenol 92 và acid cinnamic 93. Phản ứng tiến hành ở

130 oC sử dụng xúc tác lưu huỳnh (Hình 1.32) [87].

Hình 1.32. Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic

Năm 2017, Nguyen Thanh Binh và cộng sự đã phát triển một phương pháp

mới tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 96 từ o-aminophenol 95 và ketone 94 (Hình

1.33) [88]. Phản ứng diễn ra với cả các methyl ketone, bao gồm acetophenone,

acetylhetarene và methyl alkyl ketone cho hiệu suất cao.

23

Hình 1.33. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone

Lưu huỳnh nguyên tố với sự có mặt của lượng xúc tác FeCl2.4H2O được phát

hiện có hiệu quả cao để thúc đẩy phản ứng oxy hóa khử ngưng tụ giữa o-nitrophenol

97 với arylacetonitril 98 trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 99. Lưu huỳnh nguyên

tố đóng vai trò như chất khử cyanua (Hình 1.34) [89].

Hình 1.34. Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril

1.5.5.2. Từ o-aminophenol

Năm 2012, Nguyen Thanh Binh và cộng sự đã tiến hành tổng hợp các hợp chất

benzoxazole 102 sử dụng lưu huỳnh. Phản ứng tiến hành trong điều kiện không dung

môi và các xúc tác kim loại khác (Hình 1.35) [90].

Hình 1.35. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine

Với sự có mặt của N-methylpiperidine, lưu huỳnh nguyên tố phản ứng giữa o-

aminophenol và ketone diễn ra trong điều kiện êm dịu hơn (Hình1.36) [91].

Hình 1.36. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone

24

Năm 2019, Li và cộng sự đã tổng hợp thành công benzoxazole từ o-

aminophenol và 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene. Hiệu suất thu được từ trung bình tới

tốt (38–83%) (Hình 1.37) [92].

Hình 1.37. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3- trifluoropropene

25

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM

2.1. Hóa chất và thiết bị

2.1.1. Hóa chất

Bảng 2.1. Công thức hóa học, danh pháp, xuất xứ hóa chất thực nghiệm

Công thức hóa học Xuất xứ

Danh pháp 4-Fluorobenzaldehyde Merck TT 1

2 2-Fluorobenzaldehyde Merck

3 4-Chlorobenzaldehyde Merck

4 4-Bromobenzaldehyde Merck

5 4-Methylbenzaldehyde Merck

6 4-Methoxybenzaldehyde Merck

7 3-Methoxybenzaldehyde Merck

8 2-Methoxybenzaldehyde Merck

9 3,4-Dimethoxybenzaldehyde Merck

10 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyde Merck

11 4-Hydroxybenzaldehyde Merck

12 2-Hydroxybenzaldehyde Merck

13 Merck 4-Hydroxy-3- methoxybenzaldehyde

14 4-Formylbenzonitrile Merck

15 Merck 4- (Trifluoromethyl)benzaldehyde

26

16 3-Nitrobenzaldehyde Merck

17 2-Naphthaldehyde Merck

18 1-Naphthaldehyde Merck

19 Thiophene-2-carbaldehyde Merck

20 Indole-3-carboxaldehyde Merck

21 2-Pyridinecarboxaldehyde Merck

22 3-Pyridinecarboxaldehyde Merck

23 4-Pyridinecarboxaldehyde Merck

24 Isophthalaldehyde Merck

25 Cyclohexanecarbaldehyde Merck

27 1-Chloro-2-nitrobenzene Merck

28 Merck 1-Chloro-4-methyl-2- nitrobenzene

29 Merck 1-Chloro-4-methoxy-2- nitrobenzene

30 Merck 1-Chloro-2-nitro-4- (trifluoromethyl)benzene

31 2,4-Dichloro-1-nitrobenzene Merck

32 1,3-Dichloro-2-nitrobenzene Merck

27

33 1,2,4-Trichloro-3-nitrobenzene Merck

34 2-Chloro-3-nitropyridine Merck

35 Merck 1-Chloro-4-fluoro-2- nitrobenzene

36 2-Aminophenol Merck

Các tác nhân, dung môi cho phản ứng được mua từ công ty Aldrich và Merck.

Các dung môi để tinh chế và làm sạch được mua từ trong nước và sử dụng trực tiếp

không tinh chế lại.

Các tác nhân khác cho phản ứng: Na2S.5H2O, các dung môi phản ứng

(methanol, ethanol, DMSO, dichloromethane).

Dung môi mua của Trung Quốc dùng tinh chế sản phẩm sau khi tổng hợp:

methanol, dichloromethane, n-hexan, ethyl acetate được cất lại trước khi dùng.

Bản mỏng: TLC silica gel 60 F254, Merck.

2.1.2. Thiết bị

✓ Máy cô chân không: IKA RV 10 Digital và IKA RV 10 Basic.

✓ Máy khuấy từ IKA RH Basic 2.

✓ Đèn UV 366 nm, 254 nm.

✓ Cân điện tử 10-3 Ohaus Explorer Pro EP613C (610 g/1 mg).

✓ Tủ hút khí độc Việt Nam.

✓ Và các dụng cụ thủy tinh khác.

2.2. Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm

2.2.1. Sắc ký bản mỏng

Sắc ký bản mỏng được sử dụng để kiểm soát phản ứng và xác định tính các

sản phẩm của phản ứng. Các hệ dung môi được sử dụng cho sắc ký bản mỏng (n-

hexane : ethyl acetate; heptane : ethyl acetate; dichloromethane : methanol).

28

2.2.2. Sắc ký cột

Sắc ký cột là phương pháp để tách sản phẩm từ hỗn hợp phản ứng: sử dụng

cột (20 x 50 mm) và silicagel thường cỡ hạt: 40-230 mesh để tách sản phẩm. Hệ dung

môi chạy cột sử dụng n-hexane : etyl axetat, heptane : ethyl acetate và

dichloromethane : methanol.

2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR, được đo trên máy BRUKER

ADVANCE – 500M của Đức tại Phòng phân tích cấu trúc, Viện Hoá học - Viện Hàn

Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Phổ nhiễu xạ tia X (X-ray) được phân tích

bằng máy MM007 HF của Rigaku Nhật Bản, Viện Hóa hợp chất tự nhiên – CNRS

Cộng Hòa Pháp. Các điều kiện đo: tần số 500 MHz và 125 MHz, dung môi CDCl3,

CD3OD và DMSO-d6, chất chuẩn nội TMS.

2.3. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole

Hỗn hợp o-halonitrobenzene 109 (1 mmol), aldehyde 110 (1-1.2 mmol) và

sulfur (3 mmol), N-methylmorpholine (4 mmol) đun tại 130 ºC trong 16 h. Kết thúc

phản ứng, benzothiazole được tinh chế bằng cột săc ký loại 230-400 mesh với hệ

dung môi heptane:EtOAc.

Các dữ liệu 1H NMR, 13C NMR của các dẫn xuất 1,3-benothiazole (từ 111aa

đến 97de) được mô tả như sau:

2-Phenylbenzo[d]thiazole (111aa) [93]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 80%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.12

(m, 3H), 7.90-7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 4H), 7.38-7.41 (t, J = 7.5

Hz, 1H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.1, 97.1, 135.1, 133.6, 131.02, 129.1,

127.6, 126.4, 125.2, 123.3, 121.6.

29

2-(4-Fluorophenyl)benzo[d]thiazole (111ab) [93]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 62%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.12

(m, 3H), 7.90-7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H),

7.17-7.26 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.9, 164.6 (d, J = 252.9 Hz),

153.9, 135.0, 130.2 (d, J = 3.1 Hz), 129.6 (d, J = 8.9 Hz), 126.5, 125.4, 123.2,

121.6, 116.1 (d, J = 22.2 Hz).

2-(4-Chlorophenyl)benzo[d]thiazole (111ac) [94]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 66%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.07

(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.86-7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.51

(m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ

166.6, 97.1, 137.1, 135.1, 132.1, 129.3, 128.7, 126.5, 125.4, 123.3, 121.7.

2-(4-Methoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111ad) [93]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 65%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.06

(m, 3H), 7.86-7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H),

6.99-7.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.9, 162.0,

97.1, 134.8, 129.2, 126.4, 126.3, 124.9, 122.8, 121.5, 114.4, 55.5.

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111ae) [95]

30

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.07

(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H),

7.60-7.62 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s,

3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.1, 151.8, 149.5, 134.7, 126.4, 126.4,

125.0, 122.8, 121.5, 121.3, 111.3, 111.1, 110.0, 56.2, 56.1.

2-(2-Methoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111af) [96]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 66%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.56

(dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.10-8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.94 (d, J = 8.1

Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (d,

J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.2, 157.3, 95.1,

136.1, 131.8, 129.6, 125.9, 124.6, 122.8, 122.3, 121.2, 111.8, 111.7, 55.7.

4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (111ag) [97]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 62%. 1H NMR (500 MHz, MeOD+CDCl3) δ

7.91-7.95 (m, 4H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H). 13C

NMR (125 MHz, MeOD+CDCl3) δ 115.6, 186.6, 169.1, 160.7, 96.5, 134.3,

128.9, 126.2, 126.1, 124.8, 124.5, 121.7, 121.4, 115.6.

2-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (111ah) [98]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 62%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.98

(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H),

31

7.48-7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.11-7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H),

6.93-6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 158.0, 151.8,

132.8, 132.6, 128.4, 126.7, 125.6, 122.2, 121.5, 119.5, 117.9, 116.8.

4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol (111ai) [99]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 60%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.04

(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.74 ((d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.55 (dd,

J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.00-7.01 (d, J =

8.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.2, 96.9, 148.7,

147.0, 134.8, 126.3, 126.1, 124.9, 122.7, 122.0, 121.5, 114.8, 109.4, 56.2.

4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)benzonitrile (111aj) [100]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.17

(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.08-8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91-7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H),

7.73-7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51-7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.45 (t, J = 7.8

Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.3, 97.0, 137.5, 135.3, 132.8, 127.9,

126.9, 126.1, 123.8, 121.8, 118.3, 114.1.

2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)benzo[d]thiazole (111ak) [100]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 74%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.23

(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.11-8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93-7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H),

7.75-7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H).

32

2-(3-Nitrophenyl)benzo[d]thiazole (111al) [101]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 63%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.93

(m, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.11-8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H),

7.94-7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H),

7.44-7.47 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.9, 97.0, 148.8, 135.3, 135.2,

133.0, 130.1, 126.9, 126.1, 125.2, 123.8, 122.4, 121.8.

2-(Naphthalen-2-yl)benzo[d]thiazole (111am) [101]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 60%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.21-8.23 (dd, J = 8.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.12-8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 3H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.2, 97.2, 135.1, 134.7, 133.2, 131.0, 128.9, 127.9, 127.7, 127.5, 126.9, 126.4, 125.3, 124.5, 123.3, 121.7.2- (Naphthalen-1-yl)benzo[d]thiazole (111an) [102]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 67%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.96-8.98

(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 2H),

7.62-7.66 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz,

CDCl3) δ 167.7, 97.2, 135.5, 134.1, 131.1, 130.9, 130.7, 129.5, 128.5, 127.7,

126.6, 126.3, 126.0, 125.4, 125.0, 123.6, 121.4.

33

2-(Thiophen-2-yl)benzo[d]thiazole (111ao) [103]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 93:7. Hiệu suất 65%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.04

(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83-7.85 (dd, J = 7.9 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.65-7.66 (dd, J = 3.8

Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H). 13C

NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161.4, 96.6, 137.3, 134.7, 129.4, 128.7, 128.1, 126.5,

125.3, 123.0, 121.5.

2-(1H-Indol-3-yl)benzo[d]thiazole (111ap) [104]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 90:10. Hiệu suất76%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93

(s, 1H, NH), 8.38-8.40 (m, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04-8.05 (d, J = 7.8

Hz, 1H), 7.96-7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.47-7.49 (t, J = 7.4

Hz, 1H), 7.34-7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz,

CDCl3) δ 162.8, 96.7, 136.7, 133.0, 128.8, 126.1, 124.5, 124.2, 122.7, 121.7,

121.5, 121.1, 120.6, 112.3, 110.4.

2-(Pyridin-2-yl)benzo[d]thiazole (111aq) [105]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 68%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.68

(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36-8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H),

7.94-7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.39- 7.42

(m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 97.3, 151.5,

149.7, 137.0, 136.2, 126.3, 125.7, 125.3, 123.6, 122.0, 120.8.

34

2-(Pyridin-3-yl)benzo[d]thiazole (111ar) [106]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 90:10. Hiệu suất 78%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29-9.30

(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71-8.72 (dd, J = 4.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H),

8.09-8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92-7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H),

7.40-7.45 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.5, 97.0, 151.5, 148.5,

135.0, 134.7, 129.8, 126.7, 125.8, 123.9, 123.6, 121.8.

2-(Pyridin-4-yl)benzo[d]thiazole (111as) [105]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 90:10. Hiệu suất 76%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.11-8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.93 (m, 3H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.0, 97.0, 150.7, 140.6, 135.3, 126.8, 126.2, 124.0, 121.9, 121.

1,3-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene (111at)

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 90:10. Hiệu suất 67%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s,

1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H),

7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C

NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.1, 97.4, 135.4, 134.8, 130.0, 126.8, 126.8, 126.7,

125.7, 123.7, 121.9. HRMS (ESI+) calcd for C20H13N2S2 [M + H]+ 345.0520.

Found 345.0532.

35

2-(4-Bromophenyl)benzo[d]thiazole (111au) [107]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J

= 8.5 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H),

7.50-7.47 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.7, 97.1,

135.1, 132.6, 132.2, 128.9, 126.5, 125.5, 123.4, 121.7 (1 quaternary 13C signal is

missing due to overlap).

2,6-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)pyridine (111av)

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 3:1. Hiệu suất 68%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J =

7.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5

Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ

168.8, 97.6, 151.6, 138.4, 136.6, 126.6, 126.1, 124.0, 122.2, 122.2. HRMS (ESI+)

calcd for C19H12N3S2 [M + H]+ 346,0473. Found 346.0466.

5-Methyl-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ba) [105]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 80%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.10

(m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.49 (m, 3H), 7.21-7.22

(d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.1, 97.6,

136.4, 133.9, 132.1, 130.8, 129.0, 127.5, 126.8, 123.3, 121.1, 21.5.

36

5-Methoxy-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ca) [105]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 62%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.10

(m, 2H), 7.74-7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m,

3H), 7.04-7.06 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz,

CDCl3) δ 159.3, 133.5, 131.1, 129.1, 127.5, 126.7, 122.0, 121.9, 115.8, 115.7,

105.4, 55.7.

2-Phenyl-5-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazole (111da) [105]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s,

1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.98-7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.49-

7.53 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.1, 96.7, 138.5, 133.0, 131.6,

129.2, 128.9, 127.7, 125.3, 123.2, 122.2, 121.5, 120.4.

6-Chloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ea) [108]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 76%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.08

13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.0, 98.0, 133.3, 133.3, 132.4, 131.4, 129.1,

(m, 3H), 7.78-7.80 30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 1H).

127.7, 125.7, 123.1, 122.3.

4-Chloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111fa) [107]

37

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.10

(m, 1H), 7.96-7.97 (dd, J = 8.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.42-7.45 (t,

J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.38 (dd, J = 8.0 Hz, 0.5 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz,

CDCl3) δ 168.8, 97.7, 135.3, 133.2, 131.4, 129.1, 127.6, 127.3, 126.9, 124.9,

121.5.

4,5-Dichloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ga) [108]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 65%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.07

(m, 2H), 7.86-7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.51

(m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 95.8, 137.1, 132.9, 131.6, 129.2,

128.4, 127.6, 124.8, 122.0.

2-Phenylthiazolo[5,4-b]pyridine (111ha) [109]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.52

(dd, J = 4.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.21-8.23 (dd, J = 8.3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.02-8.07

(m, 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.35-7.38 (dd, J = 8.2 Hz, 4.5 Hz, 1H). 13C NMR

(125 MHz, CDCl3) δ 168.6, 158.5, 147.3, 147.0, 133.4, 131.6, 130.0, 129.1,

127.6, 121.4.

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzo[d]thiazole (111de) [110]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.76

(dd, J = 8.7 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.67-7.70 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 38

2.1 Hz, 1H), 7.53-7.55 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.89-6.91

(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ

170.4, 162.9, 161.0, 98.1, 98.0, 151.9, 149.4, 130.3, 126.4, 122.1, 122.1, 121.2,

113.5, 113.3, 111.1, 109.8, 109.1, 108.9, 56.1, 56.1.

2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole

Hỗn hợp phản ứng o-aminophenol 112a (1 mmol), lưu huỳnh (1 mmol),

Sodium sulfide pentahydrate (0,1 mmol) và aldehyde 113a (1 mmol) trong DMSO

rồi tiến hành bịt kín và hút chân không trong ống nghiệm. Hệ phản ứng được đặt lên

bếp phản ứng được gia nhiệt trước ở 70 °C, quá trình phản ứng trong 16 giờ. Kết thúc

phản ứng hỗn hợp được hòa trong khoảng 1ml dung môi CH2Cl2 và cô quay loại hết

dung môi. Cặn phản ứng được tính chế bằng sắc ký cột silicagel (15gram silicagel,

cột săc kí loại 230-400 mesh với hệ dung môi (heptane : EtOAc) để thu được dẫn

xuất benzoxazole mong muốn.

Các dữ liệu phổ 1H NMR, 13C NMR của các hợp chất 1,3-benzoxazole (từ

114aa đến 114db) được mô tả như sau:

2-Phenylbenzoxazole (114aa) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.25 (m,

2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H).

5-Methyl-2-phenylbenzoxazole (114ab) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 73%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26, 8.26-

8.24 (m, 2H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.46-7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H),

7.17-7.16 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).

39

6-Methyl-2-phenylbenzoxazole (114ac) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 90%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.23 (m,

2H), 7.66-7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17

(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).

2-(3-Chlorophenyl)benzoxazole (114ad) [112]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:5. Hiệu suất 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.24 (m,

2H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H),

7.37-7.34 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H).

5-Chloro-2-phenylbenzoxazole (114ae) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 77%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.24 (m,

2H), 7.76-7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.34-7.32 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz,

1H).

5-Methyl-2-phenylbenzoxazole compound with sulfur dioxide (1:1) (114af) [113]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 80%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.37 (d,

J = 1.5 Hz, 1H), 8.29-8.28 (m, 2H), 8.00-7.97 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.75 (d,

J = 8.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 3.12 (s, 3H).

40

2-(p-tolyl)benzoxazole (114ba) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.14 (m,

2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).

2-(4-Fluorophenyl)benzoxazole (114ca) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 75%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.25 (m,

2H), 7.78- 7.75 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H).

2-(4-Chlorophenyl)benzoxazole (114da) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.19 (m,

2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H).

2-(4-Bromophenyl)benzoxazole (114ea) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 78%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.12 (m,

2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69, 7.68-7.66 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.39-7.35 (m,

2H).

2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazole (114fa) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 75%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.19 (m, 41

2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H),

3.89 (s, 3H).

2-(3-Methoxyphenyl)benzoxazole (114ga) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.85 (m,

1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.34

(m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).

2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoxazole (114ha) [114]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.80 (m,

1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.26, 4.01 (s, 3H), 3.95 (s,

3H).

4-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ia) [115]

Hỗn hợp phản ứng được rửa với MeOH. Hiệu suất 68%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)

δ 8.17-8.14 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.99-

6.96 (m, 2H).

2-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ja) [114]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 9:1. Hiệu suất 60%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.03 (dd,

42

J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.41-

7.37 (m, 2H), 7.14-7.12 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.03-7.00 (m, 1H).

2-(4-Isocyanophenyl)benzoxazole (114ka) [116]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 67%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.36 (m,

2H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H).

2-(3-Nitrophenyl)benzoxazole (114la) [114]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 65%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11-9.10 (m,

1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.75-7.72 (t, J = 7.9

Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H).

2-(Naphthalen-2-yl)benzoxazole (114ma) [111]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H),

8.35-8.33 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.65-

7.63 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H).

2-(2-Methoxyphenyl)benzoxazole (114na) [117]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 55%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.11 (dd,

43

J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.50- 6.46 (m, 1H), 6.34-

6.31 (m, 2H), 6.10-6.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H).

2-(2-Fluorophenyl)benzoxazole (114oa) [118]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 40%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.22 (m,

1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H),

7.33-7.25 (m, 2H).

2-Cyclohexylbenzoxazole (114pa) [119]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi

heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.68 (m,

1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H),

1.89-1.85 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 4H).

2-(4-Chlorophenyl)-5-methylbenzoxazole (114db) [120]

Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 78%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.15 (m, 2H), 7.63-7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).

44

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. Tổng hợp benzothiazole

Benzothiazole thường được tổng hợp bằng cách ngưng tụ 2-amino/aniline với

các dẫn xuất axit cacboxylic. Hai nguyên liệu ban đầu thường được điều chế bởi hai

phản ứng ngược nhau:

(i) aniline từ việc khử nitrobenzene (6e-)

(ii) các axit cacboxylic từ quá trình oxy hóa các hợp chất như aldehyde,

ancol hoặc thậm chí nhóm methyl (2e-, 4e-, hoặc 6e-)

Một chất xúc tác có khả năng chuyển điện tử trực tiếp từ nitrobenzene (i) và

(ii) để tổng hợp benzothiazole sẽ có ý nghĩa rất to lớn bởi vì ba quá trình oxy hóa,

khử và ngưng tụ được thực hiện chỉ trong một giai đoạn.

Trên cơ sở này, chúng tôi thiết kế một phản ứng đa thành phần bao gồm o-

chloronitrobenzene, aldehyde và lưu huỳnh nguyên tố để tổng hợp benzothiazole

(Hình chung).

Hình chung:

Ba nguyên liệu ban đầu o-chloronitrobenzene 109a, aldehyde 110a và lưu

huỳnh nguyên tố đã được sử dụng với đương lượng bằng nhau. N-methylmorpholine

(4 eq) được sử dụng làm bazơ vì nó được cho là phù hợp với mục đích này trong các

nghiên cứu trước đây [121a, b]. Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu o-

chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-metylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) để tiến tối ưu

hóa các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ này. Thời gian phản ứng là 16 tiếng.

3.1.1. Tối ưu hóa quá trình tổng hợp benzothiazole

* Khảo sát nhiệt độ phản ứng

45

Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp

2-Phenylbenzo[d]thiazole

)

( t ấ u s u ệ H

100

110

120

140

130 Nhiệt độ 0C

Nhiệt độ (°C) 100 110 120 130 140 Hiệu suất % 0 20 25 40 30

Hình 3.1. Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole

Từ đồ thị khảo sát nhiệt độ phản ứng chúng tôi thấy rằng ở tại 100 oC phản

ứng không xảy ra. Khi nhiệt độ phản ứng tăng lên phản ứng bắt đầu xảy ta tại 110 oC

oC, hiệu suất thu được tương ứng lần lượt là 25%, 40% và 30%. Như vậy có thể thấy,

với hiệu suất đạt được 20%. Tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng tại 120 oC, 130 oC, 140

với tỷ lệ các chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine

(1 : 1 : 1 : 4) tại nhiệt độ 130 oC phản ứng đạt hiệu suất cao nhất 40%. Do đó tỷ lệ o-

chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) chưa phải là tỷ

lệ tối ưu của phản ứng.

Nếu benzaldehyde đóng vai trò như một chất khử thì hiệu suất phản ứng đạt

tối đa 25%. Điều này được giải thích, trong quá trình tổng hợp benzothiazole từ o-

chloronitrobenzene, để khử nhóm NO2 cần 6e-, trong khi 1 đương lượng aldehyde chỉ

cho 2e-. Tuy nhiên hiệu suất thực của phản ứng thu được đạt 40%. Điều đó chứng tỏ,

lưu huỳnh có thể đóng vai trò vừa là chất tham gia phản ứng, vừa là chất khử bổ sung

e- còn thiếu trong quá trình tổng hợp này. Điều này gợi ý cho chúng tôi cho việc tăng

46

đương lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng với vai trò như một chất khử bổ sung e-

(Hình 3.2).

Hình 3.2. Vai trò của lưu huỳnh trong việc bù e-

Chúng tôi tiến hành tăng lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng. Phản ứng tiến

hành trong 16 h tại 130 oC. Hiệu suất phản ứng tăng lên 65%. Như vậy, với việc sử

dụng 2 đương lượng lưu huỳnh, việc tổng hợp benzothiazole 111aa đã được cải thiện.

Tiếp theo chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian phản ứng.

* Khảo sát thời gian phản ứng

Bảng 3.2. Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp 2-

Phenylbenzo[d]thiazole

Thời gian (h) 2 4 6 8 10 12 14 16 17 18 Hiệu suất % 0 0 3 10 30 40 60 65 62 55

47

)

( t ấ u s u ệ H

16 18 17 Thời gian (giờ)

Hình 3.3. Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzo[d]thiazole

Từ đồ thị khảo sát thời gian phản ứng chúng tôi thấy rằng. Trong khoảng thời

gian từ 4 giờ tới 8 giờ phản ứng không xảy ra hoặc xảy ra với hiệu suất thấp (10%).

Tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng, chúng tôi nhận thấy, thời gian phản ứng càng

dài thì hiệu suất phản ứng xảy ra càng cao, hiệu suất phản ứng thu được cao nhất 65%

khi phản ứng kéo dài 16 giờ. Khi kéo dài lên 18 giờ, hiệu suất phản ứng đạt 55%.

Như vậy, với tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-metylmorpholine (1 :

2 : 1 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất (65%) là 16 giờ tại 130 oC.

Như vậy có thể thấy, việc tăng lưu huỳnh để đóng vai trò như một chất khử bổ

sung e- còn thiếu là hợp lý. Khảo sát tại nhiệt độ 130 oC, thời gian phản ứng 16 giờ

và sử dụng 3 đương lượng lưu huỳnh, phản ứng tạo ra sản phẩm benzothiazole 111aa

với hiệu suất 72%.

Benzadehyde dễ bị oxy hóa trong điều kiện phản ứng cũng như trong quá trình

bảo quản. Để bù đắp lượng thiếu hụt này chúng tôi tăng lượng benzaldehyde thành

1,2 đương lượng để bù đắp sự mất mát của nó do tự oxy hóa trong quá trình bảo quản

và oxy hóa không mong muốn trong suốt quá trình của phản ứng. Kết quả làm tăng

hiệu suất phản ứng lên 80%.

Lượng N-methymorpholine cũng là thông số quan trọng cho sự thành công

của phản ứng. Nếu giảm N-methylmorpholine xuống còn 3 đương lượng, hiệu suất

phản ứng giảm xuống còn 73%. Sử dụng bazơ mạnh hơn như 3-picoline (pKa = 5,63)

thay thế cho N-methylmorpholine (pKa = 7,61) dẫn đến hiệu suất phản ứng giảm đi

còn 30%.

48

Như vậy, với tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-

methylmorpholine (1 : 2 : 1.2 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 16 giờ

tại 130 oC là điều kiện tối ưu cho quá trình phản ứng tổng hợp benzothiazole theo

phương pháp này.

Để khẳng định quá trình phản ứng đã tổng hợp thành công hợp chất

benzothiazole 111aa chúng tôi chứng minh cấu trúc của hợp chất này bằng phổ cộng

hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C như sau:

Hình 3.4. Phổ 1H của hợp chất 111aa

Trên phổ 1H của hợp chất 111aa xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton

có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại

8.08-8.12 ppm của 3H tại vị trí H3, H12, H9 được đính ở vòng benzen, ngoài ra tín hiệu

dạng doublet-doublet trong khoảng 7.90-7.92 ppm (d, J = 8 Hz, 1H) tại vị trí H6 và

tín hiệu multiplet trong khoảng 7.49-7.51 (m, 4H) được gán cho vị trí H4, H5, H10,

H11. Tín hiệu triplet ở khoảng 7.38-7.41 ppm (t, J = 7.5 Hz, 1H) tại vị trí H13.

49

Hình 3.5. Phổ 13C của hợp chất 111aa

Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111aa thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng

của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 168.1 ppm (C7), 135.1 ppm

(C8), 133.6 ppm (C2), tín hiệu của hai nhóm CH cộng hưởng tại 129.1 ppm (C9, C12)

và 127.6 ppm (C10, C11), 126.3 ppm (C5), 125.2 ppm (C4), cặp 123.2 và 121.6 ppm là

(C3 và C6).

Như vậy, chúng tôi đã thành công trong việc tổng hợp hợp chất benzothiazole

111aa bằng phương pháp trên.

Tiếp theo, để đánh giá khả năng phản ứng của các o-halonitrobenzene trong

việc tổng hợp benzothiazole bằng phương pháp này. Chúng tôi tiến phản ứng với o-

fluoronitrobenzene, o-bromonitrobenzene và o-iodonitrobenzene ở điều kiện tối ưu

hóa đã được áp dụng thành công cho các o-halonitrobenzenes khác để cung cấp

benzothiazole 111aa cho hiệu suất cao tương ứng là 76%, 77% và 81%.

50

3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole bằng điều kiện tối ưu trên

Với điều kiện phản ứng tối ưu trên, chúng tôi đã tiến hành phản ứng tổng hợp

benzothiazole từ o-chloronitrobenzene với các aldehyde khác nhau. Các aldehyde

khác nhau 110b-s (Hình 3.6) được phản ứng với o-chloronitrobenzene 109a.

Hình 3.6. Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s

Các aldehyde này đều có sẵn trên thị trường với giá thành thấp. Nhiều nhóm

thế khác nhau bao gồm nhóm đẩy điện tử (OMe, OH) và nhóm thế hút điện tử (CF3,

CN, NO2), các vị trí nhóm thế khác nhau trong vòng thơm của aldehyde 110 đều thực

hiện được với điều kiện phản ứng (benzothiazole 111ad-111al) với hiệu suất đạt được

từ 62% đến 74% (Hình 3.7). Như vậy có thể thấy rằng, phương pháp này của chúng

tôi phù hợp với các nhóm thế khác nhau bao gồm cả nhóm thế đẩy điện tử và nhóm

thế hút điện tử. So với các phương pháp khác, phương pháp tổng hợp benzothiazole

của chúng tôi được áp dụng rộng rãi hơn và do đó sẽ không bị hạn chế bởi mặt cấu

trúc của các chất ban đầu cũng như các dẫn xuất benzothiazole tổng hợp được.

51

Hình 3.7. Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp

Để chứng minh các cấu trúc này, chúng tôi chọn chất 111al làm đại diện. Cấu

trúc 111al sẽ được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C

52

Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hợp chất 111al

Trên phổ 1H của hợp chất 111al xuất hiện đầy đủ 8 tín hiệu cộng hưởng proton

có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại

8.92-8.93 ppm của H tại vị trí H9 được đính ở vòng benzen, dạng multiplet tại 8.41-

8.43 ppm của H tại vị trí H13, dạng multiplet tại 8.32-8.34 (m, 1H) H11 được đính

ở vòng benzene, dạng doublet tại 8.11-8.13 ppm tại vị trí H6 bên benzothiazole,

dạng doublet tại 7.94-7.95 ppm của H tại vị trí H3 bên benzothiazole, dạng triplet

tại 7.67-7.70 ppm của H tại vị trí H12 được đính ở vòng benzene, dạng multiplet

tại 7.53-7.56 ppm H4, và 7.44-7.47 ppm lần lượt được gán cho H tại H4 và H5 đính

ở vòng benzothiazole.

53

Hình 3.9. Phổ 13C NMR hợp chất 111al

Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111al thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng

của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 164.9 ppm (C7), 148.8 ppm

(C10), 135.3 ppm (C8), 135.2 ppm (C2), tín hiệu của nhóm CH cộng hưởng tại 133.0

ppm (C13), 130.1 ppm (C12), 126.9 ppm (C5), 126.1 ppm (C4), 125.2 (C11), 123.8

(C9), 122.4 ppm (C3), 121.8 ppm (C6).

Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công các hợp chất benzothiazole khi

thay đổi các nhóm thế khác nhau của aldehyde. Thông qua việc tổng hợp hợp chất

111al chúng tôi thấy rằng, hợp chất 111al có nhóm -NO2 vẫn được giữ nguyên khi

sử dụng m-Nitrobenzaldehyde 110l làm chất đầu của phản ứng. Mặc dù nhóm -NO2

dễ bị khử trong điều kiện phản ứng điều đó chứng tỏ phản ứng không đi theo cơ chế

như trước đây [65-66].

54

Hình 3.10. Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian

imine

Trong phản ứng này, chỉ có nhóm nitro của 109a bị ảnh hưởng, điều đó cho

thấy việc khử nhóm nitro này sẽ không phải là bước đầu tiên của phản ứng do vậy

phản ứng sẽ xảy ra thông qua cơ chế nội phân tử.

Các chất ban đầu được thực hiện cho cả naphthaldehyde (110m-n) cũng như

aldehyde thơm dị vòng (110o-s) để tổng hợp benzothiazole (111am- 97hm) với hiệu

suất cao từ 60% đến 76% (Hình 3.11).

Hình 3.11. Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao và 111ap

Các phản ứng với cả ba đồng phân của pyridinecarboxaldehyde dẫn đến

pyridylbenzothiazole (111aq-111as) không có bất kỳ sự khác biệt đáng chú ý nào về

khả năng phản ứng. So với các phương pháp trước đây [75], phương pháp của chúng

tôi đã thực hiện thành công lớp chất này với điều kiện êm dịu hơn như phản ứng chỉ

cần tiến hành ở 130 oC so với 275 oC. Phương pháp này của chúng tôi cũng không

cần sử dụng dung môi, trong khi các nghiên cứu trước đây sử dụng dung môi đắt tiền

[75].

Hình 3.12. Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as được tổng hợp

55

Khi tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp benzothiazole, benzaldehyde được

sử dụng 1 đương lượng tới 1.2 đương lượng. Để chứng minh tỷ lệ này là phù hợp,

chúng tôi tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ 1 hợp chất chứa 2 nhóm -

CHO (110t) với lượng sử dụng là 0.5 đượng lượng. Kết quả đã tổng hợp được hợp

chất bis-benzothiazole 111at với hiệu suất 67% (Hình 3.13). Điều này chứng tỏ, việc

sử dụng 1 đương lượng benzaldehyde là hợp lý cho phản ứng này.

Hình 3.13. Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t

Đánh giá tiếp theo về một loạt các o-chloronitrobenzenes 109b-h đã được thực

hiện. Phản ứng được thực hiện với cả nhóm chất có nhóm đẩy electron (Me, MeO)

và nhóm hút electron (CF3) ở vị trí para của nhóm Cl ban đầu (Hình 3.14).

Hình 3.14. Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp

Một vấn đề được đặt ra khi thực hiện phản ứng đi từ o-chloronitrobenzen đó

là với chloronitrobenzen chứa nhiều hơn một nguyên tử clo, thì các nhóm clo khác

có lưu huỳnh tấn công hay không? Để tìm hiểu sâu thêm vấn đề này phản ứng đã

được thực hiện với 109e-g có nhiều hơn 1 nhóm thế -Cl. Kết quả cho thấy, chỉ nguyên

tử Cl tại vị trí ortho bị lưu huỳnh tấn công, nhóm còn lại vẫn còn nguyên vẹn (Hình

3.15).

Hình 3.15. Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp 56

Sự ngưng tụ oxy hóa khử của 2-chloro-3-nitropyridine 109h tạo thành

benzothiazole 111ha cũng được thực hiện thành công với hiệu suất 61%.

Hình 3.16. Cấu tạo hợp chất 111ah

Ứng dụng của quá trình oxy hóa khử ngưng tụ đa thành phần này được áp

dụng vào việc tổng hợp benzothiazole PMX 610 (Hình 3.17), được xác định là tác

nhân chống khối u mạnh và có chọn lọc [123].

Hình 3.17. Cấu tạo hợp chất PMX 610

Cả dẫn xuất o-chloro 109iI và o-fluoro 109iF đều phản ứng với lưu huỳnh và

veratraldehyde 110e cho hiệu suất tốt (76%).

Tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về vai trò của lưu huỳnh trong phản ứng oxy hóa

khử ngưng tụ giữa o-chloronitrobenzene 109a với lưu huỳnh, chúng tôi đã lựa chọn

một số hợp chất khử cho gốc phenylmethine của benzothiazole 111aa thông qua quá

trình oxy hóa (Hình 3.18).

Hình 3.18. Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc

phenylmethine 57

Các phản ứng với benzyl alcohol 115a, dibenzyl disulfide 116, phenylglycine

117, acid mandelic 118, hoặc acid phenylglyoxalic 119 để tổng hợp benzothiazole

111aa với điều kiện tối ưu trên. Hiệu suất của phản ứng đạt được từ trung bình tới

tốt.

Có thể nhận thấy, tất cả các phản ứng này là oxy hóa khử không cân bằng.

Trong phản ứng giữa 109a, lưu huỳnh và benzyl alcohol 101a là kiểu oxy hóa khử

không cân bằng do để tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa, nhóm -NO2 của hợp

chất 109a cần 6e-, S cần 2e- trong khi với 1eq 115a chỉ cung cấp tối đa 4e-. Tương

tự với các phản ứng của 117, 118, 119, khi tiến hành thí nghiệm chúng tôi thấy có sự

hình thành của khí CO2 điều đó có nghĩa, sẽ có phản ứng decarboxyl của hợp chất

117, 118, 119 tương ứng sẽ tạo ra chất khử tương tự như benzyl alcohol 115a (hợp

chất 117, 118) và bezadehyde (hợp chất 119). Điều đó có nghĩa, lưu huỳnh sẽ hoạt

động như một chất khử bù 6e-.

Dựa trên kết quả này, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole

theo điều kiện tối ưu bằng cách ngưng tụ giữa o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol

và lưu huỳnh. Vì benzyl alcohol bền hơn benzaldehyde, việc sử dụng 1.2 đương lượng

tương tự như khi dùng với benzaldehyde là không cần thiết. Việc tổng hợp thành công

các dẫn xuất của benzothiazole đi từ o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol chứng tỏ

lưu huỳnh chính là chất khử bù 6e- (Hình 3.19).

Hình 3.19. Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol

58

Chúng tôi đã tổng hợp thành công các dẫn xuất benzothiazole 111ab, 111ad,

111ak, 111au và 111av với hiệu suất tương ứng 52%, 85%, 31% và 63%. Với benzyl

alcohol có nhóm thế p-trifluoromethyl ít phù hợp với phản ứng này (tổng hợp 111ak

từ benzyl alcohol hiệu suất đạt 31%). Phản ứng của 2,6-dimethanolpyridine 115v

chứng minh tính đa dạng của phương pháp này, phản ứng thu được hợp chất mới bis-

benzothiazole 111av với hiệu suất tốt (68%). Để chứng minh cấu trúc hợp chất mới

111av, chúng tôi sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C và phổ khối

lượng phân giải cao HRMS.

Hình 3.20. Phổ 1H NMR của hợp chất 111av

Trên phổ 1H của hợp chất 111av xuất hiện đầy đủ 6 tín hiệu cộng hưởng

proton. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng doublet tại 8.44 ppm được

gán cho vị trí H3 trên nhánh benzothiazole, dạng doublet tại 8.11 ppm được gán

cho vị trí H9 trên nhánh pyridine, dạng triplet tại 8.00 ppm là vị trí H6 của nhánh

benzothiazole, dạng doublet tại 7.98 ppm là vị trí H10 trên nhánh pyridine, dạng

multiplet tại 7.55-7.49 ppm là vị trí H5 trên vòng benzene của nhánh

benzothiazole, dạng multiplet tại 7.46-7.41 là vị trí H4 trên vòng benzene của

nhánh benzothiazole.

59

Hình 3.21. Phổ 13C NMR của hợp chất 111av

Trên phổ 13C của chất 111av xuất hiện đầy đủ 10 tín hiệu cộng hưởng carbon.

Trong đó carbon bậc 4 tại vị trí số C1 trên nhánh benzothiazole là tín hiệu tại 154.6

ppm, và tại vùng 168.8 ppm là carbon bậc 4 tại vị trí C8 của carbon bậc 4 trên nhánh

pyridine.

Hình 3.22. Phổ HR-MS của hợp chất 111av 60

Phổ khối phân giải cao chúng tôi tìm được peak 346.0466 phù hợp với

công thức phân tử C19H12N3S2 [M + H]+ (Hình 3.22).

Từ các kết quả phân tích này, chúng tôi kết luận hợp chất 111av đã được

tổng hợp thành công.

Để đánh giá phạm vi của phản ứng này với các aldehyde aliphatic, chúng tôi

thực hiện phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-halonitrobenzen với các aldehyde

aliphatic theo điều kiện tối ưu như trên. Kết quả cho thấy với các điều kiện hiện tại

không phù hợp với các aldehyde aliphatic. Ví dụ, phản ứng của 109a với hexanal dẫn

đến một hỗn hợp phức tạp.

Từ kết quả sơ bộ này, một giả thuyết rằng phản ứng cùng với một nguyên tử

lưu huỳnh sẽ tạo ra một phân tử benzothiazole cùng với ba nguyên tử oxy và một

phân tử HCl dưới dạng sản phẩm phụ (Hình 3.23).

Hình 3.23. Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole

Trong khi HCl bị giữ lại dưới dạng muối N-methylmorpholinium chloride, các

nguyên tử oxy sẽ được cố định bởi các thành phần có trong phản ứng. Lưu huỳnh

hoạt động như chất thu hồi oxy, cố định các nguyên tử oxy này thành oxit lưu huỳnh.

Các oxit lưu huỳnh này rõ ràng không thể tồn tại ở dạng tự do trong môi trường phản

ứng vì sự tương tác của chúng với các thành phần khác trong hỗn hợp này. Khi N-

methylmorpholine được sử dụng dư thừa, SO3 sẽ tạo phức với bazơ nitơ này.

Loại hợp chất này trước đây đã được báo cáo là có thể dễ dàng điều chế bằng

cách trộn các thành phần ban đầu của chúng và thủy phân thành sulfat khi xử lý với

61

nước [122]. Để có một cái nhìn sâu sắc hơn về bản chất của các hợp chất lưu huỳnh

oxy hóa này, hỗn hợp thô đã được phân tích thêm và thu được hai manh mối quan

trọng. Đầu tiên, lớp nước thu được từ việc xử lý hỗn hợp thô với nước trong môi

trường trơ (để tránh quá trình oxy hóa hiếu khí) cho kết quả dương tính với phép thử

sunfat (dung dịch nước BaCl2/HCl). Thứ hai, trong quá trình tinh chế hỗn hợp thô

bằng sắc ký, thu được phần phân cực có chứa một lượng khác nhau của hợp chất X

bị nhiễm N-methylmorpholine. Từ phần này, thu được một số tinh thể và xác định

được cấu trúc của chúng bằng phương pháp nhiễu xạ tia X (Hình 3.24).

Hình 3.24. Cấu trúc X-ray của hợp chất X

Một cơ chế được đề xuất như trong Hình 3.25.

Hình 3.25. Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole

Phản ứng được cho là bắt đầu bằng sự hình thành phức A sinh ra bởi việc mở

vòng lưu huỳnh do N-methylmorpholine. Phức A tấn công vào benzaldehyde 110a

62

để tạo thành zwitterion (ion lưỡng cực) B. Sự phân mảnh tiếp theo của B dẫn đến

polythiobenzoat C, chất này phản ứng với o-chloronitrobenzene 109a để tạo ra o-

nitro polysulfide D. Mặc dù cơ chế chi tiết của quá trình chuyển hóa D thành

benzothiazole 111aa cuối cùng chưa rõ ràng tại thời điểm này, nhưng quá trình oxy

hóa khử nội phân tử có khả năng xảy ra thông qua việc chuyển từng bước các nguyên

tử oxy từ nhóm nitro sang một nguyên tử lưu huỳnh bên trong của chuỗi polysulfur

D. Sự hình thành nitrososulfoxide E tiếp theo là một chuỗi các phản ứng oxy hóa khử

liên quan đến sự tách loại một phân tử SO3 được trợ giúp bởi N-methylmorpholine sẽ

tạo thành benzothiazole 111aa.

3.2. Tổng hợp benzoxazole

Như đã giới thiệu trong phần tổng quan. Các phương pháp tổng hợp

benzoxazole được sử dụng phổ biến nhất đi từ phản ứng ngưng tụ của 2-aminophenol

với acid cacboxylic, amin, ketone, aldehyde sử dụng oxy làm tác nhân oxy hóa. Các

phương pháp tổng hợp truyền thống này yêu cầu điều kiện có tính axit mạnh, nhiệt

độ cao, thời gian phản ứng kéo dài, lượng chất xúc tác sử dụng thường lớn (bao gồm

cả chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền/độc hại). Mặc dù oxy là tác nhân oxy

hóa rẻ tiền, thân thiện với môi trường, tuy nhiên với các phản ứng sử dụng các chất

đầu dễ bị oxy hóa (như các dẫn xuất benzaldehyde) sẽ dẫn tới các phản ứng oxy hóa

quá mức. Kết quả, các phản ứng sẽ sinh ra nhiều sản phẩm phụ, hiệu suất phản ứng

không cao. Một mặt hạn chế khác, do oxy là chất khí nên sẽ khó khăn trong việc thực

hiện phản ứng ở nhiệt độ cao, áp suất cao và việc sử dụng một lượng chính xác oxy

là điều vô cùng khó khăn. Để giải quyết mặt hạn chế sử dụng oxy làm tác nhân oxy

hóa, chúng tôi nghiên cứu và làm rõ thêm việc sử dụng lưu huỳnh như là một xúc tác

oxy hóa. Lưu huỳnh là chất oxy hóa không quá mạnh như oxy do đó hạn chế việc oxy

hóa quá mức các chất tham gia phản ứng. Ngoài ra lưu huỳnh là chất rắn, không độc

do đó việc sử dụng một lượng chính xác là điều dễ dàng. Do đó, chúng tôi thiết kế

một phản ứng gồm benzadehyde, o-aminophenol để tổng hợp benzoxazole sử dụng

lưu huỳnh làm xúc tác (Hình chung).

63

Hình chung:

Chúng tôi xây dựng một mô hình phản ứng trong đó ba nguyên liệu ban đầu

o- aldehyde 112a, 2-aminophenol 113a và lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng với

đương lượng bằng nhau. Na2S.5H2O được lựa chọn xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh vì nó

được cho là phù hợp với mục đích này trong các nghiên cứu trước đây [125, 126].

Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O

: DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) để tiến tối ưu hóa các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ

lệ này. Thời gian phản ứng là 16 tiếng.

3.2.1. Tối ưu hóa quá trình tổng hợp benzoxazole

* Khảo sát nhiệt độ phản ứng

Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzoxazole

ộ đ t ệ h N

Hiệu suất%

Nhiệt độ (°C) 90 80 70 60 Hiệu suất % 67 69 72 0

Hình 3.26. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole

64

Từ đồ thị khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tổng hợp

benzoxazole có thể thấy, tại nhiệt độ cao 90 oC hiệu suất phản ứng chỉ đạt 67% kém

hơn khi giảm nhiệt độ phản ứng xuống 80 oC (69%) và phản ứng đạt hiệu suất cao

nhất tại 70 oC phản ứng xảy ra với hiệu suất đạt được 72%. Giảm tiếp nhiệt độ phản

ứng xuống 60 oC, phản ứng không xảy ra (chỉ thu được chất đầu tham gia phản ứng).

Như vậy, với điều kiện tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S :

Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC, hiệu suất phản ứng thu được cao

nhất là 72%.

* Khảo sát thay thế DMSO bằng DMAc, DMF cho phản ứng

Sử dụng điều kiện trên để tiến hành thay đổi DMSO bằng DMAc, DMF phản

ứng không xảy ra. Dựa vào các kết quả này, DMSO được chọn cho phản ứng tổng

hợp benzoxazole theo phương pháp này.

Tiếp theo, với điều kiện trên (aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O :

DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC), tiếp tục khảo sát lượng DMSO cần dung khi

thực hiện phản ứng tổng hợp benzoxazole.

Bảng 3.3. Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzoxazole

Hiệu suất (%)

74% 72% 70% 68% 66% 64% 62% 60% 58% 56%

DMSO (0.05 ml)

DMSO (0.1 ml)

DMSO (0.2 ml)

Lượng DMSO sử dụng DMSO (0,1 ml) DMSO (0,2 ml) DMSO (0,05 ml) 72 62 65

Hình 3.27. Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole

65

Từ đồ thị khảo sát lượng DMSO của phản ứng tổng hợp benoxazole cho thấy

sử dụng 0,1 ml DMSO là phù hợp để phản ứng xảy ra với hiệu suất cao (72%), với

0,2 ml hay 0.05 ml DMSO, hiệu suất đạt được lần lượt 62% và 65%. Trong trường

hợp không có DMSO, phản ứng không xảy ra. Qua kết quả này, chúng tôi cho rằng

DMSO có vai trò như là một chất ổn định các anion trung gian của quá trình phản

ứng.

* Khảo sát xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh Na2S.5H2O, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA,

K2CO3, Na2CO3

Phản ứng được tiến hành với Na2S.5H2O như là một xúc tác hoạt hóa lưu

huỳnh. Ngoài ra, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA, K2CO3, Na2CO3 cũng được lựa

chọn để khảo sát. Kết quả cho thấy, với các bazơ hữu cơ (NMM, NMP, Pyridine,

DIPEA), phản ứng thu được một hỗn hợp phức tạp, không thấy dấu hiệu của sản

phẩm benzoxazole cần tổng hợp. Với K2CO3, Na2CO3 phản ứng không xảy ra, hỗn

hợp phản ứng là các chất đầu. Với kế quả này, Na2S.5H2O là xúc tác phù hợp cho

việc hoạt hóa lưu huỳnh trong phản ứng này của chúng tôi. Tiến hành phản ứng không

có xúc tác Na2S.5H2O, phản ứng không xảy ra.

Lượng lưu huỳnh cũng là một trong các yếu tố quan trọng trong việc tổng hợp

benzoxazole theo phương pháp này. Với điều kiện đã được khảo sát ở trên (aldehyde

: 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC), phản ứng

được tiến hành với việc giảm S xuống 0.5 đương lượng, kết quả hiệu suất phản ứng

giảm đi (hiệu suất đạt được trong điều kiện này là 42%), khi không sử dụng lưu huỳnh

phản ứng không xảy ra.

Như vậy làđiều kiện tối ưu của phản ứng là aldehyde : 2-aminophenol : S :

Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC.

Để chứng minh việc tổng hợp thành công benzoxazole theo phương pháp này, chúng tôi sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H và so sánh với các tài liệu liên quan trong việc xác định cấu trúc của benzazole:

66

Trên phổ 1H- NMR của chất 114aa cho thấy các tín hiệu cộng hưởng của các

proton được thể hiện như sau: tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet

tại 8.29-8.25 ppm của 2H ở vị trí H9 và H12, tín hiệu tại 7.80-7.77 ppm (m, 1H) ở vị

trí H4, tín hiệu tại 7.61-7.55 ppm (m, 1H) ở vị trí H5, tín hiệu tại 7.54-7.52 ppm (m,

3H) ở vị trí H10, H11, H13, tín hiệu tại 7.38-7.34 ppm (m, 2H) ở vị trí H3, H6.

Hình 3.28. Phổ 1H- NMR của chất 114aa Bảng 3.4. So sánh dữ kiện phổ 1H, của hợp chất 114aa với 2-phenylbenzoxazole [111]

C 114aa 2-Phenylbenzoxazole [111]

H, ppm (J, Hz) H, ppm (J, Hz)

(500 MHz, CDCl3) (400 MHz, CDCl3)

- -

- - 7.39-7.36 (m, 2H) 7.38-7.34 (m, 2H) 1 2 3

7.80-7.77 (m, 1H) 7.80-7.78 (m, 1H) 4

7.61-7.55 (m, 1H) 7.61-7.55 (m, 4H) 5

7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 6

- - - -

8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H) 7 8 9

10 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H)

67

11 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H)

12 8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H)

13 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H)

Như vậy, dữ liệu phổ 1H NMR thu được của hợp chất 114aa phù hợp với cấu

trúc của 2-phenylbenzoxazole và phù hợp với kết quả công bố trước đó [111].

3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole theo điều kiện tối ưu

Với các điều kiện tối ưu trong tay, chúng tôi tiến hành tổng hợp benzazole này

với 2-aminophenol và các aldehyde. Với các nhóm thế đẩy electron (Me, OMe, OH)

đều thu được các dẫn xuất của benzoxazole mong muốn với hiệu suất 40% đến 75%)

hoặc nhóm hút electron (CN, NO2) (Hình 3.29).

Hình 3.29. Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la

Với các nhóm thế halogen 4-F, 4-Cl, 4-Br của aldehyde cũng thu được sản

phẩm benzoxazole mong muốn với hiệu suất đạt được từ 55-78% (Hình 3.30).

68

Hình 3.30. Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa

Ngoài ra, với aldehyde cồng kềnh hơn (Naphthaldehyde) cũng thu được

benzoxazole 114ma với hiệu suất cao 70% (Hình 3.31).

Hình 3.31. Cấu tạo hợp chất 114ma

Đặc biệt trong điều kiện phản ứng này của chúng tôi, việc thực hiện với

aldehyde aliphatic cũng tổng hợp được benzoxazole mong muốn (114pa) với hiệu

suất 70% (Hình 3.32).

Hình 3.32. Cấu tạo hợp chất 114pa

Nghiên cứu ảnh hưởng của các dẫn xuất 2-aminophenol với benzaldehyde.

Phản ứng được tiến hành trong điều kiện tối ưu trên với các 2-aminophenol chứa các

nhóm thế khác nhau. Kết quả đều thu được các dẫn xuất của benzoxazole mong muốn

với hiệu suất cao từ 72% đến 90% (Hình 3.33).

69

Hình 3.33. Cấu tạo các hợp chất từ 114ab đến 114af

Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzoxazole từ 2-aminophenol và benzaldehyde

được thực hiện ở quy mô lớn hơn (10 mmol và 100 mmol). Trong cả hai trường hợp,

sản phẩm 2-phenylbenzoxazole đều cho hiệu suất tốt (tương ứng là 70 và 68%) sau

một công đoạn xử lý đơn giản, chiết với hệ dichloromethane/H2O và lọc qua silicagel.

Khi tiến hành các phản ứng tổng hợp benzoxazole theo phương pháp này,

không có sự thay đổi áp suất nào mặc dù H2S là sản phẩm phụ của phản ứng. Điều

đó chứng tỏ khí độc này bị giữ lại trong môi trường phản ứng. Kiểm tra hỗn hợp thô

của phản ứng bằng 1H NMR, thấy trên phổ 1H NMR có peak tại 2.12 ppm là vị trí

của dimethyl sulfide (Hình 3.34).

DMSO

2.12 ppm Me2S

Hình 3.34. Phổ 1H NMR của hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa

70

Trong khi cơ chế chính xác của quá trình này chưa được hiểu đầy đủ, chúng

tôi đề xuất rằng H2S phản ứng với DMSO để tái tạo lưu huỳnh và giải phóng dimethyl

sulfide (Hình 3.35) [124].

Hình 3.35. Phản ứng giữa DMSO và H2S

Trên cơ sở các kết quả này và các công trình trước đây, một cơ chế được đề

suất như được mô tả trong Hình 3.36.

Hình 3.36. Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole

Với sự hỗ trợ của anion sulfua từ natri sulfua như một chất xúc tác bazơ Lewis

để mở vòng lưu huỳnh, các anion polysulfua A có tính nucleophile cao được hình

thành và tham gia vào việc cộng vào imine B được tạo ra từ sự ngưng tụ của aldehyde

112a với 2-aminophenol 113a. Polysulfide-amide C tạo thành có thể trải qua sự

71

chuyển dịch proton để cung cấp phenolat D. Sự thơm hóa E thành sản phẩm cuối

114aa gây sự tách hydro sulfua và được trợ giúp bởi polysulfua A'.

72

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN

Luận án đã thu được các kết quả chính như sau:

1. Đã nghiên cứu thành công một phản ứng đa thành phần mới tổng hợp các dẫn xuất

1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh. Điều kiện thực hiện:

- Tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine

(1 : 2 : 1.2 : 4)

- Thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 16 giờ tại 130 oC.

- Hiệu suất đạt được từ khá tới tốt (61% đến 80%.)

Đã áp dụng phương pháp mới này tổng hợp thành công 30 hợp chất

benzothiazole mang các nhóm thế khác nhau ( nhóm đẩy e: -OMe, -OH, nhóm hút e:

-CN, -CF3, NO2, các nhóm thế cồng kềnh như naphthalene, các dị vòng như thiophen,

indole, pyridine, các nhóm thế halogen như -F, -Cl). Trong đó có 02 chất mới là 111at

(1,3-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene) và 111av (2,6-Bis(benzo[d]thiazol-2-

yl)pyridine).

Phạm vi áp dụng của phản ứng này còn phù hợp với các benzyl alcohol khác

nhau.

Đã chụp được phổ X-ray của phức chất N-methylmorpholine.SO3. Qua đó,

làm sáng tỏ và đề suất cơ chế của phản ứng mới đa thành phần.

Đặc biệt, đã ứng dụng phản ứng mới này trong việc tổng hợp thành công hợp

chất PMX 610 có tính kháng u mạnh.

2. Đã nghiên cứu thành công một phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng

lưu huỳnh đóng vai trò là xúc tác oxy hóa. Điều kiện thực hiện:

- Tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O :

DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5)

- Thời gian phản ứng 16 h tại 70 oC.

- Hiệu suất phản ứng đạt được từ khá tới tốt (40% tới 78%).

73

Đã áp dụng phương pháp mới này tổng hợp thành công 21 hợp chất

benzoxazole mang các nhóm thế khác nhau (nhóm đẩy e: -Me, -OMe, -OH, nhóm hút

e: -CN, -NO2, các nhóm thế cồng kềnh như naphthalene, các nhóm thế halogen như

-F, -Br, -Cl).

Đã đưa đề xuất cơ chế cho phản ứng tổng hợp 1,3-benzoxazole.

74

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. a) N. Noolvia, H.M. Patel, M. Kaur, Benzothiazoles: Search for anticancer agents,

Eur. J. Med. Chem. 2012, 54, 447– 462. b) D.-F. Shi, T.D. Bradshaw, S. Wrigley,

C.J. McCall, P. Lelieveld, I. Fichtner, M.F.G. Stevens, Antitumor benzothiazoles. 3.

Synthesis of 2-(4-Aminophenyl)benzothiazoles and evaluation of their activities

against breast cancer cell Lines in vitro and in vivo, J. Med. Chem., 1996, 39, 3375-

3384.

2. H.R. Hendriks, A.S. Govaerts, I. Fichtner, S. Burtles, A.D. Westwell, G.J. Peters,

Pharmacologically directed strategies in academic anticancer drug discovery based

on the European NCI compounds initiative, Brit. J. Cancer., 2017, 117, 195–202.

3. M. Ueki, K. Ueno, S. Miyadoh, K. Abe, K. Shibata, M. Taniguchi, S. Oi, UK-1, a

novel cytotoxic metabolite from Streptomyces sp. 517-02.

J. Antibiot. 1993, 46, 1089–1094.

4. M.A. Abdelgawad, A. Belal, H.A. Omar, L. Hegazy, M.E. Rateb, Synthesis, anti-

breast cancer activity and molecular modeling of some benzothiazole and

benzoxazole derivatives, Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2013, 346, 534-541.

5. M. Ueki, M. Taniguchi, J. J. Antibiot, a Novel Cytotoxic Metabolite from

Streptomyces sp. 517-02, J. Antibiot., 1997, 50, 788–790.

6. M. Yang, X. Yang, H. Sun, A. Li, Total Synthesis of Ileabethoxazole,

Pseudopteroxazole, and seco‐Pseudopteroxazole, Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55,

8, 2851-2855.

7. Khaled R. A. Abdellatif, Noha H., Amin Asma, A. Mohammed, Synthesis of some

benzoxazole derivatives and their anti-inflammatory evaluation, J. Chem. Pharm.

Res., 2016, 8 (4), 1253-1261.

8. S. Sato, T. Kajiura, M. Noguchi, K. Takehana, T. Kobayasho, T. Tsuji, AJI9561, a

new cytotoxic benzoxazole derivative produced by Streptomyces sp., J. Antibiot.,

2001, 54, 102.

75

9. M.J. Don, C.C. Shen, Y.L. Lin, W.J. Syu, Y.H. Ding, C.M. Sun, Nitrogen-

Containing Compounds from Salvia miltiorrhiza, J. Nat. Prod., 2005, 68, 1066-1070.

10. J. Kobayashi, T. Madona, H. Shigemori, Nakijinol, a novel sesquiterpenoid

containing a benzoxazole ring from an Okinawan sponge., Tetrahedron Lett., 1995,

36, 5589–5590.

11. A.D. Rodríguez, C. Ramírez, I.I. Rodríguez, E. González, Novel

Antimycobacterial Benzoxazole Alkaloids, from the West Indian Sea Whip

Pseudopterogorgia elisabethae., Org. Lett., 1999, 1, 3, 527–530.

12. M.F.G. Stevens, C.J. McCall, P. Lelieveld, P. Alexander, A. Richter, D.E. Davies,

Structural studies on bioactive compounds. 23. Synthesis of polyhydroxylated 2-

phenylbenzothiazoles and a comparison of their cytotoxicities and pharmacological

properties with genistein and quercetin, J. Med. Chem., 1994, 37 1689-1695.

13. C. Hohmann, K. Schneider, C. Bruntner, El. Irran, Gr. Nicholson, A.T. Bull, A.

L. Jones, R. Brown, J.E. M. Stach, M. Goodfellow, W. Beil, M. Krämer, J.F. Imhoff,

R. D. Süssmuth, H.P. Fiedler, Caboxamycin, a new antibiotic of the benzoxazole

family produced by the deep-sea strain Streptomyces sp. NTK 937. J. Antibiot., 2009,

62, 99–104.

14. A. Mohsen, M.E. Omar, O.M. Aboul, M.S. El-Shoukrofy, M.E. Amr,

Benzoxazole derivatives as new generation of anti-breast cancer agents, Bioorg.

Chem., 2020, 96, 103593.

15. M.J. Akhtar, A.A. Siddiqui, A.A. Khan, Z. Ali, R.P. Dewangan, S. Pasha, M.S.

Yar, Design, synthesis, docking and QSAR study of substituted benzimidazole linked

oxadiazole as cytotoxic agents, EGFR and erbB2 receptor inhibitors, Eur. J. Med.

Chem., 2017, 126, 853–869.

16 J.C. Day, L.C. Tisi, M. Bailey, Evolution of beetle bioluminescence: the origin of

beetle luciferin, J. Luminescence., 2004, 19, 8–20.

76

17. P.G. Baraldi, A. Bovero, F. Fruttarolo, D. Preti, M. A. Tabrizi, M.G. Pavani, R.

Romagnoli, DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial

agents, Med. Res. Rev., 2004, 24, 475.

18. B.L. Mylari, E. R. Larson, T.A. Beyer, W.J. Zembrowski, C.E. Aldinger, M.F.

Dee, T. W. Siegel, D.H. Singleton, Novel, potent aldose reductase inhibitors: 3, 4-

dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl] methyl]-1-

phthalazineacetic acid (zopolrestat) and congeners, J. Med. Chem., 1991, 34, 108.

19. S.P.G. Costa, R.M.F. Batista, P. Cardoso, M. Belsley, M.M.M. Raposo, 2‐

Arylthienyl‐Substituted 1,3‐Benzothiazoles as New Nonlinear Optical

Chromophores, Eur. J. Chem., 2006, 3938.

20. P.G. Baraldi, A. Bovero, F. Fruttarolo, D. Preti, M.A. Tabrizi, M.G. Pavani, R.

Romagnoli, DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial

agents, Med. Res. Rev., 2004, 24, 475.

21. a) A.D. Rodriguez, C. Ramirez, I. I. Rodriguez, E. Gonzalez, Novel

Antimycobacterial Benzoxazole Alkaloids, from the West Indian Sea Whip

Pseudopterogorgia elisabethae, Org. Lett., 1999, 1, 27. (b) J. P. Davidson, E. J.

Corey, First enantiospecific total synthesis of the antitubercular marine natural

product pseudopteroxazole. Revision of assigned stereochemistry, J. Am. Chem.

Soc., 2003, 125, 13486.

22. S. Sato, T. Kajiura, M. Noguchi, K. Takehana, T. Kobayashi, T. J. Tsuji, AJI9561,

a new cytotoxic benzoxazole derivative produced by Streptomyces sp., Antibiot.,

2001, 54, 102.

23. D.C. Liu, M.J. Gao, Q. Huo, T. Ma, Y. Wang, C. Z. Wu, Design, synthesis, and

apoptosis-promoting effect evaluation of novel pyrazole with benzo[d]thiazole

derivatives containing aminoguanidine units, J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2019,

34 (01), 829–837.

77

24. F. Sicbaldi, A. Gian M. Trevisan, A. Re, M.D. Attilio, Root uptake and xylem

translocation of pesticides from different chemical classes, Pesticide Sci.,1997, 50,

111.

25. S.T. Huang, I.J. Hsei, C. Chen, Synthesis and anticancer evaluation of bis

(benzimidazoles), bis (benzoxazoles), and benzothiazoles, Bioorg. Med. Chem., 2006,

14, 6106–6119.

26. D.N. Ward, D.C. Talley, M. Tavag, S. Menji, P. Schaughency, A. Baier,

P. J. Smith, UK-1 and structural analogs are potent inhibitors of hepatitis C virus

replication, Bioorg. Med. Chem., 2014, 24, 609–612.

27. a. A. Kumar, R. A. Maurya, P. Ahmed, Diversity oriented synthesis of

benzimidazole and benzoxa/(thia) zole libraries through polymer-supported

hypervalent iodine reagent, J. Comb. Chem., 2009, 11, 198. b. X. Wang, Z. Dong, X.

Fu., Preparation of Poly[4-Diacetoxyiodo] Styrene by Microwave Reactor, Adv.

Mat. Res, 2012, 463, 523-526.

28. Y. Riadi, R. Mamouni, R. Azzalou, M. E. Haddad, S. Routier, G. Guillaumet, S.

Lazar, An efficient and reusable heterogeneous catalyst Animal Bone Meal for facile

synthesis of benzimidazoles, benzoxazoles, and benzothiazoles, Tetrahedron Letters,

2011, 52, 3492–3495.

29. M.S. Mayo, X. Yu, X. Zhou, X. Feng, Y. Yamamoto, M. Bao, Synthesis of

benzoxazoles from 2-aminophenols and β-diketones using a combined catalyst of

brønsted acid and copper iodide, J. Org. Chem., 2014, 79, 6310.

30. D.W. Hein, R. J. Alheim and J. J. Leavitt, The Use of Polyphosphoric Acid in the

Synthesis of &Aryl- and 2-Alkyl-substituted Benzimidazoles, Benzoxazoles and

Benzothiazoles, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 427-429.

31. Y. Kanaoka, T. Hamada and O. Yonemitsu, Polyphosphate ester as a synthetic

agent. XIII. syntheses of 2-substituted benzoxazoles and benzthiazoles with PPE,

Chem. Pharm. Bull., 1970, 18(3), 587-590.

78

32. Y. Riadiad, R. Mamouni, R. Azzaloua, M.E. Haddad, S. Routier, G. Guillaumet,

S. Lazar, An efficient and reusable heterogeneous catalyst animal bone meal for

facile synthesis of benzimidazoles, benzoxazoles, and benzothiazoles, Tetrahedron

Lett., 2011, 52, 3492.

33. A. Julio, M. Seijas, P.T. Vázquez, M. Raquel, C. Reboredo, J.C. Campo, L.R.

López, Lawesson's Reagent and Microwaves: A New Efficient Access to

Benzoxazoles and Benzothiazoles from Carboxylic Acids under Solvent-Free

Conditions, Synlett, 2007, 313-316.

34. I.M. Baltork, A.R. Khosropour, S.F. Hojati, ZrOCl2·8H2O as an efficient,

environmentally friendly and reusable catalyst for synthesis of benzoxazoles,

benzothiazoles, benzimidazoles and oxazolo[4,5-b]pyridines under solvent-free

conditions, Catal.Commun., 2007, 8, 1865.

35. H.Z. Xie, Q. Gao, Y. Liang, H.S. Wang, Y.M Pan, Palladium-catalyzed synthesis

of benzoxazoles by the cleavage reaction of carbon–carbon triple bonds with o-

aminophenol, Green Chem., 2014, 16, 2132.

36. R.D. Viirre, G. Evindar, R.A. Batey, Copper-Catalyzed Domino Annulation

Approaches to the Synthesis of Benzoxazoles under Microwave-Accelerated and

Conventional Thermal Conditions, J. Org. Chem., 2008, 73, 3452.

37. A.B. Naidu, G. Sekar, Synthesis of Benzoxazoles by an Efficient Ullmann-Type

Intramolecular C(aryl)-O Bond-Forming Coupling Cyclization with a BINAM-

Copper(II) Catalyst, Synthesis, 2010, 4, 579–586.

38. P. Saha, M.A. Ali, P. Ghosh, T. Punniyamurthy, Cobalt-catalyzed intramolecular

C–N and C–O cross-coupling reactions: synthesis of benzimidazoles and

benzoxazoles, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 5692–5699.

39. C. Praveen, K. H. Kumar, D. Muralidharan, P. T. Perumal, Oxidative cyclization

of thiophenolic and phenolic Schiff's bases promoted by PCC: a new oxidant for 2-

substituted benzothiazoles and benzoxazoles, Tetrahedron, 2008, 64, 2369.

79

40. W. Chen, Y. Pang, Efficient synthesis of 2-(2′-hydroxyphenyl) benzoxazole by

palladium (II)-catalyzed oxidative cyclization, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 6680–

6683.

41. P.J. Boissarie, Z.E. Hamilton, S. Lang, J.A. Murphy, C.J. Suckling, A powerful

palladium-catalyzed multicomponent process for the preparation of oxazolines and

benzoxazoles, Org. Lett., 2011, 13, 6256.

42. A. Váradi, T.C. Palmer, P.R. Notis, G.N. Redel-Traub, D. Afonin, J.J. Subrath,

G.W. Pasternak, C. Hu, I. Sharma, S. Majumdar, Three-component coupling

approach for the synthesis of diverse heterocycles utilizing reactive nitrilium

trapping, Org. Lett., 2014, 16, 6, 1668–1671.

43. K. Bahrami, M.M. Khodaei, F. Naali, Mild and Highly Efficient Method for the

Synthesis of 2-Arylbenzimidazoles and 2-Arylbenzothiazoles, J. Org. Chem., 2008,

73, 6835-6837.

44. C. Praveen, A. Nandakumar, P. Dheenkumar, D. Muralidharan, P. Perumal,

Microwave-assisted one-pot synthesis of benzothiazole and benzoxazole libraries as

analgesic agents, J. Chem. Sci., 2012, 124, 609–624.

45. L. Ye, J. Chen, P. Mao, Z. Mao, X. Zhang, M. Yan, Visible-light-promoted

synthesis of benzothiazoles from 2-aminothiophenols and aldehydes, Tetrahedron

Lett., 2017, 58, 874–876.

46. Y. Merroun1, S. Chehab, T. Ghailane, M.. Akhazzane, A. Souizi1, R. Ghailane,

Preparation of tin-modified mono-ammonium phosphate fertilizer and its application

as heterogeneous catalyst in the benzimidazoles and benzothiazoles synthesis, Reac

Kine. Mech Cat., 2019, 126, 249–264.

47. A. Kumar, R.A. Maurya, P Ahmad, Diversity oriented synthesis of benzimidazole

and benzoxa/(thia) zole libraries through polymer-supported hypervalent iodine

reagent, J. Combin. Chem., 2009, 11, 198–201.

48. B. Maleki, H. Salehabadi, Ammonium chloride; as a mild and efficient catalyst

for the synthesis of some 2-arylbenzothiazoles and bisbenzothiazole derivatives, Eur.

J. Chem., 2010, 1, 377–380.

80

49. M. Maphupha, W.P. Juma, C.B. Koning, D. Brady, A modern and practical

laccase-catalysed route suitable for the synthesis of 2-arylbenzimidazoles and 2-

arylbenzothiazoles, RSC. Adv., 2018, 8, 39496–39510.

50. R. Bhat, S. Karhale, S. Arde, Acacia concinna pod catalyzed synthesis of 2-

arylbenzothia/(oxa) zole derivatives, Helavi., Iran. J. Catal. 2019, 9, 173–179.

51. R.C. Elderfield, E.C. McClenachan, Pyrolysis of the Products of the Reaction of

o-Aminobenzenethiols with Ketones. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 1982–1988.

52. Y. Liao, H. Qi, S. Chen, P. Jiang, W. Zhou, G.P. Deng, Efficient 2-Aryl

Benzothiazole Formation from Aryl Ketones and 2-Aminobenzenethiols under Metal-

Free Conditions, Org. Lett., 2012, 14, 6004–6007.

53. M.S. Mayo, X. Yu, X. Zhou, X. Feng, Y. Yamamoto, Convenient synthesis of

benzothiazoles and benzimidazoles through Brønsted acid catalyzed cyclization of 2-

amino thiophenols/anilines with β-diketones, Org. Lett., 2014, 16, 764–767.

54. D.C. Loukrakpam, P. Phukan, TsNBr2 Mediated Synthesis of 2‐

Acylbenzothiazoles and Quinoxalines from Aryl Methyl Ketones under Metal Free

Condition, Chemistry Select., 2019, 4, 3180–3184.

55. A. Julio, M. Seijas, P. T Vázquez, M. Raquel, C. Reboredo, J.C. Campo, L. R.

López, Lawesson's Reagent and Microwaves: A New Efficient Access to

Benzoxazoles and Benzothiazoles from Carboxylic Acids under Solvent-Free

Conditions, Synlett, 2007, 313-316.

56. A. Rauf, S. Gangal, S. Sharma, Solvent-free synthesis of 2-alkyl and 2-

alkenylbenzothiazoles from fatty acids under microwave irradiation, Indian J. Chem.,

2008, 47, 601–605.

57. H. Sharghi, O. Asemani, Methanesulfonic Acid/SiO2 as an Efficient Combination

for the Synthesis of 2-Substituted Aromatic and Aliphatic Benzothiazoles from

Carboxylic Acids, Synth Commun., 2009, 39, 860–867.

58. S.D. Gupta, H.P. Singh, N. Moorthy, Iodine‐Catalyzed, One‐Pot, Solid‐Phase

Synthesis of Benzothiazole Derivatives, Synth Commun., 2007, 37, 4327–4329.

81

59. R.N. Nadaf, S.A. Siddiqui, T. Daniel, R.J. Lahoti, K.V. Srinivasan, Room

temperature ionic liquid promoted regioselective synthesis of 2-aryl benzimidazoles,

benzoxazoles and benzthiazoles under ambient conditions, J. Mol. Catal. A: Chem.

2004, 214, 98–160.

60. L. Racané, M. Kralj, L. Šuman, R. Stojković, Novel amidino substituted 2-

phenylbenzothiazoles: Synthesis, antitumor evaluation in vitro and acute toxicity

testing in vivo, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 1038–1044.

61. K.R. Kumar, P.V.V. Satyanarayana, B. Srinivasa, NaHSO4-SiO2-Promoted

Solvent-Free Synthesis of Benzoxazoles, Benzimidazoles, and Benzothiazole

Derivatives, J. Chem., 2013, 2013, 1–10.

62. B. Luo, D. Li, A.L. Zhang, J.M. Gao, Synthesis, antifungal activities and

molecular docking studies of benzoxazole and benzothiazole derivatives, Molecules,

2018, 23, 2457.

63. X. Gao, B. Yu, Y. Zhao, L. Hao, C. Liu, Hydrosilane-promoted cyclization of 2-

aminothiophenols by CO2 to benzothiazoles, RSC Adv., 2014, 4, 56957–56960.

64. X. Gao, B. Yu, Z. Yang, Y. Zhao, H. Zhang, L. Hao, B. Han, Z. Liu, Ionic liquid-

catalyzed C–S bond construction using CO2 as a C1 building block under mild

conditions: A metal-free route to synthesis of benzothiazoles, ACS Catal, 2015, 5,

6648–6652.

65. H. Deng, Z. Li, F. Ke, X. Zhou, Cu‐Catalyzed Three‐Component Synthesis of

Substituted Benzothiazoles in Water, Chem. Eur. J., 2012, 18, 4840.

66. Z. Yang, R. Hu, X. Li, X. Wang, R. Gu, S. Han, One-pot copper-catalyzed

synthesis of 2-substituted benzothiazoles from 2-iodoanilines, benzyl chlorides and

elemental sulfur, Tetrahedron Lett., 2017, 58, 2366.

67. R. Wang, Y. Ding, H. Liu, S. Peng, J. Ren, L. Li, Copper-catalyzed

multicomponent reactions of 2-iodoanilines, benzylamines, and elemental sulfur

toward 2-arylbenzothiazoles, Tetrahedron Lett., 2014, 55, 945.

82

68. H. Xu, C. Luo, Z. Li, H. Xiang, X. Zhou, Synthesis of 2‐Arylbenzothiazoles by

Copper‐Catalyzed One‐Pot Three‐Component Reactions in Water, J. Heterocycl.

Chem., 2016, 53, 1207.

69. L. Pan, L. Yu, Z. Wu, Z. Li, H. Xiang, X. Zhou, Quaternary ammonium salt as

alkylation agent in three-component reactions for the synthesis of benzothiazoles in

water, RSC Adv., 2014, 4, 27775.

70. X. Wang, X. Li, R. Hu, Z. Yang, R. Gu, S. Ding, P. Li, S. Han, Elemental sulfur-

mediated decarboxylative redox cyclization reaction: Copper-catalyzed synthesis of

2-substituted benzothiazoles, Synlett, 2018, 29, 219.

71. Y. Huang, D. Yan, X. Wang, P. Zhou, W. Wu, H Jiang, Controllable assembly of

the benzothiazole framework using a C [triple bond, length as m-dash] C triple bond

as a one-carbon synthon, Chem. Commun., 2018, 54, 1742.

72. Y. Huang, P. Zhou, W. Wu, H. Jiang, Selective Construction of 2-Substituted

Benzothiazoles from o-Iodoaniline Derivatives S8 and N-Tosylhydrazones, J. Org.

Chem., 2018, 83, 2460.

73. a) H.H. Hodgson, The Action of Sulphur on Amines. Part I. o-Toluidine, J. Chem.

Soc. Trans., 1912, 101, 1693; b) H.H. Hodgson, A. G. Dix, The Action of Sulphur on

Amines. Part II. Aniline, J. Chem. Soc., Trans., 1914, 105, 952; c) H. H. Hodgson,

Direct Sulphuyation of Aniline, J. Chem. Soc., Trans., 1924, 125, 1855; d) M. T.

Bogert, L. Smidth, A further study of the interaction of sulfur and para-toluidine in

the presence of litharge: thio-para-toluidine and related compounds, J. Am. Chem.

Soc. 1928, 50, 428; e) H. H. Hodgson, H. V. France, The reaction between o-toluidine

and sulphur, J. Chem. Soc. 1933, 296; f) H. H. Hodgson, H. V. France, Thio-o-

toluidine. Its preparation by synthesis and by the action of sulphur on o-toluidine in

the presence of litharge, J. Chem. Soc., 1934, 1140; g) A. P. Bindra, J. A. Elix, G. C.

Morris, A novel route to aromatic sulphur diimines (azothio compounds), Aust. J.

Chem., 1969, 22, 2483.

74. a) L. Bukowski, M. Janowiec, 1-Methyl-1H-2-imidazo[4,5-b]pyridinecarboxylic

acid and some of its derivatives with suspected antituberculotic activity, Pharmazie,

1996, 51, 27; b) H. Saikachi, Hisano, T. Chem. Pharm. Bull., 1959, 7, 349; c) H.

83

Saikachi, T. Hisano, Synthetic Studies on Fungicidal Agent. IX. Reaction of

Quinaldine and Aromatic Primary Amines in the Presence of Sulfur, Chem. Pharm.

Bull., 1960, 8, 51; d) H. Saikachi, T. Hisano, Synthetic Studies on Antituberculous

Agent. VIII. Reaction between 4-Picoline and Aromatic Primary Amines in the

Presence of Sulfur, Chem. Pharm. Bull., 1959, 7, 716; e) T. Hisano, Y. Yabuta.,

Synthesis of Organosulfur Compounds. VIII. Cyclization Products from the Modified

Willgerodt-Kindler Reaction, Chem. Pharm. Bull., 1973, 21, 511; f) K. V. Martin.,

Polymerization through Coördination. I1a, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 233; g) H.

D. Porter., The Willgerodt Reaction Applied to α- and γ-Alkylpyridines, J. Am. Chem.

Soc., 1954, 76, 127; i) E. Miller, G. L. Oliver, J. R. Dann, J. W. Gates, By-products

of the Willgerodt Reaction Applied to α- and γ- Picoline, J. Org. Chem., 1957, 22,

664.

75. J. Perregaard, S.O. Lawesson, Studies on Organophosphorus Compounds. XV.

Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles and 2-(oz-Pyridyl) naphthothiazoles by Sulfur

Oxidation in Hexamethylphosphoric Triamide (HMPA). 13C NMR studies, Acta

Chem. Scand. B., 1977, 31, 203.

76. T. Hisano; M. Ichikawa; K. Tsumoto; M. Tasaki, Synthesis of Benzoxazoles,

Benzothiazoles and Benzimidazoles and Evaluation of Their Antifungal, Insecticidal

and Herbicidal Activities, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 2996.

77. 2-Methylquinoline, 2- and 4-picolines with anilines or nitrobenzenes: T. Hisano;

M. Ichikawa, Studies on Organosulfur Compounds. XI. Selective Cyclization to

Benzothiazole by the Reaction between Quinaldine and meta-Substituted Anilines (or

Nitro Compounds) under the Modified Willgerodt-Kindler Reaction, Chem. Pharm.

Bull., 1974, 22, 2051.

78. B. Emmert, A. Holz, Synthesen unter dem dehydrierenden Einfluß elementaren

Schwefels, II. Mitteil.: Die Einwirkung von Schwefel auf ein Gemisch methylierter

Heterocyclen mit aromatischen Aminen oder Nitro‐Verbindungen, Chem. Ber., 1954,

87, 676.

79. H. Bredereck, W. Jentzsch, Synthese von Imidazolinyl‐, Benzimidazolyl‐und

Benzthiazolyl‐pyrimidin, Chem. Ber., 1960, 93, 2410.

84

80. J. Van Alphen, G. Drost, 2‐Thiobenzaminonaphthalene: Discrepancies in the

literature VII, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1949, 68, 301.

81. L.F. Zhang, Z.H. Ni, D.Y. Li, Z.H. Qin, X.Y. Wei, Convenient synthesis of 2-

arylbenzothiazoles and 2-arylnaphthothiazoles, Chinese Chem. Lett., 2012, 23, 281.

82. X. Zhu, Y. Yang, G. Xiao, J. Song, Y. Liang, G. Deng, Double C–S bond

formation via C–H bond functionalization: synthesis of benzothiazoles and

naphtho[2,1-d]thiazoles from N-substituted arylamines and elemental sulfur, Chem.

Commun., 2017, 53, 11917.

83. X. Che, J. Jiang, F. Xiao, H. Huang, G. Deng, Assembly of 2-Arylbenzothiazoles

through Three-Component Oxidative Annulation under Transition-Metal-Free

Conditions, Org. Lett., 2017, 19, 4576.

84. G. Li, H. Xie, J. Chen, Y. Guo, D. Deng, Three-component synthesis of 2-

heteroaryl-benzothiazoles under metal-free conditions, Green Chem., 2017, 19,

4043.

85. Y. Liu, X. Yuan, X. Guo, X, Zhang, B. Chen, Efficient 2-aryl benzothiazole

formation from acetophenones, anilines, and elemental sulfur by iodine-catalyzed

oxidative C(CO)-C(alkyl) bond cleavage, Tetrahedron, 2018, 74, 6057.

86. G. Li, J. Jiang, F. Zhang, F. Xiao, G. Deng, Elemental sulfur mediated 2-

substituted benzothiazole formation from 2-aminobenzenethiols and arylacetylenes

or styrenes under metal-free conditions, Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 10024.

87. T. Guntreddi, R. Vanjari, S. Kumar, R. Singh, N. Singh, P. Kumar, K. N. Singh,

Elemental sulfur mediated synthesis of benzoxazoles, benzothiazoles and

quinoxalines via decarboxylative coupling of 2-hydroxy/mercapto/amino-anilines

with cinnamic acids, RSC Adv., 2016, 6, 81013-81016.

88. T.B. Nguyen, P. Retailleau, Elemental Sulfur-Promoted Oxidative Rearranging

Coupling between o-Aminophenols and Ketones: A Synthesis of 2-Alkyl benzoxazoles

under Mild Conditions, Org. Lett., 2017, 19, 3887.

85

89. T.B. Nguyen, J. Cheung-Lung, Iron-Catalyzed Sulfur-Promoted Decyanative

Redox Condensation of o-Nitrophenols and Arylacetonitriles: an Unprecedented

Route to 2-Arylbenzoxazoles, Eur. J. Org. Chem., 2018, 5815.

90. T. B. Nguyen, L. Ermolenko, W.A. Dean, A. Almourabit, Benzazoles from

Aliphatic Amines and o-Amino/Mercaptan/Hydroxyanilines: Elemental Sulfur as a

Highly Efficient and Traceless Oxidizing Agent, Org. Lett., 2012, 14, 5948.

91. T.B. Nguyen, P. Retailleau, Elemental Sulfur-Promoted Oxidative Rearranging

Coupling between o-Aminophenols and Ketones: A Synthesis of 2-Alkyl benzoxazoles

under Mild Conditions, Org. Lett., 2017, 19, 3887.

92. Z. Li, J. Dong, J. Wang, D. Yang, Z. Weng, Elemental sulfur-promoted one-pot

synthesis of 2-(2,2,2-trifluoroethyl)benzoxazoles and their derivatives, Chem.

Commun., 2019, 55, 13132.

93. C. Yu, K. Lee, Y. You, E. J. Cho, Synthesis of 2‐Substituted Benzothiazoles by

Visible Light‐Driven Photoredox Catalysis, Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 1471.

94. K. Inamoto, K. Nozawa, Y. Kondo, Palladium-Catalyzed C–H Cyclization in

Water: A Milder Route to 2-Arylbenzothiazoles, Synlett., 2012, 23, 1678.

95. K.E. Balsane, S.H. Gund, J.M. Nagarkar, Atom economic palladium catalyzed

novel approach for arylation of benzothiazole and benzoxazole with triarylbismuth

reagents via CH activation, Catal. Commun., 2017, 10, 29.

96. J. Canivet, J. Yamaguchi, I. Ban, K. Itami, Nickel-Catalyzed Biaryl Coupling of

Heteroarenes and Aryl Halides/Triflates, Org. Lett., 2009, 11, 1733.

97. S. Billeau, F. Chatel, M. Robin, R. Faure, J.P. Galy, 1H and 13C chemical shifts

for 2‐aryl and 2‐N‐arylamino benzothiazole derivatives, Magn. Reson. Chem., 2006,

44, 102.

98. T. Itoh, T. Mase, A Novel Practical Synthesis of Benzothiazoles via Pd-Catalyzed

Thiol Cross-Coupling, Org. Lett., 2007, 9, 3687.

99. A. Kamal, M.N.A. Khan, K.S. Reddy, Y.V.V.S.B. Sridhar, Synthesis, Structural

Characterization and Biological Evaluation of Novel [1,2,4]triazolo [1,5‐

86

b][1,2,4]benzothiadiazine‐benzothiazole Conjugates as Potential Anticancer Agents,

Chem. Biol. Drug. Des., 2008, 71, 78.

100. H. Hachiya, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Nickel-catalyzed direct arylation of

azoles with aryl bromides, Org. Lett., 2009, 11, 1737.

101. X. Zhang, W. Zeng, Y. Yang, H. Huang, Y. Liang, Copper-Catalyzed Double

C–S Bonds Formation via Different Paths: Synthesis of Benzothiazoles from N-

Benzyl-2-iodoaniline and Potassium Sulfide, Org. Lett., 2014, 16, 876.

102. Y. Liao, H. Qi, S. Chen, P. Jiang, W. Zhou, and G. Jun Deng, Efficient 2-aryl

benzothiazole formation from aryl ketones and 2-aminobenzenethiols under metal-

free conditions, Org. Lett., 2012, 14, 6004.

103. K.H. He, F.F. Tan, C.Z. Zhou, G.J. Zhou, X.L. Yang, Y. Li, Acceptorless

dehydrogenation of n‐heterocycles by merging visible‐light photoredox catalysis and

cobalt catalysis, Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3080.

104. M.N. Esfahani, I. M. Baltork, A.R. Khosropour, M. Moghadam, V. Mirkhani,

S. Tangestaninejad, Synthesis and characterization of Cu(II) containing nanosilica

triazine dendrimer: A recyclable nanocomposite material for the synthesis of

benzimidazoles, benzothiazoles, bis-benzimidazoles and bis-benzothiazoles, J. Mol.

Catal. A: Chem., 2013, 379, 243.

105. T.B. Nguyen; L. Ermolenko; A. Al-Mourabit, Nitro-Methyl Redox Coupling:

Efficient Approach to 2-Hetarylbenzothiazoles from 2-Halonitroarene,

Methylhetarene, and Elemental Sulfur, Org. Lett., 2013, 15, 4218.

106. T.B. Nguyen; L. Ermolenko; P. Retailleau, A. Al-Mourabit, Elemental Sulfur

Disproportionation in the Redox Condensation Reaction between o-

Halonitrobenzenes and Benzylamines, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13808.

107. H. Wang, L. Wang, J. Shang, X. Li, H. Wang, J. Gui, A. Lei, Fe-catalysed

oxidative C–H functionalization/C–S bond formation, Chem. Commun., 2012, 48, 76.

108. Y. Cheng, J. Yang, Y. Qu, P. Li, Aerobic Visible-Light Photoredox Radical C–

H Functionalization: Catalytic Synthesis of 2-Substituted Benzothiazoles, Org. Lett.,

2012, 14, 98.

87

109. K.P. Sahasrabudhe, M.A. Estiarte, D. Tan, S. Zipfel, M. Cox, D.J. R. O’Mahony,

W.T. Edwards, M.A.J. Duncton, A single‐step preparation of thiazolo[5,4‐

b]pyridine‐ and thiazolo[5,4‐c]pyridine derivatives from chloronitropyridines and

thioamides, or thioureas, J. Heterocycl., 2009, 46, 1125.

110. H. Deng, Z. Li, F. Ke, X. Zhou, Cu‐Catalyzed Three‐Component Synthesis of

Substituted Benzothiazoles in Water, Chem. Eur. J., 2012, 18, 4840.

111. M. Wu, X. Hu, J. Liu, Y. Liao, G. Deng, Iron-Catalyzed 2-Arylbenzoxazole

Formation from o-Nitrophenols and Benzylic Alcohols, Org. Lett., 2012, 14, 2722-

2725.

112. C. Wei, D. Wu, Z. Sun, K. Chai, Z. Quan, Synthesis of 6-(3-substituted-4H-

1,2,4-triazol-4-yl)-2-phenylbenzo[d]oxazoles as potential anticonvulsant agents,

Med. Chem. Res., 2010, 19, 925–935.

113. T.B. Nguyen, L.P.A. Nguyen, T.T.T. Nguyen, Access to 2‐Amino‐3‐

Arylthiophenes by Base‐Catalyzed Redox Condensation Reaction Between

Arylacetonitriles, Chalcones, and Elemental Sulfur, Adv. Synth. Catal., 2019, 361,

1787.

114. M. Kidwai, V. Bansal, A. Saxena, S. Aerry, S. Mozumdar, Cu-Nanoparticles:

efficient catalysts for the oxidative cyclization of Schiffs’ bases, Tetrahedron Lett.,

2006, 47, 8049-8053.

115. A. Suresh, A. Dhakshinamoorthy, K. Pitchumani, A green route for the synthesis

of 2-substituted benzoxazole derivatives catalyzed by Al3+-exchanged K10 clay,

Tetrahedron Lett., 2013, 54, 6415-6419.

116. M.S. Eom, J. Noh, H. Kim, S. Yoo, M.S. Han, S. Lee, High-Throughput

Screening Protocol for the Coupling Reactions of Aryl Halides Using a Colorimetric

Chemosensor for Halide Ions, Org. Lett., 2016, 18, 1720-1723.

117. F. Zhu, J. Tao, Z. Wang, Palladium-Catalyzed C–H Arylation of

(Benzo)oxazoles or (Benzo)thiazoles with Aryltrimethylammonium Triflates, Org.

Lett., 2015, 17, 4926.

88

118. J. Bonnamour, C. Bolm, Iron-Catalyzed Intramolecular O-Arylation: Synthesis

of 2-Aryl Benzoxazoles, Org. Lett., 2008, 10, 2665.

119. R. Tang, L. Kang, L. Yang, Metal‐Free Oxidative Decarbonylative Coupling of

Aliphatic Aldehydes with Azaarenes: Successful Minisci‐Type Alkylation of Various

Heterocycles, Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 2055.

120. D. Yang, X. Zhu, W. Wei, N. Sun, L. Yuan, M. Jiang, J. You, H. Wan,

Magnetically recoverable and reusable CuFe2O4 nanoparticle-catalyzed synthesis

of benzoxazoles, benzothiazoles and benzimidazoles using dioxygen as oxidant, RSC

Adv., 2014, 4, 17832.

121. (a) T.B. Nguyen, K. Pasturaud, L. Ermolenko, A. AlMourabit, Concise Access

to 2-Aroylbenzothiazoles by Redox Condensation Reaction between o-

Halonitrobenzenes, Acetophenones, and Elemental Sulfur, Org. Lett., 2015, 17, 2562;

(b) T. Guntreddi, R. Vanjari and K.N. Singh, Elemental Sulfur Mediated

Decarboxylative Redox Cyclization Reaction of o-Chloronitroarenes and Arylacetic

Acids, Org. Lett., 2015, 17, 976.

122. S. Scalera, N.J. Somerville, C.T. Lester, G. De Kalb, E. M. Hardi, 4-

alkylmorpholine sulfur trioxide compounds, US2454978, 1946.

123. C.G. Mortimer, G. Wells, J.P. Crochard, E.L. Stone, T.D. Bradshaw, M.F.G.

Stevens, A.D. Westwell, Antitumor Benzothiazoles. 26.1 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-

5-fluorobenzothiazole (GW 610, NSC 721648), a Simple Fluorinated 2-

Arylbenzothiazole, Shows Potent and Selective Inhibitory Activity against Lung,

Colon, and Breast Cancer Cell Lines, J. Med.Chem., 2006, 49, 179.

124. Y. Mehmet, J.B. Hyne, The reaction of hydrogen sulfide with sulfoxides,

Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 1976, 1, 47.

125. T.B. Nguyen, L. Ermolenko, A. Al-Mourabit, Sodium Sulfide: A sustainable

solution for unbalanced redox condensation reaction between o-nitroanilines and

alcohols catalyzed by an iron-sulfur system, Synthesis, 2015, 47, 1741

126. T.T.H. Le, C. Youhei, T.B. Nguyen, D.H. Mac, Convenient one-pot access to 2

H-3-nitrothiochromenes from 2-bromobenzaldehydes, sodium sulfide and β-

89

nitrostyrenes, Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 6355.

90

PHỤ LỤC

Phụ lục Nội dung Phụ lục Nội dung

1 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 28 Phổ 1H NMR, 13C NMR

của chất 111ga chất 111aa

2 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 29 Phổ 1H NMR, 13C NMR

của chất 111ha chất 111ab

3 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 30 Phổ 1H NMR, 13C NMR

của chất 111de chất 111ac

4 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 31 Dữ liệu X-ray của hợp chất

X chất 111ad

5 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 32 Phổ 1H NMR của chất

114aa chất 111ae

6 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 33 Phổ 1H NMR của chất

114ab chất 111af

7 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 34 Phổ 1H NMR của chất

114ac chất 111ag

8 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 35 Phổ 1H NMR của chất

114ad chất 111ah

9 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 36 Phổ 1H NMR của chất

114ae chất 111ai

10 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 37 Phổ 1H NMR của chất

114af chất 111aj

11 Phổ 1H NMR của chất 111ak 38 Phổ 1H NMR của chất

114ba

12 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 39 Phổ 1H NMR của chất

114ca chất 111al

13 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 40 Phổ 1H NMR của chất

114da chất 111am

14 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 41 Phổ 1H NMR của chất

114ea chất 111an

15 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 42 Phổ 1H NMR của chất

114fa chất 111ao

2

16 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 43 Phổ 1H NMR của chất

114ga chất 111ap

17 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 44 Phổ 1H NMR của chất

114ha chất 111aq

18 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 45 Phổ 1H NMR của chất

114ia chất 111ar

19 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 46 Phổ 1H NMR của chất

114ja chất 111as

20 Phổ 1H NMR, 13C NMR, 47 Phổ 1H NMR của chất

HRMS của chất 111at 114ka

21 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 48 Phổ 1H NMR của chất

chất 111au 114la

22 Phổ 1H NMR, 13C NMR, 49 Phổ 1H NMR của chất

HRMS của chất 111av 114ma

23 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 50 Phổ 1H NMR của chất

114na chất 111ba

24 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 51 Phổ 1H NMR của chất

114oa chất 111ca

25 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 52 Phổ 1H NMR của chất

114pa chất 111da

26 Phổ 1H NMR, 13C NMR của 53 Phổ 1H NMR của chất

114db chất 111ea

27 Phổ 1H NMR, 13C NMR của

chất 111fa

3

PHỤ LỤC 1

2-Phenylbenzo[d]thiazole (111aa)

4

PHỤ LỤC 2

2-(4-Fluorophenyl)benzo[d]thiazole (111ab)

5

PHỤ LỤC 3

2-(4-Chlorophenyl)benzo[d]thiazole (111ac)

6

PHỤ LỤC 4

2-(4-Methoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111ad)

7

PHỤ LỤC 5

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111ae)

8

PHỤ LỤC 6

2-(2-Methoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111af)

9

PHỤ LỤC 7

4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (111ag)

10

PHỤ LỤC 8

2-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (111ah)

11

PHỤ LỤC 9

4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol (111ai)

12

PHỤ LỤC 10

4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)benzonitrile (111aj)

13

PHỤ LỤC 11

2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)benzo[d]thiazole (111ak)

14

PHỤ LỤC 12

2-(3-Nitrophenyl)benzothiazole (111al)

15

PHỤ LỤC 13

2-(Naphthalen-2-yl)benzo[d]thiazole (111am)

16

PHỤ LỤC 14

2-(Naphthalen-1-yl)benzo[d]thiazole (111an)

17

PHỤ LỤC 15

2-(Thiophen-2-yl)benzo[d]thiazole (111ao)

18

PHỤ LỤC 16

2-(1H-Indol-3-yl)benzo[d]thiazole (111ap)

19

PHỤ LỤC 17

2-(Pyridin-2-yl)benzo[d]thiazole (111aq)

20

PHỤ LỤC 18

2-(Pyridin-3-yl)benzo[d]thiazole (111ar)

21

PHỤ LỤC 19

2-(Pyridin-4-yl)benzo[d]thiazole (111as)

22

PHỤ LỤC 20

1,3-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene (111at)

23

24

PHỤ LỤC 21

2-(4-Bromophenyl)benzo[d]thiazole (111au)

25

PHỤ LỤC 22

2,6-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)pyridine (111av)

26

27

PHỤ LỤC 23

5-Methyl-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ba)

28

PHỤ LỤC 24

5-Methoxy-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ca)

29

PHỤ LỤC 25

2-Phenyl-5-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazole (111da)

30

PHỤ LỤC 26

6-Chloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ea)

31

PHỤ LỤC 27

4-Chloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111fa)

32

PHỤ LỤC 28

4,5-Dichloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ga)

33

PHỤ LỤC 29

2-Phenylthiazolo[5,4-b]pyridine (111ha)

34

PHỤ LỤC 30

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzo[d]thiazole (111de)

35

PHỤ LỤC 31

Identification code bn0608p bn432p

C16 H13 N O4 S,

0.5 (C D Cl3)

Empirical formula Formula weight 375.52 C21 H19 N3 313.39

Temperature (K) 173.0 (1) 293(2)

Wavelength (Å) 0.71073 1.54187

Crystal system, Monoclinic, Monoclinic,

Space group P21/c P21/c

7.5748 (3) 27.304 (4) Unit cell dimensions a | (Å)

13.3134 (5) 15.1588 (16) b

16.6181 (9) 12.886 (5) c

93.054 (5) 103.06 (2)   ()

Volume (Å3) 1673.49 (13) 5196 (2)

Z, 4, 12,

Calculated density (Mg/m3) 1.490 1.202

Absorption coefficient (mm-1) 0.453 0.559

F(000) 772 1992

Crystal size (mm) 0.35 x 0.28 x 0.10 0.45 x 0.42 x 0.08

range for data collection (°) 3.740 to 28.948 3.323 to 58.930

Limiting indices -9 ≤ h ≤ 9, -19 ≤ h ≤ 30,

36

-17 ≤ k ≤ 15, -16 ≤ k ≤ 14,

-22 ≤ l ≤ 21 -14 ≤ l ≤ 14

Reflections collected / unique 18758 / 3906 23759 / 7328

R(int) 0.0401 0.0718

Completeness to  full (%) 99.0 98.0

Absorption correction Semi-empirical from equivalents

Max. and min. transmission 1.00000 and 0.84710 1.000 and 0.553

Refinement method Full-matrix least-squares on F2

Data / restraints / parameters 3886 / 24 / 239 7318 / 63 / 660

Goodness-of-fit on F2 1.127 0.812

R1 = 0.0579, R1 = 0.0798,

wR2 = 0.1524 wR2 = 0.1846 Final R indices [I>2(I)] R1 = 0.0703, R1 = 0.1572,

wR2 = 0.1598 wR2 = 0.2217

0.921 and -0.902 0.256 and -0.175 R indices (all data) Largest diff. peak and hole (e. Å3)

37

PHỤ LỤC 32

2-Phenylbenzoxazole (114aa)

38

PHỤ LỤC 33

5-Methyl-2-phenylbenzoxazole (114ab)

39

PHỤ LỤC 34

6-Methyl-2-phenylbenzoxazole (114ac)

40

PHỤ LỤC 35

2-(3-Chlorophenyl)benzoxazole (114ad)

41

PHỤ LỤC 36

5-Chloro-2-phenylbenzoxazole (114ae)

42

PHỤ LỤC 37

5-Methyl-2-phenylbenzoxazole compound with sulfur dioxide (1:1) (114af)

43

PHỤ LỤC 38

2-(p-tolyl)benzoxazole (114ba)

44

PHỤ LỤC 39

2-(4-Fluorophenyl)benzoxazole (114ca)

45

PHỤ LỤC 40

2-(4-Chlorophenyl)benzoxazole (114da)

46

PHỤ LỤC 41

2-(4-Bromophenyl)benzoxazole (114ea)

47

PHỤ LỤC 42

2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazole (114fa)

48

PHỤ LỤC 43

2-(3-Methoxyphenyl)benzoxazole (114ga)

49

PHỤ LỤC 44

2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoxazole (114ha)

50

PHỤ LỤC 45

4-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ia)

51

PHỤ LỤC 46

2-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ja)

52

PHỤ LỤC 47

2-(4-Isocyanophenyl)benzoxazole (114ka)

53

PHỤ LỤC 48

2-(3-Nitrophenyl)benzoxazole (114la)

54

PHỤ LỤC 49

2-(Naphthalen-2-yl)benzoxazole (114ma)

55

PHỤ LỤC 50

2-(2-Methoxyphenyl)benzoxazole (114na)

56

PHỤ LỤC 51

2-(2-Fluorophenyl)benzoxazole (114oa)

57

PHỤ LỤC 52

2-Cyclohexylbenzoxazole (114pa)

58

PHỤ LỤC 53

2-(4-Chlorophenyl)-5-methylbenzoxazole (114db)