Luận án tiến sĩ Y học: Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:172

Thêm vào BST

Báo xấu

50
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích cơ bản của luận án này là khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 huyết thanh và mối liên quan với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến chứng mạn tính) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu. Nhận xét sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptide - 1 sau điều trị bằng Sitagliptin đơn trị liệu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Y học: Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ ĐÌNH TUÂN KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ ĐÌNH TUÂN KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU Chuyên ngành: Nội tiết Mã số: 62 72 01 45 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS. TS. NGUYỄN THỊ PHI NGA 2. PGS. TS. TRẦN THỊ THANH HÓA HÀ NỘI - 2018
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hƣớng dẫn. Các kết quả trong luận án là trung thực và đƣợc công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chƣa từng đƣợc công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Tác giả LÊ ĐÌNH TUÂN
LỜI CẢM ƠN Với tấm lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin được gửi tới toàn thể những Người bệnh đáng kính đã cùng hợp tác, cùng chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc để hoàn thành luận án này! Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y, tập thể cán bộ và nhân viên Khoa Vi Sinh Y học - Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y Sinh Dược - Học viện Quân Y. Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa lâm sàng, cận lâm sàng cùng toàn thể các Bác sỹ, Điều dưỡng và Kỹ thuật viên Bệnh viện Nội tiết Trung Ương. Đảng ủy, Ban Giám hiệu và Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án! Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi tới PGS. TS. Nguyễn Thị Phi Nga, PGS. TS Trần Thị Thanh Hóa - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt, trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em như một người con trong quá trình học tập, nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay! Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Oanh Oanh - Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y, PGS. TS. Đoàn Văn Đệ - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y. PGS. TS Vũ Xuân Nghĩa - Phó Chủ nhiệm Bộ môn Sinh Lý Bệnh - Học viện Quân y, BSCK2 Nguyễn Thị Hồ Lan - Trưởng khoa Nội Chung - Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chức - Bộ môn Nội - trường Đại học Y Dược Thái Bình đã đóng góp những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập! Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình hoàn thiện và bảo vệ luận án! Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án! Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm ơn tới Ông, Bà, người Mẹ kính yêu cùng những người thân trong gia đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để con vượt qua tất cả những khó khăn và thử thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!. Hà Nội, Ngày 20 tháng 05 năm 2018 Lê Đình
MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các sơ đồ Danh mục các ảnh ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3 1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ....................................................... 3 1.1.1. Đại cƣơng về bệnh đái tháo đƣờng .............................................................. 3 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ........................................ 6 1.1.3. Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ............................................................................................. ...10 1.2. GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1....................................................... 14 1.2.1. Cấu trúc phân tử và nguồn gốc .................................................................. 14 1.2.2. Động học và nồng độ ................................................................................. 15 1.2.3. Các yếu tố ảnh hƣởng bài tiết glucagon - like peptide - 1 ......................... 16 1.2.4. Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1..................................... 17 1.3. VAI TRÒ CỦA GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VỚI ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ...................................................................... 23 1.3.1. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ......................................................................... 23 1.3.2. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ......................................................................... 27 1.3.3. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong điều trị bệnh ĐTĐ týp 2.......... 31
Trang 1.4. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƢỚC VÀ NƢỚC NGOÀI LIÊN QUAN TỚI GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 ................................ 34 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............38 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 38 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tƣợng nghiên cứu...................................................... 38 2.1.2. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu ................................................................ 39 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................... 40 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................... 40 2.2.2. Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu ................................... 41 2.3. PHƢƠNG TIỆN, KỸ THUẬT VÀ CÁC TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ........................................................ 43 2.3.1. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về lâm sàng .................. 43 2.3.2. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về xét nghiệm .............. 46 2.3.3. Định lƣợng glucagon - like peptid - 1 và tiêu chuẩn đánh giá ................... 51 2.3.4. Tiêu chuẩn xác định một số biến chứng bệnh đái tháo đƣờng .................. 53 2.3.5. Biện pháp điều trị, theo dõi nhóm ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu đƣợc điều trị bằng sitagliptin ....................................... 55 SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .............................................................. 61 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 62 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................. 62 3.1.1. Đặc điểm chung của các nhóm đối tƣợng nghiên cứu ......................... 62 3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm ngƣời bệnh nghiên cứu .................................. 68 3.2. NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 .................................................................................. 71 3.2.1. Nồng độ glucagon - like peptid -1 ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ................................................................................................. ..71 3.2.2. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với một số chỉ số lâm sàng ............... 73
Trang 3.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose, HbA1c và lipd máu ............................................................................................................ 78 3.2.4. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các chỉ số HOMA2..................... 81 3.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính ................... 83 3.3. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG SITAGLIPTIN ............................................. 88 3.3.1. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hóa và HOMA2.......... 88 3.3.2. Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị ................. 90 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 94 4. 1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................. 94 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ............................................................................ 94 4.1.2. Đặc điểm về BMI, tăng huyết áp, tình trạng rối loạn lipid máu và hội chứng chuyển hóa ................................................................................ 95 4.1.3. Đặc điểm về các chỉ số HOMA2 .............................................................. 97 4.1.4. Đặc điểm về nồng độ glucose máu, HbA1c và phƣơng pháp chẩn đoán đái tháo đƣờng theo ADA 2015........................................................ 99 4.1.5. Đặc điểm về biến chứng mạn tính ........................................................... 100 4.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTID - 1 .......... 101 4.2.1. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bình thƣờng ............ 101 4.2.2. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu với ngƣời bình thƣờng .......................... 103 4.2.3. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 theo tiêu chí chẩn đoán đái tháo đƣờng của nhóm ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu………………………………………………………….107 4.2.4. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu với ngƣời bệnh đã đƣợc điều trị ............ 109
Trang 4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-1 VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ................................................ 112 4.3.1. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với tuổi và giới ............ 112 4.3.2. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với BMI, tình trạng béo bụng và hội chứng chuyển hóa ................................................ 112 4.3.3. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với nồng độ glucose máu khi đói và HbA1c ............................................................... 115 4.3.4. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với lipid máu và các chỉ số HOMA2 .................................................................................. 117 4.3.5. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ................................................. 120 4.4. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-1 Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 SAU ĐIỀU TRỊ SITAGLIPTIN ................................................................................. 127 4.4.1. Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị bằng sitagliptin ......................... 127 4.4.2. Sự thay đổi nồng độ glucose máu và HbA1c và mối liên quan với nồng độ GLP-1 sau điều trị ..................................................................... 129 4.4.3. Sự thay đổi chức năng tế bào beta, kháng insulin và mối liên quan với nồng độ GLP-1 sau điều trị ............................................................... 131 4.4.4. Sự thay đổi các thành phần lipid máu và mối liên quan với nồng độ GLP-1 sau điều trị............................................................................... 133 KẾT LUẬN ................................................................................................ 134 KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 136 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ Tiếng Việt 1 (+) Dƣơng tính 2 (-) Âm tính 3 NB Ngƣời bệnh 4 ĐM Động mạch 5 ĐTĐ Đái tháo đƣờng 6 GM Glucose máu 7 HA Huyết áp 8 Nhóm NC Nhóm nghiên cứu 9 TMCBMT Thiếu máu cục bộ mạn tính 10 TKNV Thần kinh ngoại vi 11 TT Thất trái 12 TSTT Thành sau thất trái 13 VB Vòng bụng 14 VM Vòng mông 15 VLT Vách liên thất Tiếng Anh 16 ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (Phƣơng pháp miễn dịch gắn enzym) 17 FDA US Food and Drug Administration (Cục Quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ) 18 HDL-C Hight density lipoprotein-cholesterol (Lipoprotein-cholesterol trọng lƣợng phân tử cao) 19 HOMA Homeostatis Model Assessment (Mô hình đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và chức năng tế bào beta)
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 20 HOMA-B Chỉ số chức năng tế bào beta 21 HOMA-S Chỉ số độ nhạy insulin 22 HOMA-IR Chỉ số kháng insulin 23 IDF International Diabestes Federation (Liên đoàn Đái tháo đƣờng Quốc tế) 24 IL Interleukin 25 ICAM-1 Intercellular adhesion molecule - 1 (Phân tử kết dính nội bào - 1) 26 AACE/ACE American Association of Clinical Endocrinologists/American College Endocrinology (Hiệp hội các Chuyên gia Nội tiết Lâm sàng Mỹ/Ngành Nội tiết học tại các trƣờng Đại học Mỹ) 27 ACAT-1 Acetyl-coenzyme A Cholesterol Acyltransferase 28 ADA American Diabestes Association (Hiệp hội Đái tháo đƣờng Hoa Kỳ) 29 AMPc Cyclic Adenosine Monophosphate (AMP vòng) 30 BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) 31 Camp - GEF II Camp - regulated guanime nucleotide exchange factor II 32 CREB Element binding protein (Các phân tử protein gắn kết) 33 DPP-4 Dipeptidyl peptidase - 4 34 GLP-1 Glucagon - like peptide - 1 35 GLP-1R Glucagon - like peptide - 1 receptor 36 GIP Glucose - dependent insulinotroic polypeptide 37 GLUT Glucose transporter (Yếu tố vận chuyển glucose) 38 LDL-C Low density lipoprotein - cholesterol (Lipoprotein - cholesterol trọng lƣợng phân tử thấp)
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 39 MAU Microalbumin niệu 40 MAC Macroalbumin niệu 41 MCP-1 Monocyte chemo - attractant protein - 1 42 ROS Reactive Oxigen Species (Các phân tử oxy hoạt hóa) 43 iSGLT2 Sodium - Glucose co Transpoter 2 inhibitor (Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri - Glucose) 44 OR Odds Ratio (Tỷ suất chênh) 45 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study (Nghiên cứu dự báo Đái tháo đƣờng của Anh) 46 WHO World Health Oganization (Tổ chức Y tế thế giới) 47 WDF World Diabestes Finance (Qũy ĐTĐ thế giới)
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đƣờng týp 2 13 1.2 Tóm tắt một số tác dụng khác của GLP-1 22 1.3 Tóm tắt hiệu quả của sitagliptin trong điều trị đái tháo đƣờng 34 týp 2 2.1 Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của hiệp hội đái 45 tháo đƣờng châu Á - Thái Bình Dƣơng 2000 2.2 Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng 46 Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013) 2.3 Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo hƣớng dẫn của Bộ Y tế 50 Việt Nam 2014 2.4 Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát đa yếu tố của BN ĐTĐ týp 2 58 của Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của 3 nhóm nghiên cứu 62 3.2 Đặc điểm về BMI của 3 nhóm theo Hiệp hội Đái tháo đƣờng 63 châu Á - Thái Bình Dƣơng 2000 3.3 Đặc điểm về béo bụng và tỷ lệ vòng bụng/vòng mông theo 63 Hiệp hội Đái tháo đƣờng Đông Nam Á 3.4 Đặc điểm về các thành phần lipid máu và tỷ lệ rối loạn lipid 64 máu 3.5 Đặc điểm các chỉ số HOMA2 65 3.6 Nồng độ trung bình của C-peptid, glucose, HbA1c và insulin 66 3.7 Kết quả xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học 67 3.8 Đặc điểm về một số yếu tố nguy cơ liên quan tới đái tháo 68 đƣờng týp 2 và hội chứng chuyển hóa theo IDF
Bảng Tên bảng Trang 3.9 Đặc điểm cách chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu chuẩn 69 chẩn đoán của ADA - 2015 ở nhóm nghiên cứu 3.10 Đặc điểm về một số tổn thƣơng khi soi đáy mắt và siêu âm 69 tim mạch 3.11 Đặc điểm tổn thƣơng thận và biến chứng thần kinh ngoại vi 70 3.12 Nồng độ lớn nhất, nhỏ nhất và nồng độ trung bình của 71 glucagon-like peptid-1 ở các đối tƣợng nghiên cứu 3.13 So sánh giá trị trung bình glucagon-like peptid-1 khi đói của 71 các đối tƣợng nghiên cứu 3.14 So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 72 gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng thƣờng 3.15 Tỷ lệ sự thay đổi nồng độ GLP-1 ở nhóm nghiên cứu 72 3.16 So sánh nồng độ trung bình của GLP-1 khi đói ở các nhóm 73 ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015 3.17 Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở các nhóm tuổi các nhóm 74 nghiên cứu 3.18 Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở nam và nữ của các nhóm 74 nghiên cứu 3.19 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với BMI 75 3.20 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với VB và tỷ lệ 76 VB/VM 3.21 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với HCCH và số yếu 77 tố nguy cơ đái tháo đƣờng trên một ngƣời bệnh 3.22 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức glucose 78 máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c
Bảng Tên bảng Trang 3.23 Tƣơng quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa nồng độ 79 glucose máu khi đói với insulin, HbA1c, HOMA-IR, cân nặng và nồng độ GLP-1 máu khi đói 3.24 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose máu ở cùng thời điểm 80 sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu 3.25 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành phần 80 lipid máu 3.26 Tƣơng quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các chỉ số 81 HOMA2 của 3 nhóm nghiên cứu 3.27 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với kháng insulin 81 3.28 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với bề dày thất - 83 vách liên thất, nội mạc động mạch đùi trên siêu âm và tăng huyết áp 3.29 Tƣơng quan hồi quy đa biến logistic xác định liên quan giữa 84 vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi đói, cholesterol, triglycerid, CRPhs và MAU 3.30 Tƣơng quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan giữa 85 nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và nồng độ glucose máu khi đói với biến chứng mắt 3.31 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu và biến 86 chứng thận 3.32 Tƣơng quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng độ 87 GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với MAU 3.33 Tƣơng quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin niệu, 87 nồng độ GLP-1 khi đói, HbA1c và triglycerid với biến chứng thần kinh ngoại vi
Bảng Tên bảng Trang 3.34 Sự thay đổi của nồng độ một số thông số trƣớc và sau điều trị 88 3.35 Sự thay đổi của các chỉ số HOMA2 trƣớc và sau điều trị 89 3.36 Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm glucagon - 90 like peptid - 1 khi đói trƣớc và sau điều trị 3.37 So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói 90 của các nhóm chứng với nhóm sau điều trị 3.38 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh 91 theo các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi đói sau điều trị 3.39 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh 92 theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị 3.40 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh 93 theo các mức kiểm soát các thành phần lipid máu sau điều trị
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1 Đặc điểm về tỷ lệ tăng huyết áp của ba nhóm 62 3.2 Tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B, HOMA-S và tăng chỉ số HOMA-IR 70 3.3 So sánh tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 khi đói ở các nhóm ngƣời 73 bệnh đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015 3.4 Tỷ lệ ở nam và nữ của nhóm nghiên cứu có giảm GLP-1 khi đói 75 3.5 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và glucose máu khi đói của 79 nhóm chứng thƣờng và nhóm nghiên cứu 3.6 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin 82 (HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu 3.7 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin 82 (HOMA2-S) ở nhóm BN nghiên cứu 3.8 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất trái thời 84 kỳ tâm trƣơng 3.9 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải 85 3.10 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và MAU 86 3.11 Tỷ lệ ngƣời bệnh đạt mục tiêu sau điều trị của các chỉ số 88 3.12 Sự thay đổi tỷ lệ ngƣời bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ 89 nhạy insulin và kháng insulin trƣớc và sau điều trị 3.13 Sự thay đổi nồng độ trung bình của GLP-1, HbA1c và glucose 91 máu khi đói trƣớc và sau điều trị 3.14 Sự thay đổi tỷ lệ ngƣời bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ 93 nhạy insulin và kháng insulin trƣớc và sau điều trị
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1 Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở tế 18 bào beta 1.2 Cơ chế ngăn chặn các biến chứng mạch máu lớn của 28 GLP-1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 61 4.1 Mối liên quan giữa sự giảm GLP-1 với tăng glucose 119 máu ở ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 4.2 Mối liên quan giữa GLP-1 với các biến chứng mạn tính 126 của bệnh đái tháo đƣờng týp 2
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Hình Tên hình Trang 1.1 Cấu trúc phân tử GLP-1 15 1.2 Hiệu ứng incretin ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 23 1.3 Cấu tạo phân tử Sitagliptin 32 2.1 Mô hình HOMA 2 49 2.2 Chất ức chế DPP-4 (DPP-4 inhibitor) 51 2.3 Máy ELISA và bộ kít định lƣợng GLP-1 51
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đƣờng là bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, tỉ lệ bệnh tăng rất nhanh trên toàn thế giới. Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đƣờng quốc tế IDF ƣớc tính năm 2015 trên thế giới có khoảng 415 triệu ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng (độ tuổi mắc từ 20 - 79 tuổi) [1]. Tại Việt Nam theo điều tra trên qui mô toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng năm 2012 tỉ lệ bệnh đái tháo đƣờng là 5,42% [2]. Đái tháo đƣờng không đƣợc kiểm soát tốt sẽ gây ra nhiều biến chứng nhƣ biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ, biến chứng thần kinh và nhiễm khuẩn, ảnh hƣởng xấu đến chất lƣợng cuộc sống của ngƣời bệnh. Từ nhiều thập niên qua ngƣời ta đã biết rằng glucose dùng qua đƣờng uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose bằng đƣờng tĩnh mạch cùng liều lƣợng. Sự khác nhau trong khả năng tác dụng này là do vai trò của incretin. Incretin là những hormone dạng peptide, chúng đƣợc tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột. Ở ngƣời, các incretin chính bao gồm glucagon - like peptide - 1 và glucose - dependent insulinotroic polypeptide. Glucagon - like peptide - 1 đƣợc tạo thành ở ruột non và đại tràng, nó kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm chậm vơi dạ dày, do đó làm chậm hấp thu tinh bột làm giảm glucose máu sau ăn, giảm sự ngon miệng. Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy glucagon - like peptide - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi khác nhƣ: kích thích tụy tái sinh và tăng sinh, chống lại sự chết theo chƣơng trình của tế bào β, chống xơ vữa mạch máu, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim [3], [4], [5], [6]… Từ những hiểu biết ngày càng sâu rộng về tác dụng của incretin, đặc biệt là những lợi ích trên ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2, hiện nay trên thế giới đã đƣa liệu pháp incretin nhƣ là một phƣơng pháp mới, hiệu quả, nhiều tiềm năng trong kiểm soát glucose máu, đặc biệt là glucose máu sau ăn ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng
2 týp 2. Có 2 phƣơng pháp tiếp cận incretin với ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 đó là: dùng đồng vận thụ thể glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Exendin - 4 thuốc đƣợc đƣa vào lâm sàng sớm nhất đƣợc sử dụng tại Mỹ (2005) và Châu Âu (2006). Phƣơng pháp thứ 2 là dùng ức chế men dipeptidyl peptidase - 4 - một enzyme giáng hóa glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Sitagliptin đƣợc áp dụng đầu tiên trên lâm sàng vào năm 2006 ở Châu Âu, [7], [8]. Liệu pháp incretin trong điều trị ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ngày càng phát triển trên thế giới, có hiệu quả tích cực trong kiểm soát glucose máu cũng nhƣ ngăn chặn biến chứng mạn tính. Ở Việt Nam, mặc dù liệu pháp incretin đã đƣợc áp dụng trên lâm sàng từ vài năm nay, thuốc phổ biến đƣợc dùng để điều trị ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 là các thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase - 4, trong đó thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất là sitagliptin. Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng cũng nhƣ hiệu quả điều trị của nhóm này nhƣ thế nào còn ít nghiên cứu đề cập tới. Ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2, đặc biệt với ngƣời bệnh chẩn đoán lần đầu, nồng độ glucagon - like peptide - 1, cũng nhƣ mối liên quan của nó với lâm sàng, xét nghiệm, biến chứng mạn tính và ảnh hƣởng của sitagliptin tới nồng độ glucagon - like peptide - 1 nhƣ thế nào cần đƣợc khảo sát và đánh giá để góp phần chẩn đoán, tiên lƣợng, theo dõi và điều trị ngƣời bệnh tốt hơn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu” với hai mục tiêu: 1. Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 huyết thanh và mối liên quan với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến chứng mạn tính) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu. 2. Nhận xét sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptide - 1 sau điều trị bằng Sitagliptin đơn trị liệu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu.