Luận án Tiến sĩ Y học: Biểu hiện PD-L1, đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh trong đáp ứng xạ trị và tiên lượng ung thư hốc miệng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:143

Thêm vào BST

Báo xấu

6
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Biểu hiện PD-L1, đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh trong đáp ứng xạ trị và tiên lượng ung thư hốc miệng" trình bày các nội dung chính sau: Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UTHM; Khảo sát tỉ lệ biểu hiện PD-L1 và mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với lâm sàng, giải phẫu bệnh của UTHM; Phân tích mối liên quan giữa, lâm sàng, giải phẫu bệnh, biểu hiện PD-L1 với đáp ứng xạ và sống còn 5 năm của UTHM.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Biểu hiện PD-L1, đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh trong đáp ứng xạ trị và tiên lượng ung thư hốc miệng

MỤC LỤC Trang LỜI CÁM ƠN ..............................................................................................................i LỜI CAM ĐOAN.......................................................................................................ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT .................... iii DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................vi DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................ vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ................................................................................ viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ........................................................................................ix ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................. 3 1.1. Tổng quan ung thư hốc miệng .............................................................................3 1.2. PD-L1 trong ung thư hốc miệng ........................................................................18 1.3. Liên quan giữa PD-L1 với sự kháng xạ trong ung thư hốc miệng ....................25 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 28 2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................28 2.2. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................28 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ......................................................................28 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu ......................................................................................29 2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ........................................................30 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ..........................................34 2.7. Quy trình nghiên cứu .........................................................................................45 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ..........................................................................47 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................48 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ .................................................................................. 49 3.1. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư hốc miệng ..............................49 3.2. Biểu hiện PD-L1 và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư hốc miệng .........................................................................................................................62 3.3. Liên quan giữa đáp ứng xạ, tiên lượng sống còn với lâm sàng, giải phẫu bệnh, biểu hiện PD-L1 trong ung thư hốc miệng................................................................67
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................ 81 4.1. Về đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư hốc miệng .........................81 4.2. Về biểu hiện PD-L1 và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư hốc miệng .........................................................................................................................88 4.3. Về liên quan giữa đáp ứng xạ, tiên lượng sống còn với lâm sàng, giải phẫu bệnh và biểu hiện PD-L1 trong ung thư hốc miệng ...........................................................93 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................ 110 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
i LỜI CÁM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn: - Quý người bệnh tham gia nghiên cứu và gia đình - Thầy hướng dẫn TS. Đặng Huy Quốc Thịnh - Cô hướng dẫn PGS.TS. Nguyễn Thị Hồng - Quý Thầy Cô trong Hội đồng các cấp - Ban chủ nhiệm Khoa Răng Hàm Mặt - Phòng Sau đại học Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Ban Sau đại học Khoa Răng Hàm Mặt - Ban Giám đốc Bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh - Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh - Khoa Xạ 3, Bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh - Phòng Hành chính tổng hợp Bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh - Bộ môn Mô phôi-Giải phẫu bệnh Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Bộ môn Bệnh học miệng Khoa Răng Hàm Mặt Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Bộ môn Nha Khoa trẻ em Khoa Răng Hàm Mặt Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Quý Thầy Cô, đồng nghiệp, đồng môn, nhân viên Khoa Răng Hàm Mặt - Gia đình, bạn bè ... Đã giúp đỡ và động viên tôi hoàn thành Công trình nghiên cứu và Luận án này. TP. Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2024 Tác giả (Ký tên và ghi rõ họ tên)
ii LỜI CAM ĐOAN Tôi tên là Trương Hải Ninh, là Nghiên cứu sinh ngành Răng-Hàm-Mặt, khóa 2017 – 2020, xin cam đoan: (1) Luận án là do chính bản thân tôi thực hiện, dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Đặng Huy Quốc Thịnh, PGS.TS. Nguyễn Thị Hồng; (2) Các tài liệu tham khảo được tôi xem xét, chọn lọc kỹ lưỡng, trích dẫn và liệt kê tài liệu tham khảo đầy đủ; (3) Kết quả trình bày trong luận án được hoàn thành dựa trên các kết quả nghiên cứu của bản thân tôi và các kết quả của nghiên cứu này chưa được dùng cho bất cứ đề tài cùng cấp nào khác. Tp. Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2024 Người hướng dẫn Tác giả thực hiện TS. Đặng Huy Quốc Thịnh Trương Hải Ninh PGS. TS. Nguyễn Thị Hồng
iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AJCC American Joint Committee on Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ Cancer BED Biological Effective Dose Liều hiệu quả sinh học CAF Cancer-Associated Fibroblast Nguyên bào sợi liên quan ung thư cN Clinical Nodal Metastasis Di căn hạch lâm sàng CPS Combined Positive Score Điểm dương tính kết hợp cs Cộng sự CTLA-4 Cytotoxic T Lymphocyte Kháng nguyên lympho bào T-4 Antigen-4 DAB 3, 3'-diaminobenzidine DC Dendritic cell Tế bào đuôi gai DOI Depth of Invasion Độ sâu xâm lấn EGFR Epidermal growth factor receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ECM Extracellular Matrix Chất nền ngoại bào EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid EMT Epithelial-Mesenchymal Chuyển đổi biểu mô - trung Transition mô ENE Extranodal Extension Xâm lấn vỏ bao GPB Pathology Giải phẫu bệnh FDA U.S. Food and Drug Cơ quan Dược phẩm và Thực Administration phẩm Hoa Kỳ FNA Fine Needle Aspiration Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ HE Hematoxylin-Eosin stain Nhuộm HE HR Hazard Ratio Tỉ số nguy cơ HPV Human papillomavirus Virút bướu nhú người HIF-1α Hypoxia-inducible factor-1α Yếu tố cảm ứng thiếu oxy 1α IARC International Agency for Research Cơ quan Nghiên cứu Ung thư on Cancer Quốc tế ICI Immune Checkpoint Inhibitor Thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch ICD Immunogenic Cell Death Chết tế bào do miễn dịch IMRT Intensity Modulated Radiation Xạ trị điều biến liều Therapy
iv ICAM-1 Intercellular Adhesion Molecule 1 Phân tử kết dính liên bào 1 INFγ Interferon gamma KTC Confidence Interval Khoảng tin cậy MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp ảnh cộng hưởng từ MHC Major Histocompatibility Phức hợp phù hợp mô chính Complex mAb Monoclonal antibody Kháng thể đơn dòng NCCN National Comprehensive Cancer Mạng lưới Ung thư Quốc gia Network Hoa Kỳ OS Overall Survival Sống còn toàn bộ pN Pathological Nodal Metastasis Di căn hạch giải phẫu bệnh PD-1 Programmed cell Death-1 Chết tế bào theo chương trình 1 PD-L1 Programmed Cell Death Ligand-1 Phối tử của PD-1 PET-CT Positron Emission Tomography Chụp cắt lớp phát xạ positron and Computed Tomography PFS Progression-Free Survival Sống còn không tiến triển PORT Postoperative Radiation Therapy Xạ hậu phẫu ROS Reactive Oxygen Species Gốc oxy phản ứng RR Risk Ratio Tỉ số nguy cơ TCR T cell receptor Thụ thể tế bào T TBS Tris-HCl Buffered Saline Dung dịch đệm Tris-HCl TNM Primary Tumor, Nodal Metastasis, Bướu nguyên phát, di căn hạch, Distant Metastasis di căn xa cTNM Clinical TNM TNM lâm sàng pTNM Pathological TNM TNM giải phẫu bệnh TIL Tumor-infiltrating lymphocyte Tế bào lympho xâm nhập bướu TKI Small Molecule Tyrosine kinase Chất ức chế phân tử nhỏ Inhibitor tyrosine kynase TME Tumor Microenvironment Vi môi trường bướu TORS Transoral Robotic Surgery Phẫu thuật robot qua đường miệng TP. HCM Thành phố Hồ Chí Minh TPS Tumor Positive Score Điểm dương tính bướu UICC Union for International Cancer Hiệp hội Phòng chống Ung thư Control Quốc tế UTHM Oral cancer Ung thư hốc miệng WHO World Health Organisation Tổ chức Y tế Thế giới WPOI Worst Pattern of Invasion Kiểu xâm lấn xấu nhất
v BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT Tiếng Anh Tiếng Việt Apoptosis Chết tế bào theo chương trình Biomarker Dấu ấn sinh học Cancer stem cell Tế bào gốc ung thư Chemoradiotherapy Hóa - xạ trị Epigenetic Ngoại di truyền Head and Neck Cancer Ung thư đầu cổ Histological grade of malignancy Grad/ Độ ác tính mô học Tumor-host interaction Tương quan mô chủ-bướu Hyperbaric oxygen therapy Điều trị oxy cao áp Hypoxia Thiếu oxy Immunohistochemistry Hóa mô miễn dịch Immune checkpoint inhibitor therapy Liệu pháp ức chế chốt kiểm miễn dịch Immunotherapy Liệu pháp miễn dịch Occult nodal metastasis Di căn hạch âm thầm Oral squamous cell carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng Oral cancer Ung thư hốc miệng Radioresistance Kháng xạ Radiosensibility Đáp ứng xạ/nhạy tia Radiotherapy Xạ trị Neoadjuvant therapy Điều trị tân bổ trợ Targeted therapy Liệu pháp nhắm trúng đích
vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ chính của UTHM ........................................................4 Bảng 1.2. Xếp hạng TNM của UTHM theo AJCC lần thứ 7 và 8 ..............................9 Bảng 1.3. Xếp giai đoạn UTHM theo AJCC lần thứ 7 và 8 .....................................10 Bảng 1.4. Tóm tắt các nghiên cứu biểu hiện HMMD PD-L1 trong UTHM .............23 Bảng 2.1. Danh sách các biến số nghiên cứu ............................................................31 Bảng 2.2. Qui trình nhuộm Hematoxylin-Eosin (HE) ..............................................35 Bảng 2.3. Phân loại độ ác tính mô học ung thư biểu mô tế bào gai theo Anneroth (1987) ........................................................................................................................36 Bảng 2.4. Phân loại độ ác tính mô học ung thư biểu mô tế bào gai theo WHO (2017)32 ...................................................................................................................................37 Bảng 2.5. Mức độ biểu hiện protein PD-L1 trong UTHM .......................................41 Bảng 3.1. Phân bố tuổi, giới và thói quen nguy cơ của người bệnh UTHM (n = 157) ...................................................................................................................................49 Bảng 3.2. Phân bố vị trí và dạng lâm sàng UTHM theo giới (n = 157) ....................50 Bảng 3.3. Liên quan giữa di căn hạch lâm sàng với lâm sàng UTHM (n = 157) .....51 Bảng 3.4. Liên quan giữa giai đoạn lâm sàng với các đặc điểm lâm sàng (n = 157)52 Bảng 3.5. Grad mô học UTHM theo phân loại của WHO 2017 và Anneroth (n=157) ...................................................................................................................................53 Bảng 3.6. Liên quan giữa độ mô học với lâm sàng UTHM (n = 157) ......................56 Bảng 3.7. Liên quan giữa di căn hạch giải phẫu bệnh với lâm sàng UTHM (n = 128) ...................................................................................................................................57 Bảng 3.8. Phân bố di căn hạch GPB (pN) theo vị trí ung thư (n=128) .....................58 Bảng 3.9. Phân bố vị trí di căn hạch GPB (pN) trong ung thư lưỡi (n=90) ..............59 Bảng 3.10. Hồi quy đơn biến, đa biến các yếu tố liên quan di căn hạch GPB (n=128) ...................................................................................................................................60 Bảng 3.11. Liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với lâm sàng UTHM (n = 157) ..........65 Bảng 3.12. Liên quan giữa biểu hiện PDL-1 với giai đoạn UTHM (n = 128)..........66
vii Bảng 3.13. Liên quan giữa biểu hiện PDL-1 với grad mô học UTHM (n = 157) ....66 Bảng 3.14. Liên quan giữa đáp ứng xạ với lâm sàng UTHM (n = 127) ...................68 Bảng 3.15. Liên quan giữa đáp ứng xạ với giai đoạn giải phẫu bệnh UTHM (n=109) ...................................................................................................................................69 Bảng 3.16. Liên quan giữa đáp ứng xạ với độ mô học UTHM (n = 127) ................69 Bảng 3.17. Liên quan giữa đáp ứng xạ với biểu hiện PD-L1 (n = 127) ...................70 Bảng 3.18. Hồi quy đơn biến và đa biến các yếu tố liên quan sự kháng xạ .............71 Bảng 3.19. Hồi quy đơn biến và đa biến các yếu tố lâm sàng, giải phẫu bệnh và biểu hiện PD-L1 với sống còn toàn bộ 5 năm...................................................................79 Bảng 4.1. Tỉ lệ các độ mô học trong UTHM ............................................................85
viii DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1. Sơ đồ quá trình hình thành UTHM .............................................................5 Hình 1.2. Các dạng lâm sàng UTHM ..........................................................................6 Hình 1.3. Ung thư lan từ niêm mạc má sang các cấu trúc lân cận ..............................7 Hình 1.4. Nhóm hạch cổ có tần suất di căn cao nhất theo vị trí ung thư nguyên phát. .....................................................................................................................................7 Hình 1.5. Sinh tổng hợp PD-L1 từ gen đến mRNA ..................................................19 Hình 1.6. Hai đường liên quan biểu hiện sinh lý của PD-L1 ....................................20 Hình 1.7. Thoát khỏi miễn dịch qua trung gian PD-L1 ............................................21 Hình 2.1. Độ ác tính mô học ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng (HE, x100) ....38 Hình 2.2. Nhuộm PD-L1 bằng máy nhuộm hóa mô miễn dịch tự động ...................39 Hình 2.3. Chứng dương nhuộm PD-L1 trên mô amiđan bình thường ......................41 Hình 2.4. Biểu hiện PD-L1 trong UTHM .................................................................42 Hình 3.1. Ung thư biểu mô tế bào gai grad 1 ở lưỡi .................................................53 Hình 3.2. Ung thư biểu mô tế bào gai grad 2 ở lưỡi .................................................54 Hình 3.3. Ung thư biểu mô tế bào gai grad 3 ở sàn miệng .......................................55 Hình 3.4. Tỉ lệ hạch cổ di căn âm thầm của ung thư lưỡi .........................................59 Hình 3.5. Biểu hiện PD-L1 dương tính trong ung thư lưỡi (x200) ...........................62 Hình 3.6. Biểu hiện PD-L1 dương tính trong ung thư lưỡi (x400) ...........................62 Hình 3.7. Ung thư biểu mô tế bào gai grad 1 trong ung thư lưỡi (HEx200) ............63 Hình 3.8. Biểu hiện PD-L1 dương tính trong ung thư lưỡi (PD-L1x200) ................63 Hình 3.9. Ung thư biểu mô tế bào gai grad 1 trong ung thư lưỡi (HEx400) ............64 Hình 3.10. Biểu hiện PD-L1 dương tính trong ung thư lưỡi (PD-L1x400) ..............64
ix DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ các giai đoạn lâm sàng của UTHM ..............................................51 Biểu đồ 3.2. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ của UTHM ...................72 Biểu đồ 3.3. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ theo giới .......................73 Biểu đồ 3.4. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ theo thói quen hút thuốc ...................................................................................................................................73 Biểu đồ 3.5. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ theo thói quen uống rượu ...................................................................................................................................74 Biểu đồ 3.6. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ theo di căn hạch lâm sàng ...................................................................................................................................75 Biểu đồ 3.7. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ theo giai đoạn lâm sàng76 Biểu đồ 3.8. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ theo mô thức điều trị ....77 Biểu đồ 3.9. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ theo di căn hạch GPB ..77 Biểu đồ 3.10. Đường cong Kaplan-Meier sống còn toàn bộ theo biểu hiện PD-L1 .78
x DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 2.1. Tóm tắt quy trình nghiên cứu .................................................................47
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư hốc miệng (UTHM) là bướu ác tính phổ biến thứ 16 trên toàn thế giới với 389.846 ca mới mắc vào năm 2022, chiếm tỉ lệ 2% trên tổng số ca ung thư và chiếm khoảng 40% ung thư đầu cổ. Tại Việt Nam, năm 2022, UTHM xếp thứ 15 với 2.449 ca mới mắc chiếm tỉ lệ 1,2%; 1.099 ca tử vong mới chiếm 0,9% tổng số ca tử vong do ung thư1. Đa số UTHM (hơn 90%) là ung thư biểu mô tế bào gai,2 và trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ khảo sát ung thư biểu mô tế bào gai; vì vậy, thuật ngữ UTHM được dùng trong luận án này để chỉ ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng. UTHM diễn tiến chủ yếu tại chỗ và tại vùng. Phẫu trị và xạ trị thường cho hiệu quả như nhau đối với ung thư giai đoạn sớm.3 Tuy nhiên, theo hướng dẫn mới của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ,4 phẫu thuật là phương pháp điều trị lựa chọn đầu tiên. Các điều trị kết hợp sau phẫu thuật như xạ trị, hóa trị, ... trong đó khoảng 50% số ca có xạ trị.5 Mặc dù có nhiều tiến bộ gần đây trong chẩn đoán và điều trị, tỉ lệ sống còn 5 năm của người bệnh UTHM vẫn cải thiện không đáng kể. Nguyên nhân của đáp ứng điều trị không đạt như mong muốn có thể liên quan đến bản chất của ung thư. Trong UTHM, di căn hạch cổ chiếm tỉ lệ khoảng 40%, và là một yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng.3,6 Liên quan đến điều trị, một trong những nguyên nhân tỉ lệ sống còn thấp của UTHM là tình trạng kháng điều trị, trong đó có kháng xạ. Thực tế cho thấy cùng là UTHM, ở cùng vị trí, cùng giai đoạn ung thư, cùng loại ung thư biểu mô tế bào gai, thậm chí cùng độ ác tính mô học, với phác đồ xạ trị như nhau, nhưng đáp ứng xạ có thể khác nhau tùy mỗi người bệnh.7 Việc tìm hiểu đáp ứng xạ trị ở khía cạnh sinh học phân tử cũng như lâm sàng sẽ góp phần tìm ra dấu ấn sinh học và đặc điểm lâm sàng gợi ý đáp ứng xạ.8 Một trong những cách để khắc phục tình trạng kháng xạ là sử dụng các chế độ xạ trị mới hoặc kết hợp xạ trị với liệu pháp miễn dịch, một phương pháp mới và nhiều tiềm năng trong điều trị ung thư. Hiện nay, PD-L1 (phối tử chết tế bào theo chương trình 1) là một dấu ấn sinh học hướng dẫn trước các điều trị miễn dịch. PD-L1 là một protein xuyên màng, hiện diện trên màng tế bào ung thư và các tế bào miễn dịch, có chức năng quan trọng trong
2 việc điều hòa các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào.9,10 Biểu hiện PD-L1 dương tính trong nhiều loại ung thư. Khi PD-L1 gắn vào thụ thể PD-1 trên tế bào lympho T sẽ ức chế hoạt động của tế bào T khiến cho hệ miễn dịch không thể tiêu diệt tế bào ung thư, giúp tế bào ung thư sống sót và tăng sinh.9 Tỉ lệ biểu hiện quá mức PD-L1 trong UTHM từ 18% đến 96%.10 Một số nghiên cứu tìm thấy mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với các yếu tố lâm sàng, giải phẫu bệnh và tiên lượng của ung thư.10-12 Biểu hiện PD-L1 liên quan với sự kháng xạ của tế bào ung thư đầu cổ và ung thư khác như ung thư cổ tử cung.13,14 Như vậy, PD-L1 là dấu ấn sinh học tiềm năng liên quan với tình trạng kháng xạ, vừa là yếu tố tiên quyết cần khảo sát trước khi điều trị miễn dịch, đặc biệt khi phối hợp mô thức xạ trị và miễn dịch cùng lúc. Năm 2018, FDA đã phê duyệt Nivolumab và Pembrolizumab là những thuốc đơn trị liệu chỉ định đầu tay cho ung thư đầu cổ tái phát và di căn.9 Tuy bước đầu có hiệu quả trong các nghiên cứu lâm sàng pha II và III đối với ung thư đầu cổ nhưng liệu pháp miễn dịch tương đối tốn kém và nhiều độc tính.15 Vì vậy, xác định những người bệnh phù hợp để đạt hiệu quả điều trị miễn dịch là rất quan trọng. Đến nay ở nước ta, chưa có nghiên cứu PD-L1 trong UTHM. Để góp phần hiểu rõ bản chất sinh học của UTHM cũng như khả năng ứng dụng của PD-L1 trong dự đoán đáp ứng xạ và tiên lượng của UTHM ở nước ta, chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Biểu hiện PD-L1, đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh trong đáp ứng xạ trị và tiên lượng ung thư hốc miệng”. Nghiên cứu này để trả lời câu hỏi: tỉ lệ biểu hiện PD-L1 trong UTHM ở nước ta là bao nhiêu và có liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh, tình trạng đáp ứng xạ và sống còn hay không? Mục tiêu nghiên cứu: 1. Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UTHM. 2. Khảo sát tỉ lệ biểu hiện PD-L1 và mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với lâm sàng, giải phẫu bệnh của UTHM. 3. Phân tích mối liên quan giữa, lâm sàng, giải phẫu bệnh, biểu hiện PD-L1 với đáp ứng xạ và sống còn 5 năm của UTHM.
3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan ung thư hốc miệng UTHM được định nghĩa là sự tân sinh ác tính của hốc miệng, gồm các vị trí môi, niêm mạc má, khẩu cái cứng, lưỡi di động (2/3 trước), sàn miệng, nướu răng và hậu hàm. 1.1.1. Dịch tễ học UTHM Theo các thống kê mới nhất của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), năm 2022 trên toàn thế giới, tỉ lệ mới mắc của UTHM (C00-06) xếp thứ 16 với 389.846 trường hợp, chiếm tỉ lệ 2,1 % tổng số ca ung thư. Tại Việt Nam, UTHM xếp thứ 15 và có khoảng 2.449 trường hợp mới mắc chiếm tỉ lệ 1,4%; 1.279 ca tử vong mới chiếm 1,1 % tổng số ca tử vong do ung thư. Xuất độ chuẩn theo tuổi ở nam là 3,4/100.000; ở nữ là 0,83/100.000, chung cả hai giới là 2/100.000 dân.1 Đa số UTHM (hơn 90%) là ung thư biểu mô tế bào gai.16 UTHM thường gặp ở nam nhiều hơn nữ. Ở Việt Nam, UTHM trước đây thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, với tỉ số nam:nữ là 1:1,52 (Bệnh viện Bình Dân, 1956-1970); tỉ số 1:1,2 (Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM, 1985). Tuy nhiên, từ thập niên 90 đến nay, xu hướng giới nam ngày càng trội, tỉ số nam:nữ là 1,05:1 (Bệnh viện Ung Bướu, 1993-1996); 1,9:1 (Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM, 2005-2006)17; tỉ số 2,2:1 (Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM, 2009-2010).18 Ở Việt Nam, vị trí UTHM thường gặp nhất là lưỡi, kế đến lần lượt là sàn miệng, nướu răng, niêm mạc má. Trong đó, nam giới thường gặp nhất ung thư lưỡi và sàn miệng, nữ giới thường gặp nhất là ung thư lưỡi và niêm mạc má18. 1.1.2. Bệnh căn và bệnh sinh UTHM Mặc dù chưa chứng minh được chắc chắn nguyên nhân gây ra UTHM nhưng các nghiên cứu cho thấy một số yếu tố nguy cơ có liên quan. Các yếu tố nguy cơ quan trọng đối với UTHM gồm: sử dụng sản phẩm thuốc lá, rượu, cau và biến đổi gen.19
4 1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ chính của UTHM19 Có thể thay đổi được (hành vi) Không thể thay đổi (xã hội học) Hút thuốc lá Tình trạng kinh tế xã hội (thấp hơn) Uống rượu Tuổi (lớn tuổi) Thuốc lá không khói Giới tính (nam) HPV/hành vi tình dục Ngày càng có nhiều bằng chứng và sự đồng thuận về vai trò của thuốc lá và rượu đối với UTHM do tiếp xúc trực tiếp của tác nhân gây ung thư trong khói thuốc lá cũng như các thành phần có trong rượu và sự tác động qua lại giữa thuốc lá và rượu đối với các mô vùng miệng. Người hút thuốc có nguy cơ UTHM cao gấp 8,4 lần so với những người không hút thuốc.19 Thuốc lá không khói cũng làm tăng nguy cơ UTHM lên 5 đến 7 lần.20 Đối với rượu, theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), rượu được phân loại là chất gây ung thư nhóm 1. Cơ chế có thể gây ung thư liên quan đến rượu là enzyme dehydrogenase oxy hóa ethanol thành acetaldehyde, một chất chuyển hóa trung gian phản ứng với DNA gây đột biến hoặc ức chế tổng hợp DNA và do đó gây ra ung thư.21 Ở Việt Nam, 83% người bệnh nam UTHM có thói quen hút thuốc lá. Thói quen nhai trầu, yếu tố nguy cơ quan trọng nhất ở nữ giới đã giảm nhiều từ 76,1% (1996) xuống 43,6% (2006).17 Một số yếu tố nguy cơ khác liên quan đến UTHM như chấn thương do răng và hàm phục hình, nhiễm HPV, đột biến gen, tình trạng vệ sinh răng miệng kém, tổn thương tiền ung thư, v.v...18,22,23 1.1.2.2. Các giai đoạn hình thành UTHM Sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng được coi là một quá trình nhiều bước phức tạp. Các tế bào biểu mô niêm mạc miệng bình thường tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ (như thuốc lá, rượu, HPV) dẫn đến quá trình chuyển đổi biểu mô - trung mô (EMT). EMT cho phép tế bào biểu mô có được các đặc điểm trung mô bao gồm tăng sản xuất các thành phần chất nền ngoại bào (ECM), di cư, xâm lấn,
5 sinh mạch, xâm nhập lymphô bào và ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình. Các nghiên cứu di truyền cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa sự phát triển UTHM và sự tích lũy các biến đổi di truyền. Những thay đổi nhiễm sắc thể khác nhau trên các gen có liên quan đến UTHM đã được tìm thấy như p53, H-ras, ... (Hình 1.1).19 Hình 1.1. Sơ đồ quá trình hình thành UTHM “Nguồn: Chamoli và cs, 2021”19 1.1.3. Chẩn đoán UTHM So với một số ung thư khác, UTHM là một trong những ung thư dễ phát hiện do có thể nhìn thấy được. Tuy nhiên, UTHM giai đoạn sớm (giai đoạn I và II) thường không triệu chứng. Người bệnh có thể đến khám vì khối u hoặc vết loét không lành. Khi càng lớn, tổn thương tiến triển gây chảy máu, đau nhức, khó nhai, khó nói, tăng tiết nước bọt, khít hàm, nổi hạch cổ, v.v... Đa số UTHM được phát hiện ở giai đoạn trễ (giai đoạn III và IV) chiếm 52,9 - 80,8%.24,25 1.1.3.1. Lâm sàng Các dạng lâm sàng của UTHM tùy theo loại mô bệnh học. Ung thư biểu mô tế bào gai thường có 3 dạng đại thể chính là chồi sùi, loét và ăn cứng, đơn thuần hoặc kết hợp. Đa số có dạng chồi sùi, loét, sùi loét. Ung thư biểu mô tuyến nước bọt phụ và sarcôm mô mềm thường biểu hiện dạng cục dưới niêm. Diễn tiến của UTHM chủ yếu là xâm lấn tại chỗ và di căn hạch vùng, ít gặp di căn xa.26 Do cùng chịu tiếp xúc với các tác nhân sinh ung thư nên niêm mạc đường hô hấp-tiêu hóa trên có khả năng xuất hiện nhiều ổ ung thư cùng lúc hay ung thư thứ hai đang gia tăng. Tỉ lệ ung thư thứ hai ở đường hô hấp-tiêu hóa khoảng 10 – 20%.27
6 Hình 1.2. Các dạng lâm sàng UTHM a- Dạng loét bề mặt; b- Dạng chồi sùi; c- Dạng thâm nhiễm cứng “Nguồn: Mitsudo và cs, 2015”28
7 Hình 1.3. Ung thư lan từ niêm mạc má sang các cấu trúc lân cận “Nguồn: Bahadur và cs, 2021”29 Tình trạng hầu hết các UTHM được chẩn đoán ở giai đoạn trễ dẫn đến tỉ lệ tử vong cao ở người bệnh UTHM. Vì vậy, cần chẩn đoán sớm để giúp ngăn ngừa các biến chứng và mang lại chất lượng sống tốt hơn cho người bệnh. Nghiệm pháp xanh toluidine (thuốc bắt màu xanh các mô giàu axit nucleic) để tầm soát, xét nghiệm chải tế bào để phát hiện các thay đổi tế bào học, xét nghiệm các dấu ấn sinh học trong nước bọt, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh phát huỳnh quang, v.v... là những công cụ tiềm năng hiện nay để phát hiện UTHM ở giai đoạn sớm.30,31 Hàm dưới Lưỡi Hàm trên Má Hình 1.4. Nhóm hạch cổ có tần suất di căn cao nhất theo vị trí ung thư nguyên phát. “Nguồn: Cao và cs, 2023”32
8 Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, PET-CT, chụp cộng hưởng từ (MRI) khảo sát kích thước bướu và độ sâu xâm lấn, di căn hạch vùng và di căn xa để chẩn đoán, xếp giai đoạn, theo dõi và tiên lượng bệnh. MRI có ích trong việc đánh giá tổn thương mô xương, mô mềm và xâm lấn quanh dây thần kinh. PET-CT 19 sử dụng bức xạ ion hóa tạo ra các hình ảnh cắt lớp, là phương tiện tiêu chuẩn và có độ nhạy cao để phát hiện kích thước, vị trí, sự liên quan đến mô mềm, hạch vùng trong UTHM (Hình 1.4). 1.1.3.2. Giải phẫu bệnh Đa số UTHM là ung thư biểu mô tế bào gai, chiếm tỉ lệ hơn 90%, chủ yếu là độ mô học (grad) 1 và 2. Độ mô học của ung thư biểu mô tế bào gai có liên quan với diễn tiến sinh học của UTHM. Có nhiều hệ thống phân loại độ mô học của ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng như Broders (1920), Anneroth (1987), Bryne (1992). Năm 2017, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đưa ra phân loại ung thư biểu mô tế bào gai dựa trên điều chỉnh phân loại năm 200533. Cho đến nay, phân loại của WHO được sử dụng rộng rãi trên thế giới vì đơn giản chỉ có 3 tiêu chí nên dễ áp dụng mặc dù khả năng tiên lượng còn nhiều tranh cãi. Phân loại 6 tiêu chí của Anneroth (1987) hay 4 tiêu chí của Bryne (1992) vẫn được dùng trong các nghiên cứu vì có nhiều yếu tố có giá trị tiên lượng di căn hạch và sống còn. Phân loại của Anneroth chứa nhiều yếu tố đánh giá nhất gồm 6 yếu tố, trong đó 3 yếu tố về đặc tính hình thái tế bào bướu và 3 yếu tố đánh giá tương quan mô chủ-bướu. Mặc dù không được dùng phổ biến như phân loại của WHO nhưng với 6 yếu tố chi tiết trong phân độ mô học có thể giúp phân tích các đặc điểm giải phẫu bệnh của bướu trong mối liên quan với lâm sàng,34 sự đáp ứng xạ và sống còn.35,36 Để có kế hoạch điều trị cũng như tiên lượng, UTHM được xếp hạng TNM và xếp giai đoạn theo AJCC và UICC (Bảng 1.2).37,38