Luận án Tiến sĩ Y học: Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:171

Thêm vào BST

Báo xấu

12
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I" trình bày các nội dung chính sau: Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I có chỉ định phẫu thuật; Đánh giá kết quả phẫu thuật và xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 --------------------------------------------------- ĐẶNG TRUNG DŨNG KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƢ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA KHÁNG 131I LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 ------------------------------------------------------- ĐẶNG TRUNG DŨNG KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGOẠI KHOA UNG THƢ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA KHÁNG 131I Nghành/Chuyên ngành: Ngoại khoa/Ngoại lồng ngực Mã số: 9720104 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2023
LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Đặng Trung Dũng, nghiên cứu sinh, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dƣợc lâm sàng 108, chuyên ngành Ngoại lồng ngực, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn của PGS. TS. Lê Ngọc Hà và PGS.TS. Trần Trọng Kiểm. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đƣợc công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 25 tháng 07 năm 2023 Ngƣời viết cam đoan Đặng Trung Dũng
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................ 3 1.1. Ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I ............................................... 3 1.1.1. Sinh lý chức năng tuyến giáp, dịch tễ và mô bệnh học ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa ................................................................................................. 3 1.1.2. Khái niệm và cơ chế ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I............. 4 1.1.3. Triệu chứng lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I ......... 10 1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I .. 11 1.1.5. Điều trị ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I .............................. 16 1.2. Phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I .......................... 20 1.2.1. Giải phẫu ứng dụng trong phẫu thuật ................................................... 20 1.2.2. Chỉ định phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I ........... 23 1.2.3. Phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I .......................... 24 1.2.4. Biến chứng phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp tái phát .............................. 31 1.3. Tình hình nghiên cứu ung thƣ tuyến giáp biệt hóa kháng 131I ............. 33 1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới ........................................................ 33 1.2.1. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam ...................................................... 35 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 37 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ................................................................................. 37 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................... 37 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................. 37 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ........................................................................... 37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 37 2.2.2. Phƣơng pháp chọn mẫu và các bƣớc tiến hành nghiên cứu ................... 38 2.3. Quy trình chẩn đoán ung thƣ tuyến giáp biệt hóa kháng 131I ............... 39 2.3.1. Xét nghiệm hormon tuyến giáp .............................................................. 39
2.3.2. Siêu âm ................................................................................................... 39 2.3.3. Chụp cắt lớp vi tính ................................................................................ 39 2.3.4. Chụp 18F-FDG PET/CT .......................................................................... 40 2.3.5. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ .............................................................. 40 2.4. Quy trình phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I ....... 41 2.4.1. Chỉ định và chống chỉ định phẫu thuật .................................................. 41 2.4.2. Chuẩn bị bệnh nhân trƣớc mổ ................................................................ 41 2.4.3. Gây mê và đặt tƣ thế bệnh nhân ............................................................. 42 2.4.4. Quy trình phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ƣơng Quân đội 108 ............. 42 2.4.5. Quy trình chăm sóc bệnh nhân sau phẫu thuật ..................................... 49 2.4.6. Quy trình điều trị thay thế hormon tuyến giáp ...................................... 50 2.5. Biến số và chỉ số nghiên cứu ...................................................................... 50 2.5.1. Các biến số lâm sàng, cận lâm sàng ...................................................... 50 2.5.2. Các biến số liên quan trong phẫu thuật và sau phẫu thuật ..................... 56 2.6. Xử lý số liệu ................................................................................................ 61 2.7. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................... 62 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ .................................................................................. 64 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 64 3.1.1. Kết quả của lần mổ cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị sau mổ ............. 64 3.1.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I ......................................................................................................... 69 3.2. Kết quả phẫu thuật ................................................................................... 74 3.2.1. Các thông số phẫu thuật ........................................................................ 74 3.2.2. Theo dõi sau phẫu thuật ........................................................................ 81 3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật ................................... 83 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................... 91 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ............................................................ 91
4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu .................................................. 91 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán ................................... 98 4.1.3. Đột biến gen BRAF ............................................................................. 102 4.2. Kết quả điều trị ngoại khoa ..................................................................... 105 4.2.1. Chỉ định điều trị ngoại khoa ................................................................. 105 4.2.2. Kỹ thuật ngoại khoa trong phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp tái phát ...... 107 4.2.3. Kết quả phẫu thuật .............................................................................. 114 4.2.4. Theo dõi sau phẫu thuật ...................................................................... 118 4.2.5. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tái phát ........ 119 CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN ............................................................................. 127 KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 129 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 18 F-FDG Fluorine -18 Fluorodeoxyglucose AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kỳ) ATA American Thyroid Association (Hội tuyến giáp Hoa Kỳ) BN Bệnh Nhân CI Confidence Interval (Khoảng tin cậy) CT Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) EBRT External Beam Radiation Therapy (Liệu pháp xạ trị ngoài) FDA Food Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm Hoa Kỳ) FTC Follicular Thyroid Cancer (Ung thƣ tuyến giáp thể nang) HR Hazard Ratio (Tỷ số rủi ro) IONM Intraoperative Neuromonitoring (Kiểm soát thần kinh trong mổ) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Hiệp hội phòng chống ung thƣ Hoa Kỳ) NIS Sodium Iodide Symporter NVHC Nạo Vét Hạch Cổ OR Odds Ratio (Tỷ suất chênh) PET Positron Emission Tomogaphy (Chụp phát xạ positron) PTC Papillary Thyroid Cancer (Ung thƣ tuyến giáp thể nhú) RAI Radioactive Iodine (iốt phóng xạ) RLN Recurrent Laryngeal Nerve (Dây thần kinh quặt ngƣợc) TNM Tumor - Node - Metastasis (U - Hạch - Di căn xa) Tg Thyroglobulin TKIs Tyrosine kinase inhibitors (Thuốc ức chế Tyrosine kinase) TSH Thyroid Stimulating Hormon (Hormon kích thích tuyến giáp) UTTG Ung thƣ tuyến giáp
DANH MỤC BẢNG Danh mục bảng Trang Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi 64 Bảng 3.2. Đặc điểm về giới 64 Bảng 3.3. Đặc điểm u, hạch, di căn tại thời điểm cắt toàn bộ tuyến giáp 65 Bảng 3.4. Đánh giá gia đoạn TNM nguyên phát tại thời điểm cắt toàn 65 bộ tuyến giáp Bảng 3.5. Loại phẫu thuật ban đầu 66 Bảng 3.6. Nguy cơ tái phát theo ATA 2015 sau phẫu thuật cắt toàn bộ 66 tuyến giáp Bảng 3.7. Số lần điều trị và liều tích lũy 131I 67 Bảng 3.8. Số lần phẫu thuật sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp 67 Bảng 3.9. Thời gian tái phát 68 Bảng 3.10. Phân nhóm kháng 131I 68 Bảng 3.11. Triệu chứng lâm sàng 69 Bảng 3.12. Đặc điểm tổn thƣơng trên siêu âm 70 Bảng 3.13. Kết quả hình ảnh CT và PET/CT và các phƣơng pháp chẩn 71 đoán khác Bảng 3.14. Nồng độ Tg, anti-Tg trƣớc mổ 72 Bảng 3.15. Kết quả đột biến BRAF 72 Bảng 3.16. Mối liên quan giữa BRAF với một số đặc điểm lâm sàng 73 Bảng 3.17. Chỉ định phẫu thuật 74 Bảng 3.18. Đƣờng mổ khi phẫu thuật 74 Bảng 3.19. Phƣơng pháp phẫu thuật 75 Bảng 3.20. Vị trí phẫu thuật tại vùng cổ 75 Bảng 3.21. Tình trạng tổn thƣơng xâm lấn đại thể xác định trong phẫu 76 thuật Bảng 3.22. Biện pháp xử lý cơ quan xâm lấn 76
Bảng 3.23. Số nhóm hạch đƣợc phẫu thuật 77 Bảng 3.24. Vị trí các nhóm hạch cổ 77 Bảng 3.25. Số lƣợng hạch vét đƣợc 78 Bảng 3.26. Thời gian phẫu thuật, lƣợng máu mất trong mổ 78 Bảng 3.27. Lƣợng dịch dẫn lƣu, thời gian hậu phẫu 80 Bảng 3.28. Biến chứng phẫu thuật 80 Bảng 3.29. Phân loại kết quả phẫu thuật 80 Bảng 3.30. Nồng độ Tg, anti-Tg sau phẫu thuật 81 Bảng 3.31. Phân loại đáp ứng và điều trị sau phẫu thuật 81 Bảng 3.32. Thời gian theo dõi và số bệnh nhân tái phát sau phẫu thuật 82 Bảng 3.33. Tỷ lệ bệnh nhân tái phát tích lũy theo thời gian theo dõi 82 Bảng 3.34. Sống thêm không tái phát liên quan tuổi, giới 83 Bảng 3.35. Sống thêm không tái phát liên quan giai đoạn, đột biến gen 85 BRAF, nguy cơ tái phát, liều tích lũy 131I Bảng 3.36. Sống thêm không tái phát liên quan kích thƣớc, xâm lấn 87 của tổn thƣơng, tính chất hạch, nồng độ Tg và đáp ứng sau mổ Bảng 3.37. Phân tích đơn biến và đa biến cho sống thêm không tái phát 90
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Danh mục biểu đồ Trang Biểu đồ 3.1. Thể mô bệnh học ung thƣ tuyến giáp 66 Biểu đồ 3.2. Đồ thị sống thểm không tái phát 83 Biểu đồ 3.3. Sống thêm không tái phát liên quan với giới tính 84 Biểu đồ 3.4. Sống thêm không tái phát liên quan với tuổi phẫu thuật tái 84 phát Biểu đồ 3.5. Sống thêm không tái phát liên quan với giai đoạn 86 Biểu đồ 3.6. Sống thêm không tái phát liên quan với liều tích lũy 131I 86 Biểu đồ 3.7. Sống thêm không tái phát liên quan với kích thƣớc tổn 88 thƣơng Biểu đồ 3.8. Sống thêm không tái phát liên quan với xâm lấn tổn 88 thƣơng Biểu đồ 3.9. Sống thêm không tái phát liên quan với tỷ lệ hạch 89 Biểu đồ 3.10. Sống thêm không tái phát liên quan với nồng độ Tg sau 89 mổ
DANH MỤC HÌNH Danh mục hình Trang Hình 1.1. Con đƣờng liên quan đến điều tiết NIS trong UTTG 6 Hình 1.2. Con đƣờng hoạt hóa MAPK 8 Hình 1.3. Con đƣờng hoạt hóa PI3K/AKT 9 Hình 1.4. Cơ chế của đột biến BRAF 10 Hình 1.5. Vị trí của tuyến cận giáp và dây thanh quản 21 Hình 1.6. Phân nhóm hạch cổ 23 Hình 1.7. Tiếp cận đƣờng bên 26 Hình 1.8. Tiếp cận từ dƣới 27 Hình 1.9. Tiếp cận từ trên 27 Hình 1.10. Khối u xâm lấn thần kinh quặt ngƣợc 28 Hình 1.11. Các phƣơng pháp xử lý ung thƣ tuyến giáp xâm lấn khí quản 29 Hình 2.1. Tƣ thế bệnh nhân 42 Hình 2.2. Cắt tồn thƣơng giƣờng tuyến giáp, vét hạch cổ trung tâm và 44 vét hạch cổ bên Hình 2.3. Khí quản đƣợc cắt đoạn và tạo hình nối tận - tận 46 Hình 2.4. Bộc lộ mở tĩnh mạch cảnh và hạch xâm lấn 47 Hình 2.5. Đƣờng mổ Dartevelle và bộc lộ tổn thƣơng 48 Hình 2.6. Đƣờng cƣa xƣơng ức và bộc lộ mạch máu trung thất 49 Hình 3.1. Giải phẫu bệnh tổn thƣơng u tái phát xâm lấn khí quản 79 có cắt đoạn khí quản nối tận - tận Hình: 4.1. Hình cƣa xƣơng ức 114
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ tuyến giáp (UTTG) là bệnh ác tính thƣờng gặp, chiếm khoảng 3% các loại ung thƣ và có xu hƣớng ngày càng tăng trong những năm gần đây. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca UTTG mắc mới trên toàn thế giới là 586.202 trƣờng hợp, xếp thứ 9 trong các loại ung thƣ [1]. Mô bệnh học của UTTG đƣợc chia thành ba thể: thể biệt hoá, thể tủy và thể không biệt hoá. UTTG thể biệt hoá là ung thƣ có nguồn gốc từ tế bào biểu mô của tuyến giáp, chiếm khoảng 85 - 90%. Bệnh thƣờng tiến triển chậm, chủ yếu tái phát tại chỗ và di căn hạch vùng cổ [2], [3]. Điều trị UTTG thể biệt hóa là điều trị đa mô thức, bao gồm kết hợp phẫu thuật, điều trị phóng xạ 131I, hormon liệu pháp .... Với bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, tiên lƣợng của bệnh nhân tốt do hiệu quả của các phƣơng pháp điều trị nên tỉ lệ sống thêm 5 năm khoảng 90 - 98% [2], [3]. Tuy nhiên, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ tái phát từ 10 - 30% [4]. Khoảng 1/3 - 1/2 tổn thƣơng UTTG thể biệt 131 hóa tái phát và di căn sẽ giảm dần hoặc không hấp thụ I và là UTTG thể biệt hóa kháng 131I [5]. Tiên lƣợng của nhóm bệnh nhân này xấu hơn do tổ chức ung thƣ tái phát tại chỗ, xâm lấn tổ chức xung quanh và di căn xa. Nghiên cứu của Durante ở bệnh nhân UTTG thể biệt hoá tái phát, di căn không hấp thu 131I thấy tỷ lệ sống sót sau 10 và 15 năm thấp hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hoá có hấp thu 131I (10 % so với 56% và 6% so với 45%) [6]. 131 Hiện nay, điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng I vẫn là thách thức đối với các bác sỹ lâm sàng. Các hƣớng dẫn điều trị UTTG thể biệt hóa 131 kháng I của Hội tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA - American Thyroid Association), Hiệp hội phòng chống ung thƣ Hoa Kỳ (NCCN - National Comprehensive Cancer Network) và Hội tuyến giáp Châu Âu (ETA - European Thyroid Association) ... đang dần hoàn thiện về quy trình điều trị đối với nhóm bệnh nhân này [2], [3], [7]. Gần đây, một số tiến bộ mới trong điều trị toàn thân đã đƣợc áp dụng nhƣ sử dụng các thuốc điều trị đích, điều trị miễn dịch … trong đó, một số thuốc đã đƣợc Cục quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm Hoa Kỳ (FDA -
2 Food and Drug Administration) và Cơ quan Dƣợc phẩm Châu Âu (EMA - European Medicines Agency) chấp thuận [8], [9]. Tuy nhiên, phẫu thuật vẫn là 131 lựa chọn hàng đầu đối với tổn thƣơng UTTG thể biệt hoá kháng I khu trú có thể phẫu thuật đƣợc. Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về 131 UTTG thể biệt hóa kháng I và phẫu thuật với bệnh nhân UTTG thể biệt hóa tái phát, tuy nhiên, các nghiên cứu này chỉ đề cập đến một số khía cạnh lâm sàng, phân loại mô bệnh học và điều trị ở bệnh nhân UTTG thể biệt hoá và chƣa có nhiều công trình nghiên cứu toàn diện về chỉ định, phƣơng pháp và kết quả 131 của phẫu thuật ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng I, đồng thời theo dõi sau phẫu thuật và đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả lâu dài sau phẫu thuật [10], [11], [12]. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Kết 131 quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I” với các mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I có chỉ định phẫu thuật. 2. Đánh giá kết quả phẫu thuật và xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I 1.1.1. Sinh lý chức năng tuyến giáp, dịch tễ và mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể biệt hóa 1.1.1.1. Sinh lý chức năng tuyến giáp Tuyến giáp là một trong những tuyến nội tiết quan trọng trong cơ thể ngƣời, nó tạo ra các hormon cần thiết cho sự phát triển và điều tiết chức năng của cơ thể. Các hormon đƣợc tạo ra bởi tuyến giáp bao gồm thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3). Hormon tuyến giáp có chức năng. - Tăng tốc chuyển hóa năng lƣợng: T4 và T3 tăng cƣờng việc chuyển hóa năng lƣợng của tế bào, giúp tăng cƣờng sản xuất ATP (adenosine triphosphate) - nguồn năng lƣợng chính của cơ thể. - Tăng sản xuất protein: T4 và T3 kích thích quá trình tổng hợp protein, giúp duy trì và phục hồi các tế bào cơ thể. - Tăng hoạt động của hệ thống thần kinh: T4 và T3 tăng cƣờng hoạt động của hệ thống thần kinh, đặc biệt là trí não, tăng cƣờng sự tập trung và tăng khả năng ghi nhớ. - Tăng sự phát triển và trƣởng thành của cơ thể: Hormon giáp cũng có vai trò trong việc điều chỉnh quá trình tạo xƣơng, thúc đẩy quá trình tăng trƣởng chiều cao cho trẻ em. - Tác động đến chức năng tế bào và cơ quan khác: T4 và T3 kích thích tốc độ trao đổi chất, tăng sản xuất và bài tiết hormon tăng trƣởng, tăng sản xuất hormon testosterone, tăng hấp thụ canxi, giảm cholesterol máu.. Ngoài ra, tế bào cận nang (tế bào C) tiết ra hormon calcitonin, để đáp ứng với tình trạng tăng canxi và làm giảm nồng độ canxi huyết thanh [13]. 1.1.1.2. Dịch tễ học UTTG là bệnh ung thƣ phổ biến nhất (chiếm trên 90%) của hệ nội tiết và tỷ lệ tử vong chiếm nhiều hơn tổng số tử vong do tất cả ung thƣ tuyến nội tiết khác. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca mắc mới trên toàn thế giới là 586202
4 trƣờng hợp chiếm tỉ lệ 3% tổng số các ca ung thƣ mới mắc, trong đó nữ giới chiếm 76,6%, số ca tử vong là 43646 [1]. Trong ba thập kỷ qua, tỷ lệ mắc UTTG là bệnh lý ác tính đứng thứ năm ở phụ nữ và ung thƣ phổ biến nhất ở phụ nữ dƣới 25 tuổi [14]. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc UTTG cũng ngày càng tăng. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca mắc mới trong năm 2020 là 5.471 trƣờng hợp, chiếm tỉ lệ 3% và đứng thứ 10 trong tổng số các ca mắc ung thƣ năm 2020 với số ca tử vong là 642 trƣờng hợp, chiếm tỉ lệ 0,52% và đứng thứ 22 trong số các ca tử vong do ung thƣ. Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ giới (7,6%) cao hơn nam giới (1,9%) [1]. Một thống kê tại thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1996 đến năm 2015 cho thấy có 5953 trƣờng hợp UTTG mới (tỷ lệ nam/nữ = 1/4,5), tuổi trung bình là 42,9 tuổi. Tỷ lệ mắc ung thƣ tuyến giáp đƣợc chuẩn hóa theo tuổi tăng từ 2,4 trên 100.000 trong giai đoạn 1996 - 2000 đến 7,5 trên 100.000 trong giai đoạn 2011 - 2015. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở nhóm < 45 tuổi và tăng đáng kể ở cả nam giới và nữ giới. UTTG thể nhú đƣợc chẩn đoán nhiều nhất (73,3% ở nam và 85,2% ở nữ) [15]. 1.1.1.3. Mô bệnh học ung thư tuyến giáp biệt hóa Theo Tổ chức y tế thế giới (2022), mô bệnh học của UTTG thể biệt hóa chia làm 3 loại [16]: + Ung thƣ tuyến giáp thể nhú: hay gặp nhất, chiếm khoảng 80% các loại UTTG, thƣờng gặp chủ yếu ở nữ giới, dƣới 40 tuổi, kể cả trẻ em. Bệnh thƣờng tiến triển chậm và tiên lƣợng tốt. Tỷ lệ sống thêm 10 năm khoảng 95 - 98%. + Ung thƣ tuyến giáp thể nang: ít gặp hơn, chiếm khoảng 10 - 20% tổng số bệnh nhân UTTG. Bệnh thƣờng gặp ở ngƣời cao tuổi, nữ nhiều hơn nam. Bệnh cũng tiến triển chậm nhƣ thể nhú, giai đoạn cuối hay di căn theo đƣờng máu đến xƣơng, phổi và hệ thần kinh trung ƣơng. Tiên lƣợng UTTG thể nang xấu hơn UTTG thể nhú. + Ung thƣ tế bào ái toan: là một thể có đặc điểm lâm sàng và sinh học phân tử khác biệt trong UTTG thể biệt hóa. Ung thƣ tế bào ái toan thƣờng xảy ra ở ngƣời lớn tuổi và nam giới. Ung thƣ thƣờng đƣợc phát hiện khi có kích thƣớc
5 khối u lớn, di căn hạch cổ, giai đoạn muộn và có tiên lƣợng xấu. Giống nhƣ UTTG thể nang, tiên lƣợng của ung thƣ tế bào ái toan thƣờng liên quan tới mức độ xâm lấn mạch. 1.1.2. Khái niệm và cơ chế ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I 1.1.2.1. Khái niệm và phân loại ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I Bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I là bệnh nhân UTTG thể biệt hoá đã đƣợc phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị 131I bổ trợ trƣớc đó. Trong quá trình theo dõi sau điều trị 131I, bệnh nhân đƣợc phát hiện tái phát, tiến triển, 131 di căn và có tổn thƣơng không hấp thụ với I [17]. Cho đến nay chƣa có một tiêu chuẩn nào hoàn toàn thỏa đáng đối với tình trạng này và vẫn còn những điểm chƣa thống nhất trong chẩn đoán kháng 131I [7], [18]. Trong thực hành lâm sàng, theo ATA 2015, UTTG thể biệt hóa kháng 131I bao gồm 4 nhóm sau [2], [5]: 131 - Nhóm I: mô ung thƣ hoặc tổ chức di căn không bắt I ngay từ đầu. 131 Không có bằng chứng nào về lợi ích của xạ trị I đối với nhóm bệnh nhân này. Những bệnh nhân này mặc dù có những tổn thƣơng ác tính nhƣng không bắt 131I trên xạ hình 131I toàn thân lần đầu sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp thì đƣợc coi là kháng 131I. 131 - Nhóm II: Tổ chức u mất dần khả năng bắt I sau một số lần điều trị. Điều này thƣờng xảy ra với những bệnh nhân có u kích thƣớc lớn và có nhiều vị trí di căn. Nguyên nhân là do 131I có tác dụng tiêu diệt những tế bào ung thƣ biệt hóa nhƣng không có tác dụng đối với những tế bào kém biệt hóa hơn và bệnh thƣờng tiến triển. 131 - Nhóm III: I chỉ bắt vào một số tổn thƣơng tái phát, di căn nhƣng có 131 một số tổn thƣơng khác không bắt I. Nhóm này thƣờng xảy ra ở những bệnh nhân có nhiều khối di căn lớn. Với những bệnh nhân nhóm này, sự tiến triển của 131 ung thƣ thƣờng xảy ra ở những khối u di căn không bắt I (nhƣng lại hấp thụ 18 F-FDG) và xạ trị 131I không mang lại lợi ích cho bệnh nhân. Một số tổn thƣơng 131 131 tái phát, di căn có bắt I nhƣng có một vài vị trí khác không bắt I. Vì vậy, 131 131 những tổn thƣơng bắt I vẫn có thể điều trị bằng kết hợp I nhƣng cần sử dụng kết hợp các phƣơng pháp khác đối với những tổn thƣơng không bắt 131I.
6 - Nhóm IV: các tổn thƣơng tái phát, di căn vẫn tiến triển mặc dù có bắt 131 I (bệnh nhân xuất hiện tổn thƣơng mới, tổn thƣơng cũ tiến triển hay tiếp tục tăng nồng độ thyroglobulin mặc dù đang điều trị 131I). Trong thực hành lâm sàng có một số tiêu chí khác trong đánh giá kháng 131 I nhƣ liều điều trị 131I tích lũy > 600 mCi nhƣng không đạt đáp ứng hoàn toàn, 131 tăng Tg huyết thanh sau điều trị I, tổn thƣơng bắt giữ FDG trên PET/CT [7], [19], [20], [21]. 1.1.2.2. Cơ chế ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I Giảm và không hấp thu iốt ở các tế bào UTTG có liên quan bất thƣờng chức năng của NIS (sodium iodide symporter), giảm biểu hiện của các thành phần tham gia chuyển hóa iốt khác, bao gồm Tg (thyroglobulin), TPO (thyroperoxidase) và thụ thể hormon kích thích tuyến giáp TSHR (Thyroid Stimulating Hormone Receptor) [22], [23]. Hơn nữa, giảm khả năng tập trung iốt của các tế bào UTTG thể biệt hóa do giảm biểu hiện NIS [24]. Hình 1.1. Con đƣờng liên quan đến điều tiết NIS trong UTTG Nguồn: Liu J [25]
7 NIS là một glycoprotein trên màng đáy của tế bào tuyến giáp có chức năng vận chuyển iốt từ máu đến bào tƣơng của tế bào tuyến giáp (bƣớc không thể thiếu để tổng hợp hormon của tuyến giáp). NIS vận chuyển đồng thời 2 ion muối Na+ và I-, điều khiển bởi hệ thống bơm Na+/K+ ATPase nhạy trên bề mặt tế bào. Chênh lệch về nồng độ Na+ và I- đã tạo áp lực cho tế bào dung nạp đƣợc phân tử iốt [26]. Có hai con đƣờng hoạt hóa tín hiệu chính dẫn tới sự thay đổi gen làm giảm sự biệt hóa trong UTTG là con đƣờng MAPK (mitogen-activated protein kinase) và PI3K/AKT (phosphoinositide 3-kinase). Ngoài ra, một số con đƣờng tín hiệu khác cũng đóng vai trò trong cơ chế giảm và mất hấp thụ iốt [23], [27]: - Con đƣờng MAPK: đã đƣợc công nhận rộng rãi trong điều tiết tăng sinh, biệt hóa và sống sót của tế bào, đặc biệt đối với UTTG thể nhú. Trong số các tín hiệu phân tử của con đƣờng này, đột biến gen BRAF và sự sắp xếp lại RET thƣờng đƣợc phát hiện trong UTTG thể nhú, thƣờng biểu hiện là đột biến riêng biệt ở những bệnh nhân nhƣ vậy. Đột biến BRAF là rất quan trọng đối với sự khởi đầu và/hoặc tiến triển của UTTG thể nhú thông qua việc kích hoạt bất thƣờng con đƣờng truyền tín hiệu MAPK, có thể xuôi dòng điều chỉnh sự biểu hiện của các gen xử lý iodide tuyến giáp, đặc biệt là NIS, do đó gây ra sự kém biệt hóa ở UTTG thể nhú. Acetyl hóa đóng vai trò cơ bản trong việc điều tiết sao chép gen. Thông qua kích hoạt bất thƣờng của con đƣờng MAPK, histone acetylation tại chất hoạt hóa của gen mã hóa NIS có thể giảm điều tiết, đƣợc coi là một trong những biến đổi phân tử quan trọng liên quan đến sự im lặng bất thƣờng của các gen xử lý iốt tuyến giáp. Trong khi đó, đột biến BRAF cũng có thể tăng điều tiết biểu hiện của các gen thúc đẩy phát triển khối u và giảm điều tiết biểu hiện của gen ức chế khối u [25]. Trong những năm gần đây, ngƣời ta đã nhận ra TERTp (telomerase reverse transcriptase promoter) xuất hiện khá phổ biến trong các bệnh UTTG tiến triển nhƣ đột biến BRAF. Đột biến TERTp đã đƣợc chứng minh là có liên quan đến tình trạng khối u tiến triển, tiên lƣợng xấu trong ung thƣ tuyến giáp và 131 có liên quan đến giảm sự hấp thu I ở các tổn thƣơng tái phát, di căn xa của
8 UTTG thể nhú. Một số nghiên cứu cho rằng sự thay đổi cặp đôi của đột biến BRAF và TERTp có tác dụng hiệp đồng mạnh mẽ đối với sự tiến triển và tiên lƣợng xấu trong UTTG thể nhú. Gần đây, Liu và cộng sự khám phá con đƣờng BRAF/MAPK có thể kích hoạt trình khởi động TERT đột biến [25], [28]. Hình 1.2. Con đƣờng hoạt hóa MAPK Nguồn: Oh JM và Ahn BC [23] Liên quan đến việc sắp xếp lại RET/PTC, sự thay thế của RET/PTC trong dòng tế bào tuyến giáp có thể làm giảm biểu hiện của các dấu hiệu biệt hóa tuyến giáp, nhƣ thụ thể TSH, TPO, NIS và thyroglobulin. Hơn nữa, RET/PTC ngoại sinh có thể ức chế đáng kể biểu hiện của PAX8 và hoạt động của PKA, dẫn đến giảm biểu hiện NIS [25]. - Con đƣờng tín hiệu PI3K/AKT: Ngoài con đƣờng MAPK, con đƣờng PI3K/AKT cũng đóng vai trò cơ bản trong việc kiểm soát sự tăng sinh và biệt hóa tế bào trong UTTG thể biệt hoá. Trong những năm gần đây, các nghiên cứu cho thấy một số thay đổi di truyền kích hoạt con đƣờng PI3K đã đƣợc xác định trong UTTG và đã đƣợc chứng minh làm giảm điều hòa các gen chuyển hoá iốt trong các tế bào tuyến giáp, giảm biểu lộ của NIS và thụ thể TSH, làm giảm sự hấp thu iốt trong tế bào tuyến giáp (Hình 1.3).