Luận án Tiến sĩ Y học: Bệnh wilson ở trẻ em Việt Nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tửc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO<br /> <br /> BỘ Y TẾ<br /> <br /> ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH<br /> <br /> HOÀNG LÊ PHÚC<br /> <br /> BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM<br /> ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA,<br /> ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ<br /> DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ<br /> <br /> Chuyên ngành: Nhi khoa<br /> Mã số: 62720135<br /> TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC<br /> <br /> Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017<br /> <br /> Công trình được hoàn thành tại:<br /> Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br /> <br /> Người hướng dẫn khoa học:<br /> <br /> PGS.TS TRẦN DIỆP TUẤN (HDC)<br /> PGS.TS PHẠM LÊ AN (HDP)<br /> Phản biện 1: GS.TS. NGUYỄN GIA KHÁNH<br /> Trường đại học Y Hà Nội<br /> Phản biện 2: PGS.TS. ĐỖ THỊ THANH THỦY<br /> Đại học Y Dược TP. HCM<br /> Phản biện 3: PGS.TS. PHAN HÙNG VIỆT<br /> Trường đại học Y Dược Huế<br /> Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường<br /> Họp tại Đại học Y Dược TP.HCM<br /> số 217 Hồng Bàng – Quận 5 – TP.HCM.<br /> Vào lúc 8g30 ngày 16 tháng 6 năm 2017.<br /> Có thể tìm hiểu luận án tại:<br /> - Thư viện Quốc gia Việt Nam<br /> - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM<br /> - Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM<br /> <br /> 1<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> <br /> Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander<br /> Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912<br /> [140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây<br /> bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩm<br /> protein của nó, enzym ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng<br /> không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ<br /> quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh<br /> tương ứng.<br /> Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ<br /> lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ<br /> lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson<br /> lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dài<br /> sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật<br /> [50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì<br /> bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan<br /> đã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu<br /> độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã<br /> làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có<br /> phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng,<br /> trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về<br /> căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này.<br /> Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh<br /> có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt,<br /> hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện<br /> <br /> 2<br /> <br /> chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất<br /> đa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do<br /> những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ<br /> nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điều<br /> này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trị<br /> của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất<br /> khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải<br /> đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan.<br /> Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi<br /> phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán<br /> bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson<br /> tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnh<br /> là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24<br /> giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất<br /> nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những<br /> trường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất<br /> hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán<br /> xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson.<br /> Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền.<br /> Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tới<br /> thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố<br /> [58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo<br /> sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo<br /> vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo<br /> nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số<br /> làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột<br /> biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu<br /> <br /> 3<br /> <br /> gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên<br /> cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình<br /> để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc<br /> nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột<br /> biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn<br /> căn bệnh này.<br /> Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ<br /> thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại<br /> nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ<br /> em. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh<br /> hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để<br /> góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này.<br /> <br />