Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hiệu quả điều trị bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. bằng albendazole và ivermectin tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn (2017-2020)

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:165

Thêm vào BST

Báo xấu

11
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hiệu quả điều trị bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. bằng albendazole và ivermectin tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn (2017-2020)" trình bày các nội dung chính sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh nhiễm ấu trùng giun đầu gai Gnathostoma spp. đến khám tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn (2017 - 2019); Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh do ấu trùng giun đầu gai Gnathostoma spp. bằng hai phác đồ thuốc albendazole và ivermectin tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn (2017 - 2020).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hiệu quả điều trị bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. bằng albendazole và ivermectin tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn (2017-2020)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT – KÝ SINH TRÙNG – CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG ĐÀO DUY KHÁNH ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH DO ẤU TRÙNG Gnathostoma spp. BẰNG ALBENDAZOLE VÀ IVERMECTIN TẠI VIỆN SỐT RÉT -KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG QUY NHƠN (2017-2020) Chuyên ngành : Ký sinh trùng Mã số : 62 72 01 16 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT – KÝ SINH TRÙNG – CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG ĐÀO DUY KHÁNH ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH DO ẤU TRÙNG Gnathostoma spp. BẰNG ALBENDAZOLE VÀ IVERMECTIN TẠI VIỆN SỐT RÉT -KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG QUY NHƠN (2017-2020) CHUYÊN NGÀNH: KÝ SINH TRÙNG Y HỌC MÃ SỐ: 62 72 01 16 Cán bộ hướng dẫn khoa học PGS.TS. Bùi Quang Phúc TS.BS. Huỳnh Hồng Quang HÀ NỘI - NĂM 2023
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của tôi và nhóm nghiên cứu Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn. Những số liệu trong luận án là hoàn toàn trung thực, có nguồn gốc rõ ràng và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Các kết quả nghiên cứu do chính tôi và cộng sự thực hiện dưới sự hướng dẫn của giảng viên hướng dẫn. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Phó Giáo sư, Tiến sỹ, Bác sỹ Bùi Quang Phúc và Tiến sỹ, Bác sỹ Huỳnh Hồng Quang, người đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô giáo Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương, Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã hỗ trợ tôi trong việc sưu tầm tài liệu, các phương tiện kỹ thuật để tôi hoàn thành bản luận án tiến sỹ này. Tác giả luận án Đào Duy Khánh
ii LỜI CẢM ƠN Luận án hoàn thành nếu không có sự giúp đỡ của Quý Thầy Cô, các bạn đồng nghiệp và gia đình. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn: PGS.TS.BS. Bùi Quang Phúc và TS.BS. Huỳnh Hồng Quang là hai thầy hướng dẫn khoa học đã dành nhiều thời gian định hướng, truyền đạt kiến thức, chỉnh sửa đề cương và luận án, cũng như động viên tôi trong quá trình học tập và làm luận án. Trân trọng cảm ơn Thầy PGS.TS. Cao Bá Lợi và quý thầy cô Phòng Đào tạo, Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương giúp đỡ hồ sơ dự tuyển nghiên cứu sinh, đồng thời dành mọi điều kiện cho tôi học tập và nghiên cứu; Qúy đồng nghiệp trong Viện Sốt rét - KST - CT Quy Nhơn tạo môi trường thực hành tốt, đóng góp ý kiến sâu sắc để luận án hoàn chỉnh. Trân trọng cảm ơn Quý thầy, cô PGS.TS. Nguyễn Văn Chương, PGS.TS. Hồ Văn Hoàng, PGS.TS. Hoàng Vũ Hùng, PGS.TS. Lê Xuân Hùng, PGS.TS. Nguyễn Mạnh Hùng, PGS.TS. Tạ Thị Tĩnh, PGS.TS. Nguyễn Khắc Lực, PGS.TS. Lê Trần Anh, TS.BS. Nguyễn Quang Thiều, TS.BS. Trần Quang Phục, PGS.TS. Đỗ Trung Dũng, TS.BS. Trần Huy Thọ đã đóng góp ý kiến quý báu để các chuyên đề, tiểu luận tổng quan, toàn văn luận án hoàn thiện. Kính trân trọng cảm ơn Quý cha mẹ sinh thành của tôi và vợ, những người luôn mong muốn các con mình tiến bộ; vợ và các con là động lực mạnh mẽ, gánh vác việc gia đình cho tôi yên tâm học tập, nghiên cứu khoa học trong luận án. Cuối cùng, xin cảm ơn đến tất cả bệnh nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu, chia sẻ thông tin, mẫu bệnh phẩm để số liệu nghiên cứu đầy đủ nhất. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Nghiên cứu sinh Đào Duy Khánh
iii MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 3 1.1. Lịch sử về bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp.......................................... 3 1.1.1. Bệnh do ấu trùng giun đầu gai Gnathostoma spp. .................................. 3 1.1.2. Bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. ở động vật ..................................... 3 1.1.3. Bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. ở người ......................................... 4 1.2. Đặc điểm hình thái học và chu kỳ phát triển của Gnathostoma spp.......... 5 1.2.1. Giun trưởng thành ................................................................................... 5 1.2.2. Trứng ....................................................................................................... 6 1.2.3. Ấu trùng................................................................................................... 7 1.3. Quá trình nhiễm và chu kỳ phát triển Gnathostoma spp. ........................ 11 1.4. Một số đặc điểm dịch tễ bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. ................. 12 1.4.1. Phân bố bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. trên thế giới và Việt Nam ............................................................................................................... 12 1.4.2. Về tác nhân gây bệnh ............................................................................ 15 1.4.3. Nguồn nhiễm ký sinh trùng ................................................................... 15 1.4.4. Yếu tố nguy cơ ...................................................................................... 16 1.4.5. Đường lây nhiễm ................................................................................... 16 1.4.6. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong .................................................................... 17 1.5. Sinh lý - Giải phẩu bệnh và bệnh sinh ..................................................... 17 1.5.1. Sinh lý - giải phẩu bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. ....................... 17 1.5.2. Bệnh sinh do ấu trùng giun Gnathostoma spp. ..................................... 19 1.6. Đặc điểm lâm sàng của bệnh do nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. ....... 21 1.6.1. Thể bệnh ở da và mô mềm .................................................................... 21 1.6.2. Thể bệnh ở hệ tiêu hóa ......................................................................... 22 1.6.3. Thể bệnh ở hệ hô hấp ........................................................................... 22 1.6.4. Thể bệnh ở hệ tiết niệu sinh dục .......................................................... 22 1.6.5. Thể bệnh ở mắt ...................................................................................... 22 1.6.6. Thể ở tai, mũi, họng .............................................................................. 23 1.6.7. Thể bệnh ở thần kinh ngoại biên và trung ương ................................... 23 1.7. Chẩn đoán bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. ...................................... 28 1.7.1. Định nghĩa một ca bệnh nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp.................. 28 1.7.2. Tam chứng chẩn đoán một ca bệnh ấu trùng Gnathostoma spp. .......... 28 1.7.3. Chẩn đoán ca bệnh ấu trùng Gnathostoma spp. theo Bộ Y tế (2020) .. 29
iv 1.8. Áp dụng sinh học phân tử trong nghiên cứu định loài Gnathostoma spp. ............................................................................................................... 29 1.9. Điều trị và quản lý ca bệnh ...................................................................... 31 1.9.1. Điều trị nội khoa.................................................................................... 31 1.9.2. Điều trị ngoại khoa ................................................................................ 35 1.10. Biến chứng và tiên lượng ....................................................................... 36 1.11. Phòng bệnh ............................................................................................. 36 1.12. Tình hình bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp tại các tỉnh Miền Trung 37 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 38 2.1. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1........................................................ 38 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................ 38 2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ......................................................... 39 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu....................................................................... 39 2.2.Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2......................................................... 45 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................ 46 2.2.2. Địa điểm và thời gian ............................................................................ 49 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu....................................................................... 49 2.3. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu ................................................... 52 2.4. Kiểm soát và khống chế các sai số, yếu tố nhiễu ..................................... 52 2.5. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu ....................................................... 52 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 55 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu .. 55 3.1.1. Đặc điểm dân số học của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ................... 55 3.1.2. Một số thói quen ăn uống liên quan nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. ............................................................................................................... 58 3.1.3. Đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. 59 3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm Gnathostoma spp. ....... 62 3.1.5. Kết quả định loài ấu trùng Gnathostoma spp. trên tổn thương da ........ 65 3.2. Hiệu quả phác đồ albendazole và ivermectin trong điều trị bệnh nhân nhiễm ấu trùng giun Gnathostoma spp. ................................................ 67 3.2.1. Đánh giá triệu chứng lâm sàng trên bệnh nhân trước-sau điều trị từng nhóm bệnh nhân dùng thuốc albendazole và invermectin .................... 68 3.2.2. Đánh giá sự thay đổi các thông số cận lâm sàng trên bệnh nhân trước- sau điều trị bằng thuốc albendazole và inrvemectin ............................. 72
v 3.2.3. Dung nạp thuốc và một số tác dụng ngoại ý của thuốc albendazole và invermectin............................................................................................ 74 Chương 4 BÀN LUẬN .................................................................................. 78 4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ............................. 78 4.1.1. Đặc điểm dân số học của bệnh nhân tham gia nghiên cứu ................... 78 4.1.2. Một số yếu tố về ăn uống có thể liên quan đến nhiễm ấu trùng giun Gnathostoma spp. .................................................................................. 80 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm Gnathostoma spp. ............................................................................................................... 82 4.2.1. Đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm Gnathostoma spp. .............. 82 4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm Gnathostoma spp. ....... 88 4.2.3. Kết quả định loài ấu trùng Gnathostoma spp. trên tổn thương da ........ 91 4.3. Hiệu quả phác đồ albendazole và ivermectin trong điều trị bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. ........................................................ 96 4.3.1. Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng trên bệnh nhân trước-sau điều trị từng nhóm bệnh nhân dùng thuốc albendazole hoặc invermectin ... 97 4.3.2. Đánh giá sự thay đổi các thông số cận lâm sàng trên bệnh nhân trước - sau điều trị phác đồ albendazole và invermectin ................................ 103 4.3.3. Một số biến cố bất lợi trên bệnh nhân dùng albendazole và ivermectin ............................................................................................................. 110 KẾT LUẬN .................................................................................................. 118 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 120 TÍNH MỚI, TÍNH KHOA HỌC VÀ TÍNH THỰC TIỄN LUẬN ÁN .. 121 MỘT SỐ ĐIỂM HẠN CHẾ TRONG LUẬN ÁN .................................... 122 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .......... 123 TÀI LIỆU THAM KHẢO
vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Loài Gnathostoma spp. thường gặp ký sinh ở người ....................... 4 Bảng 1.2. Chiều dài và số gai trên phần đầu của Gnathostoma spp. .............. 10 Bảng 1.3. Đặc điểm lâm sàng thường gặp ở da niêm mạc.............................. 22 Bảng 1.4. Đặc điểm lâm sàng hội chứng thần kinh trên bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. thể thần kinh ............................................ 24 Bảng 1.5. Phân tích hình ảnh CT-scan và MRI thần kinh trên bệnh nhân mắc ấu trùng Gnathostoma spp. ............................................................. 27 Bảng 1.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán đề nghị cho bệnh nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. thể thần kinh ..................................................... 28 Bảng 2.1. Một số biến số, chỉ số sử dụng trong nghiên cứu ........................... 43 Bảng 2.2. Định nghĩa các biến số, chỉ số và phương pháp thu thập ............... 45 Bảng 2.3. Liều thuốc albendazole (Unaben®) dùng trong 14 ngày theo nhóm tuổi và cân nặng bệnh nhân............................................................. 47 Bảng 2.4. Liều thuốc ivermectine (Pizar®) dùng liều duy nhất theo cân nặng48 Bảng 2.5. Các chỉ số đánh giá kết quả điều trị ở trên hai nhóm bệnh nhân.... 51 Bảng 3.1. Phân bố địa lý các bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp theo tỉnh thành......................................................................................... 55 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. theo nhóm tuổi .................................................................................................. 56 Bảng 3.3.Phân bố bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. theo giới tính ......................................................................................................... 56 Bảng 3.4. Phân bố bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp theo nghề nghiệp .............................................................................................. 57 Bảng 3.5. Phân bố bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. theo trình độ học vấn ............................................................................................ 57 Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. theo dân tộc ......................................................................................................... 58 Bảng 3.7. Loại thức ăn và cách chế biến thức ăn có thể liên quan đến nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. .................................................................. 58 Bảng 3.8. Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sàng đến khi chẩn đoán xác định.................................................................................................. 59 Bảng 3.9. Thể trạng chung bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. trước khi điều trị thuốc ............................................................................. 59
vii Bảng 3.10. Triệu chứng lâm sàng trên da - niêm mạc ở bệnh nhân nhiễm ấu trùng giun Gnathostoma spp. .......................................................... 60 Bảng 3.11. Tần suất xuất hiện thương tổn trên da - niêm mạc ....................... 60 Bảng 3.12. Triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. trên hệ tiêu hóa ........................................................................ 60 Bảng 3.13. Triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. trên hệ hô hấp .......................................................................... 61 Bảng 3.14. Triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. trên cơ quan thị giác ................................................................ 61 Bảng 3.15. Triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. trên hệ thần kinh ...................................................................... 62 Bảng 3.16. Nồng độ haemoglobine ở bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. .................................................................................................. 62 Bảng 3.17. Tỷ lệ (%) haematocrite trên bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. ........................................................................... 63 Bảng 3.18. Ngưỡng bạch cầu chung ở bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. ........................................................................... 63 Bảng 3.19. Chỉ số bạch cầu ái toan trên bệnh nhân nhiễm ấu trùng giun Gnathostoma spp. ........................................................................... 64 Bảng 3.20. Thông số các Enzyme gan transaminase trên bệnh nhân nhiễm ấu trùng ................................................................................................ 64 Bảng 3.21. Tỷ lệ các ngưỡng hiệu giá kháng thể IgG kháng Gnathostoma spp. ở đối tượng nghiên cứu ................................................................... 65 Bảng 3.22.Thay đổi triệu chứng lâm sàng trên da-niêm mạc trên bệnh nhân trước và sau điều trị albendazole và invermectin ........................... 68 Bảng 3.23. Thay đổi triệu chứng lâm sàng trên hệ tiêu hóa sau điều trị albendazole và invermectin............................................................. 69 Bảng 3.24. Thay đổi triệu chứng lâm sàng trên hệ hô hấp sau điều trị albendazole và invermectin............................................................. 70 Bảng 3.25. Thay đổi triệu chứng lâm sàng trên thị giác sau điều trị albendazole và invermectin............................................................. 70 Bảng 3.26. Thay đổi triệu chứng lâm sàng trên thần kinh sau điều trị albendazole và invermectin............................................................. 71 Bảng 3.27. Thay đổi thông số bạch cầu ái toan trước và sau điều trị albendazole và invermectin............................................................. 72
viii Bảng 3.28. Thay đổi về hiệu giá kháng thể IgG kháng ấu trùng Gnathostoma spp. trên xét nghiệm ELISA trước và sau điều trị albendazole và invermectin...................................................................................... 73 Bảng 3.29. Tính dung nạp thuốc đường uống ở hai nhóm bệnh nhân dùng albendazole và ivermectin .............................................................. 74 Bảng 3.30. Một số tác dụng ngoại ý của thuốc albendazzole và invermectin 74 Bảng 3.31. Thay đổi nồng độ haemoglobine trước và sau điều trị thuốc albendazole và invermectin trước và sau điều trị albendazole và invermectin...................................................................................... 76 Bảng 3.33. Thay đổi thông số bạch cầu trước và sau điều trị albendazole và invermectin ở bệnh nhân ................................................................. 76 Bảng 3.34. Thay đổi thông số transaminase trước và sau điều trị albendazole và invermectin ................................................................................. 77
ix DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Gnathostoma spp. giai đoạn trưởng thành ........................................ 5 Hình 1.2. Hình ảnh siêu câu trúc bề mặt Gnathostoma spp.............................. 6 Hình 1.3. Sự phát triển của trứng Gnathostoma spp. theo thời gian ................ 7 Hình 1.4. Ấu trùng giai đoạn 3 Gnathostoma spp. thu thập trên gan lươn ....... 7 Hình 1.5. Hình thái một số loài Gnathostoma | Nguồn: Miyazaki, 1991 ........ 9 Hình 1.6. Chu kỳ phát triển của Gnathostoma spp. | Nguồn: CDC, 2015 ...... 12 Hình 1.7a. Phân bố bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. trên toàn cầu....... 13 Hình 1.7b. Phân bố số ca nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. trên toàn cầu 13 Hình 1.8. Tổn thương da niêm do ấu trùng Gnathostoma spp. và mô thâm nhiễm bạch cầu ái toan qua giải phẩu bệnh | Nguồn: BMJ, 2021 .. 18 Hình 1.9. Ấu trùng di chuyển Gnathostoma spp. dưới da và mô mềm .......... 20 Hình 1.10. Hội chứng ban trườn và ấu trùng di chuyển do Gnathostoma spp. ......................................................................................................... 21 Hình 1.11. Ấu trùng Gnathostoma spinigerum xâm nhập vào cơ quan mắt .. 23 Hình 1.12. Tổn thương nhu mô não và tủy sống do Gnathostoma spp. 25 Hình 1.13. Sơ đồ cấu trúc của một tổ hợp ADN ribosome ............................. 30 Hình 1.14a. Cấu tạo phân tử của albendazole ................................................. 33 Hình 1.14b. Thuốc albendazole gián đoạn phát triển cấu trúc vi ống bào tương, ngăn hấp thu glucose ........................................................... 33 Hình 1.15a. Cấu tạo phân tử IVM ................................................................... 34 Hình 1.15b. Cơ chế tác dụng ivermectin......................................................... 34 Hình 2.1a Thuốc ivermectine .......................................................................... 47 Hình 2.1b Thuốc albendazole (Unaben 400 mg) ............................................ 47 Hình 2.3. Sơ đồ chọn mẫu ngẫu nhiên theo số bốc thăm chẵn - lẽ vào nghiên cứu ................................................................................................... 50 Hình 2.4. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ở bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. .................................................................................................. 54 Hình 3.1. Tỷ lệ thiếu máu ở bệnh nhân nhiễm Gnathostoma spp .................. 63 Hình 3.2. Kết quả điện di sản phẩm PCR gen ITS-2 các mẫu Gnathostoma spp. .................................................................................................. 66 Hình 3.3. Mối quan hệ phả hệ giữa các trình tự acid amin gen ITS-2 của các chủng G. spinigerum thu thập trong nghiên cứu với các chủng Gnathostoma spp. trên ngân hàng Genbank ................................... 67
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. là bệnh ký sinh trùng lây từ động vật sang người (Parasitic Zoonosis) hoặc ký sinh trùng truyền qua đường thực phẩm đang nổi (Emerging Food-borne parasitosis). Đến nay, các nhà khoa học phát hiện ít nhất có 5 loài Gnathostoma spp. đã được xác định là gây bệnh ở người qua bằng y học chứng cứ gồm G. doloresi, G. spinigerum, G. nipponicum, G. hispidum và G. binucleatum [52], gần đây nhất phát hiện ở Mexico loài G. turgidum [80]. Trong đó, G. spinigerum là loài được quan tâm nhiều nhất vì chủ yếu gây bệnh cho người ở các quốc gia Đông Nam châu Á [57],[62] và loài G. binucleatum lưu hành ở Trung và Nam Mỹ qua trung gian nhiều loại vật chủ thủy hải sản nước ngọt, lưỡng cư hoặc bò sát [106], đặc biệt khi chúng được chế biến dưới dạng ăn sống. Dù phần lớn bệnh lưu hành ở châu Á và Nam Mỹ, song gần đây hàng năm vẫn có nhiều ca bệnh được phát hiện ở các nước châu Âu, Nam Mỹ, châu Phi do giao lưu du lịch toàn cầu giữa các nước có bệnh lưu hành và không lưu hành, nên sự phân bố ngày càng rộng nhất là từ Hàn Quốc, Nhật Bản, Thái Lan, Việt Nam. Bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. trên động vật có thể diễn tiến nặng, thậm chí gây chết vì biến chứng, song phần lớn bệnh trên người dưới dạng một bệnh ký sinh trùng “ngõ cụt ký sinh” do quá trình phát triển chu kỳ không hoàn chỉnh, nhưng cũng có ca ấu trùng di chuyển, xâm nhập nhiều mô, cơ quan với hình thái lâm sàng đa dạng từ nhiễm trùng không triệu chứng, ban trườn, ấu trùng di chuyển đến hệ thần kinh để lại di chứng, thậm chí tử vong [52],[92]. Trên thực hành lâm sàng, nhiều ca bệnh ở mắt hoặc thần kinh trung ương do ấu trùng Gnathostoma spp. dù rất hiếm nhưng nguy hiểm nếu phát hiện trễ hay chẩn đoán nhầm với viêm não màng não, viêm rễ tủy, viêm màng não, xuất huyết nhu mô não hoặc dưới nhện [92],[99], nhồi máu não do nguyên nhân khác, khó phân biệt với các bệnh lý nội thần kinh hay truyền nhiễm khác nên dễ tử vong. Di chứng để lại có thể lên đến 8-25% [71] nếu chẩn đoán và xử trí bệnh không kịp thời. Vì hầu hết ca nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. là thể da niêm mạc, tiêu hóa hay gặp hơn so với thể ở các tạng khác (mắt, tủy sống, não, màng não, tiết niệu,
2 phổi, cơ) và phần lớn biểu hiện triệu chứng lâm sàng đa dạng nên nếu không đặt ra vấn đề chẩn đoán phân biệt với bệnh ký sinh trùng nói chung và ấu trùng Gnathostoma spp. nói riêng, thầy thuốc lâm sàng dễ bỏ sót. Việc nghiên cứu tổng hợp các triệu chứng trên từng bệnh nhân nhiễm ấu trùng Gnathostoma spp. nhằm tìm ra các triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất và lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu là hết sức cần thiết đối với loài ký sinh trùng này. Mặt khác, hiện nay các nghiên cứu về thuốc sử dụng điều trị bệnh do Gnathostoma spp trên địa bàn các tỉnh Miền Trung còn ít. Với ý nghĩa trên, luận án nghiên cứu "Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hiệu quả điều trị bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. bằng albendazole và ivermectin tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn (2017 - 2020)" được tiến hành nhằm mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của người bệnh nhiễm ấu trùng giun đầu gai Gnathostoma spp. đến khám tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn (2017 - 2019); 2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh do ấu trùng giun đầu gai Gnathostoma spp. bằng hai phác đồ thuốc albendazole và ivermectin tại Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn (2017 - 2020).
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Lịch sử về bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. 1.1.1. Bệnh do ấu trùng giun đầu gai Gnathostoma spp. Gnathostoma spp. là một loại ký sinh trùng đang nổi thuộc giống Gnathostoma gồm nhiều loài, trong đó loài Gnathostoma spinigerum được coi là chiếm ưu thế trong số ca bệnh ở Đông Nam Á nói chung và Việt Nam nói riêng. Ấu trùng Gnathostoma spp. tìm thấy đầu tiên ở thành dạ dày của chó, mèo [43]. Trước năm 1970, các tác giả chỉ xem bệnh khu trú tại một nước châu Á, song dữ liệu và bằng chứng khoa học sau đó cho biết bệnh đã có mặt ở các nước châu Mỹ La tinh và Bắc Âu do xu thế du lịch đến vùng bệnh lưu hành [29], làm tăng gánh nặng bệnh giun sán nói chung và ấu trùng Gnathostoma spp. nói riêng, nên hiện nay bệnh này được đánh giá là bệnh truyền từ động vật sang người quan trọng. Bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. một nhiễm trùng hiếm gặp do ăn phải ấu trùng giai đoạn 3 của Gnathostoma spp. Ấu trùng có thể được tìm thấy trong rau hoặc thịt nấu chưa chín của cá nước ngọt, gà, ốc, ếch, heo hoặc nước bị nhiễm. Hiếm khi ấu trùng xuyên da cả khi có phơi nhiễm nguồn nước hoặc thịt bị nhiễm. Bất kỳ một mô nào cũng có thể liên đới, nhưng hay gặp nhất hội chứng ấu trùng di chuyển (ATDC) tại chỗ, từng đợt, sưng phồng trong mô dưới da. Vết sưng phồng như thế có thể đau, ngứa hoặc nổi ban. Gnathostoma spp. cũng là một trong hai loại ký sinh trùng thường gặp gây viêm màng não tăng BCAT do ATDC ngẫu nhiên vào hệ thần kinh trung ương [92],[99] và đặc trưng tăng BCAT máu ngoại vi. 1.1.2. Bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. ở động vật Giun đầu gai được tìm thấy trong 1 khối u ở vách dạ dày của một hổ con chết tại vườn thú Luân Đôn (Anh) vào năm 1836 và được tác giả Owen đặt tên G. spinigerum. Đến năm 1889, ca Gnathostoma spp. đầu tiên ở người mới được phát hiện bởi Deutzer khi ông bắt được ấu trùng từ một nốt dưới da xung quanh vùng vú một phụ nữ Thái Lan, ấu trùng này được đặt tên là Cheiracanthus siamensis, về sau nó được xác định là G. spinigerum, giống Gnathostoma gồm nhiều loài ký sinh ở các động vật có vú khác nhau.
4 Đến nay trên thế giới đã phát hiện ít nhất có 23 loài ký sinh trên động vật, song ở Việt Nam đã ghi nhận 4 loài trên động vật là G. spinigerum, G. hispidum, G. doloresi và G. vietnamicum [10]. Bảng 1.1. Loài Gnathostoma spp. thường gặp ký sinh ở người Ký chủ Nơi ký Nước phát hiện Loài Tác giả vĩnh viễn sinh đầu tiên G. spinigerum Owen (1836) Hổ mèo Dạ dày Anh G. hispidum Fedtschenko (1872) Heo nhà Dạ dày Hungary G. doloresi Tubangui (1925) Heo nhà Dạ dày Philippin G. nipponicum Yamaguti (1941) Chồn Thực quản Nhật Bản Đến nay, 4 trong số các loài trên đã tìm thấy nhiễm ở người. Trong 4 loài này thì G. spinigerum là gặp nhiều nhất. Ở Việt Nam, các ca được phát hiện cũng do loài G. spinigerum [10] tương tự như các ước Đông Nam Á. Điều tra Gnathostoma spp. trên vật chủ vĩnh viễn ở các tỉnh phía Nam thấy heo bị nhiễm G. hispidum và G. doloresi, điều tra trên lươn bán tại chợ thành phố Hồ Chí Minh thấy tỷ lệ nhiễm chung là 11% [12], bên cạnh đó ấu trùng G. spinigerum được tìm thấy ở ếch, cá lóc và G. hispidum ở cá bông [16]. 1.1.3. Bệnh do ấu trùng Gnathostoma spp. ở người Gnathostoma spp. có thể nhiễm trên nhiều vật chủ khác nhau, trứng đẻ ra trong nước sạch và ấu trùng được nuốt vào do bọ chét thuộc giống Cyclops trong nước. Các bọ chét trong nước bị ăn bởi các con cá nhỏ. Cuối cùng, ấu trùng đi xâm nhập đến đoạn cuối của dạ dạy của động vật hay thú ăn thịt (chó và mèo). Ấu trùng tiếp tục đào hầm, xuyên quan thành dạ dày và di chuyển khắp cơ thể vật chủ khoảng 3 tháng trước khi chúng quay trở lại dạ dày và dính vào niêm mạc dạ dày, phải mất đến 6 tháng tiếp theo mới trưởng thành, trứng được đào thải qua phân vật chủ và nếu chúng có điều kiện rơi vào nước sạch khi đó chu kỳ mới bắt đầu trở lại. Vì người không phải là vật chủ chính của ấu trùng, nên giun không trưởng thành trong cơ thể người nhưng có thể gây mức độ tổn thương khác nhau tùy nơi ấu trùng di chuyển đến, đôi khi nhiễm trùng nhưng không biểu hiện triệu chứng [30].
5 1.2. Đặc điểm hình thái học và chu kỳ phát triển của Gnathostoma spp. 1.2.1. Giun trưởng thành Các loài trong giống Gnathostoma được nhận ra bởi một đầu có hình củ với một cặp môi ở bên bao quanh một miệng trên trục thẳng đứng. Vùng đầu được bao phủ bởi những hàng gai nhú bén-nhọn. Bên trong, đầu chia thành 4 túi cổ tuyến dính liền với thực quản, cũng như 4 khoang rỗng, mỗi cái liên tục với túi cổ thông khoang trung tâm [41],[47]. Hình 1.1. Gnathostoma spp. giai đoạn trưởng thành| Nguồn: Parasitology review, 2017 Con trưởng thành có chiều dài 11-54 mm (con đực dài 11-25 mm, giun cái dài 25-54mm), các con cái khác với con đực là ở chỗ chúng có 2 nhú hay gai thịt lớn quanh đầu dưới của giun. Phần lưng tròn, ngược lại phần bụng hơi phẳng. Con đực có 8 nhú gai ở đuôi bao quanh hậu môn. Đặc tính con đực là gai nhỏ cùn, đóng vai trò quan trọng như lỗ sinh sản mở ra âm đạo khi đưa tinh trùng vào. Cơ quan sinh dục con đực có kích thước 1,1 x 0,4 mm. Thân giun không cân đối, một đầu phồng to lên, thân giun chắc, hai đầu cong về phía bụng. Nửa trước thân có gai hình lá, gai gần cổ có kích thước rộng hơn. Chân gai có 3 răng, những gai ở giữa thân hẹp hơn, chỉ có 1 răng, nửa thân sau không có gai phủ. Đầu có 4 hàng gai, chạy theo chiều ngang, gai to, thô, miệng gồm 2 môi [87]. Cơ thể giun màu hồng, được bao phủ ở trước bởi vòng gai phẳng thưa dần khi hướng về cuối. Sau một vùng trống cấu thành 1 vùng chiếm một nửa cơ thêm nhiều gai nhỏ có thể nhìn thấy ở mặt sau [108]. Đến nay, có ít nhất 5 loài ghi nhận gây bệnh ở người. Loài G. spinigerum là loài hay gặp nhất tại châu Á. Nhiễm trùng ở người với G. hispidum, G. doloresi và G. nipponicum được tìm thấy ở Nhật Bản. Tại châu Mỹ, loài G.
6 binucleatum là tác nhân gây bệnh ở người [109]. Người nhiễm ấu trùng do ăn sống hoặc thức ăn nấu chưa chín từ phần thịt của cá nước ngọt, gà, ếch. Người là vật chủ tình cờ không thích hợp để giun trưởng thành, nên bệnh lý thường do ATDC chiếm chủ yếu [120]. Cấu trúc đặc biệt giun Gnathostoma spp. là hình trụ, lớp cutin với 3 lớp bên ngoài chính làm bằng collagen. Lớp ngoài không phải tế bào và tiết ra bởi lớp biểu bì. Lớp cutin bảo vệ giun để chúng có thể xâm nhập vào hệ tiêu hóa. Như giun tròn khác, chúng có cơ dọc theo thành cơ thể, cơ sắp chéo theo từng dãy, sợi thần kinh dọc theo bụng, lưng nối với phần chính cơ thể [48]. Vì thuộc nhóm Secernentea giun tròn nhưng không có hệ tuần hoàn và hô hấp, nên giống Gnathostoma spp. có hệ thống ống tiết rất đặc trưng xếp thành hình chữ H. Hình 1.2. Hình ảnh siêu câu trúc bề mặt Gnathostoma spp. Nguồn: Atlas of human parasitology, 2020 1.2.2. Trứng Trong quá trình sinh sản, trứng giun bị ly giải từ lỗ âm hộ phía sau thân giun. Trứng hình ovan có một nút nhầy ở chóp, kích thước 65-70 x 38-42 µm. Trứng ly giải từ giun trưởng thành vào ống tiêu hóa và ra theo phân. Tùy giai đoạn phát triển, trứng hình bầu dục có vỏ mỏng, bên trong chứa 1-2 tế bào phôi, 2 lớp vỏ mỏng, đầu có nắp nhô ra, kích thước 0,06-0,07 x 0,036-0,040 mm.
7 Hình 1.3. Sự phát triển của trứng Gnathostoma spp. theo thời gian Nguồn: Atlas of human parasitology, 2020 1.2.3. Ấu trùng Ấu trùng giai đoạn 3 có hình dạng gần giống với giun trưởng thành nhưng trên đầu chỉ có 4 hàng gai. Chiều dài từ 3-5mm, đường kính 0,3 mm. Loài G. spinigerum bình thường có thể tìm thấy trong môi trường ẩm nhiệt đới. Hình 1.4. Ấu trùng giai đoạn 3 Gnathostoma spp. thu thập trên gan lươn (A) Toàn bộ ấu trùng; (B) Phần đầu được phóng đại| Nguồn: Plos One, 2022 Ấu trùng có thể nhiễm trên nhiều động vật khác nhau như chó, mèo và heo [111] được xác định là vật chủ chính của loại giun tròn này. Tại Nhật Bản, cá Ophicephalus argus và O. tadianus là trung gian truyền bệnh quan trọng ấu trùng Gnathostoma spp. ở người. Ngoài cá nước ngọt, vịt nuôi cũng là đối tượng đáng chú ý, gà Gallus gallus mang mầm bệnh đã được báo cáo tại Thái Lan. 1.2.3.1. Hình thái của G. spinigerum Giun trưởng thành hình trụ với đầu hình cầu, có ít nhất 7-9 hàng móc nhỏ, kích thước 13µm x 8µm, tăng dần về số từ hàng 1 gần môi đến khi hàng 8 bên cạnh cổ, mỗi móc có một hình chữ nhật. Hình dạng, kích thước gai khác nhau,
8 tùy theo vị trí trên cơ thể. Số lượng gai giảm dần về kích thước nhỏ hơn và ngắn và mật độ dày. Các gai trở thành một đầu nhọn khi chúng tiến tới phần thứ ba sau của cơ thể. Từ đường giao nhau này xuống dưới, lớp biểu bì được quan sát là không có gai ngoại trừ các gai còn sót lại được bố trí ở các khu vực khác nhau Con đực: Kích thước trung bình 26,2 (16-40) mm dài và 1,8 (1-3) mm rộng. Gai bao quanh thân trước, khoảng ½ hoặc 2/3 chiều dài, phần dưới của cơ thể không có gai ngoại trừ phần lớn hơn của mặt sau đuôi sau 0,8mm, nơi có các gai được đặt gần nhau. Đuôi của con đực có màu đỏ và cuộn tròn về phía bụng. Con cái: Con cái lớn hơn con đực, kích thước trung bình dài 34,7 (13-55) mm và rộng 2,3 (1-3) mm. Trong âm đạo, trứng nhìn thấy với vỏ không màu mỏng, có một nắp. Ở đầu đuôi của con cái, các gai nhỏ được xếp thành nhiều hàng ngang, đặc điểm này phân biệt giữa G. spinigerum và G. nipponicum, không có gai có thể nhìn thấy ở đầu cuối của nó. Ấu trùng giai đoạn 3 Kích thước trung bình của ấu trùng giai đoạn 3 là 3,95 x 0,42 mm (dao động 2,8-5,2 x 0,3-0,8 mm). Kích thước trung bình của đầu dài là 0,16 mm và rộng 0,28 mm. Trên đầu có các vòng móc được liên kết thành 4 hàng ngang. Hình dạng và số lượng vòng móc rất hữu ích cho việc xác định loài. Hình thái của G. hispidum Kích thước cơ thể dài khoảng 2,5 cm ở con cái và khoảng 2 cm ở con đực. Bề mặt cơ thể khác biệt rõ rệt so với bề mặt cơ thể của G. spinigerum, toàn bộ cơ thể được bao phủ bởi các gai có kích thước và hình dạng khác nhau. Đầu giun có từ 9-12 hàng móc. Giai đoạn đầu ấu trùng thường giống với G. spinigerum. Giai đoạn 3 có màu hồng nhạt, kích thước trung bình 2,12 x 0,28 mm (1,2-3,5 x 0,2- 0,3 mm), đầu có 4 hàng móc hình chữ nhật, trong đó số trung bình từ hàng 1-4 là 38,3; 40,5; 41,8 và 46,0 tương ứng. Hình thái của G. doloresi Con trưởng thành tương tự loài G. hispidum về hình thái. Đầu có từ 7-12 hàng móc. Toàn bộ cơ thể được bao phủ bởi các gai có kích thước và hình dạng khác nhau. Con cái kích thước 8-63 mm x 0,9-4,5 mm trong khi con đực là 7-38
9 mm x 0,9-3 mm. Ấu trùng giai đoạn 1 có kích thước 213-306 µm. Hình thái và hoạt động tương tự như G. spinigerum và G. hispidum. Kích thước trung bình ấu trùng giai đoạn 3 là 2,85 mm x 0,38 mm, dao động từ 1,83-3,99 mm x 0,26-0,49 mm. Đầu với 4 hàng móc nối hình tròn hoặc hình vuông, trong đó số trung bình các hàng từ 1 đến 4 là 35,7; 35,7; 33,4 và 33,8 tương ứng. Mỗi hàng thường có ít hơn 40 vòng móc; số lượng vòng móc trong hàng thứ tư nhỏ hơn hàng đầu tiên. Mỗi vòng móc có một hình vuông hoặc không đều và có kích thước nhỏ dễ thấy ở hàng đầu tiên. Đặc điểm này rất hữu ích để phân biệt G. doloresi với các Gnathostoma spp. khác. Hình thái của G. nipponicum Con cái có kích thước 17-26 x 2,6 mm, trong khi con đực 10-15 x 1,9 mm. Đầu giun trưởng thành có 7-8 hàng móc và chỉ nửa trước cơ thể được bao phủ bởi gai giống G. spinigerum. Tuy nhiên, 2 loài này khác nhau trong tính năng: Con cái của loài này không có gai ở cuối đuôi, loài này cả hai cạnh bên của gai đều tròn và các gai loại 3 với số lượng lớn nhất, khác G. spinigerum và G. doloresi. Hình thái giai đoạn đầu tương tự G. spinigerum nhưng lớn hơn, điểm quan trọng của giai đoạn 3 là chỉ có 3 hàng móc ngang trên đầu và các móc này có dạng hình chữ nhật và số trung bình từ 1-3 là 33,4, 36,1 và 40,0 tương ứng, ấu trùng đo được 0,61-2,35 mm x 0,11-0,17 mm. Hình 1.5. Hình thái một số loài Gnathostoma | Nguồn: Miyazaki, 1991 (Từ trái sang: G. spinigerum, G. hispidum, G. turgidum, G.doloresi, G. nipponicum và G. procyonis).