Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu bào chế viên Felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

Chia sẻ: Angicungduoc6 Angicungduoc6 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:0

Thêm vào BST

Báo xấu

26
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án tiến hành bào chế được viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô; xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên bào chế được; tương đương sinh học viên nghiên cứu với viên đối chiếu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu bào chế viên Felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin là thuốc điều trị tăng huyết áp với nhiều ưu điểm như: Tác dụng chọn lọc trên cơ trơn hệ tiểu động mạch làm giảm huyết áp, không gây hạ huyết áp thế đứng nên an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người cao tuổi, không có nguy cơ tích lũy thuốc khi điều trị kéo dài,... Tuy nhiên, felodipin rất ít tan trong nước, liều sử dụng nhỏ nên cần được kiểm soát tốc độ giải phóng. Bên cạnh đó, các chế phẩm chứa felodipin do phải sử dụng thường xuyên và kéo dài nên dễ gây khó khăn trong việc tuân thủ điều trị và các tác dụng bất lợi cho người bệnh. Thuốc giải phóng kéo dài qua đường uống được phát triển nhằm giảm số lần dùng thuốc, giảm dao động nồng độ dược chất trong máu, tăng hấp thu,… nên giúp làm tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Có nhiều phương pháp khác nhau để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài như: Bào chế dưới dạng cốt trơ khuếch tán hoặc cốt trương nở, bao màng polymer khuếch tán hoặc kết hợp cả hai kỹ thuật trên, bào chế thuốc dưới dạng bơm thẩm thấu,... Trong số đó, sử dụng nguyên lý bơm thẩm thấu là một hướng có nhiều ưu điểm rõ rệt và thiết thực so với các thuốc giải phóng kéo dài khác như: Thích hợp với hầu hết các loại dược chất, giải phóng dược chất theo động học bậc không, tốc độ giải phóng hầu như không bị ảnh hưởng bởi điều kiện ở đường tiêu hóa,… Hiện nay, hai hệ phân phối thuốc có kiểm soát theo cơ chế thẩm thấu được sử dụng rộng rãi là bơm thẩm thấu quy ước và bơm thẩm thấu kéo - đẩy, trong đó bơm thẩm thấu kéo - đẩy có nhiều ưu điểm về kiểm soát giải phóng dược chất và phù hợp với các dược chất có độ tan khác nhau, đặc biệt là các dược chất liều thấp và ít tan trong nước. Chính vì vậy, để tiến tới chủ động sản xuất thuốc trong nước với chất lượng cao, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa felodipin ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy là hướng đi có tính khả thi, có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế và thực tế lâm sàng. Đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu” được tiến
2 hành với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô. 2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. 3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg.
3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. FELODIPIN VÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ FELODIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Felodipin 1.1.1.1. Công thức hóa học - Công thức cấu tạo: - Công thức phân tử: C18H19Cl2NO4 - Khối lượng phân tử (MW): 384,25 - Tên khoa học: () Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylat [1]. 1.1.1.2. Tính chất lý hóa Felodipin (FE) ở dạng bột tinh thể màu vàng nhạt đến vàng; rất ít tan trong nước, tan trong aceton, methanol; điểm nóng chảy 145 °C [2], [3]. Trong Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), FE thuộc phân nhóm 2 gồm các chất ít tan trong nước và thấm tốt, hệ số log P 4,36 [3], [4]. 1.1.1.3. Phương pháp định lượng Theo Dược điển Mỹ (USP) 36 [1], định lượng FE trong nguyên liệu và viên giải phóng (GP) kéo dài bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với cột kích thước 150 x 4,6 mm, hạt nhồi 5 m, detector UV, pha động là hỗn hợp acetonitril - methanol - dung dịch đệm phosphat pH 3  0,05 (2 : 1 : 2) với tốc độ dòng 1 mL/phút. Đa số nghiên cứu định lượng FE trong các chế phẩm bằng phương pháp HPLC pha đảo, sử dụng cột C18 kích thước 250 x 4,6 mm [5], [6], [7], [8] hoặc cột C8 kích thước 150 x 4,6 mm [9] với hạt nhồi 5 m. Pha động thường là hỗn
4 hợp acetonitril với các dung môi khác như nước [6], [7] hoặc amoni acetat [8] hay nước và methanol [9] với tốc độ dòng duy trì 1 mL/phút. 1.1.1.4. Dược động học - Hấp thu: FE hấp thu 98 - 100 % qua đường tiêu hoá sau khi uống nhưng chuyển hóa bước đầu qua gan, sinh khả dụng (SKD) khoảng 10 - 25 %. Tốc độ hấp thu tăng lên khi uống thuốc vào bữa ăn, nồng độ tối đa trong máu tăng lên tới 60 % khi uống cùng bữa ăn có lượng carbohydrat và chất béo cao. Nồng độ đỉnh trong huyết tương (HT) đạt được sau khi uống 2 - 5 giờ (dạng GP ngay) [10], [11]. - Phân bố: Khoảng 99 % FE trong máu liên kết với protein, chủ yếu là albumin. Thể tích phân bố là 10 L/kg [3], [10], [11]. - Chuyển hóa: FE chuyển hoá mạnh qua gan thành các chất chuyển hóa không hoạt tính [10]. - Thải trừ: Thải trừ chủ yếu (khoảng 70 %) dưới dạng các chất chuyển hoá qua nước tiểu, phần chưa chuyển hoá đào thải qua phân. Thời gian bán thải (t1/2) là 11 - 16 giờ. Độ thanh thải 0,8 L/phút. Không có nguy cơ tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị lâu dài [3], [10], [11]. 1.1.1.5. Tác dụng dược lý FE là một chất chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc thuộc dẫn chất 1,4 - dihydropyridin. Ở nồng độ thấp, FE ức chế calci đi vào tế bào cơ trơn bằng cách tác động đến kênh calci chậm, dẫn đến tác dụng giãn mạch gây hạ huyết áp. Do tính chất chọn lọc cao đối với cơ trơn thành tiểu động mạch nên FE ở liều điều trị không gây tác dụng trực tiếp đến tim, đặc biệt đến tính co bóp cơ tim hoặc tính dẫn truyền. FE có tác dụng chống đau thắt ngực nhờ cải thiện cân bằng giữa cung và cầu oxy cho cơ tim, giảm sức cản động mạch vành và chống co thắt động mạch vành. FE không giữ nước và muối khi điều trị lâu dài, không ảnh hưởng đến chuyển hoá glucid và lipid [10]. 1.1.1.6. Chỉ định, liều dùng và cách dùng * Chỉ định và liều dùng: - Điều trị tăng huyết áp: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày, liều duy
5 trì là 2,5 - 10 mg/ngày. Liều cần điều chỉnh theo đáp ứng của người bệnh và sự dung nạp thuốc sau khoảng 2 tuần sử dụng. - Dự phòng đau thắt ngực ổn định: Khởi đầu 5 mg/ngày, tăng lên 10 mg/ngày nếu cần [2], [10]. * Chống chỉ định: Quá mẫn với dihydropyridin, nhồi máu cơ tim cấp (trong vòng 1 tháng), suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được, đau thắt ngực không ổn định, các biệt dược chứa dầu thầu dầu khi bị tắc ruột [10]. 1.1.1.7. Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài của felodipin Bảng 1.1. Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài của felodipin Nước sản Chế phẩm Hàm lượng Dạng bào chế Hãng sản xuất xuất Viên nén bao phim Korea United Felodil ER 5 mg Hàn Quốc GP kéo dài Pharm. Inc. Felodipin Stada Viên nén bao phim Liên doanh Stada 5 mg Việt Nam 5mg retard GP kéo dài - Việt Nam Viên GP Vellpharm Felutam CR 5 mg Việt Nam có kiểm soát Việt Nam Viên nén bao phim Flodicar MR 5 mg Pymepharco Việt Nam GP kéo dài Viên nén bao phim Liên doanh Hasan Mibeplen 5 mg Việt Nam tác dụng kéo dài - Dermapharm Viên nén Plendil 5 mg AstraZeneca AB Thụy Điển GP kéo dài FE 5 mg, Viên nén Plendil Plus metoprolol AstraZeneca AB Thụy Điển GP kéo dài succinat 47,5 mg 1.1.2. Các nghiên cứu bào chế felodipin tác dụng kéo dài Hệ cốt là dạng bào chế ít phức tạp nhất để đạt được GP có kiểm soát vì có thể sản xuất với quy trình và thiết bị thông thường, ứng dụng được cho các dược chất (DC) có hàm lượng từ thấp đến cao với tính chất lý hóa khác nhau [12]. Đa số nghiên cứu bào chế viên FE GP kéo dài hệ cốt thân nước sử dụng polymer thân nước có khả năng trương nở là hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) với độ nhớt khác nhau làm polymer kiểm soát GP: Hệ cốt FE được bào chế bằng phương
6 pháp dập thẳng, sử dụng các polymer HPMC (E4MCR và K100M) và polyethylen oxyd (PEO) để kéo dài GP, kết quả cho thấy công thức tối ưu chứa 41,7 % E4MCR GP kéo dài FE in vitro lên đến 10 giờ tương tự như viên đối chiếu Plendil với hệ số tương đồng 2 = 68,28 [13]; Viên nén FE GP kéo dài được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với các HPMC có độ nhớt khác nhau, kết quả cho thấy công thức chứa 26,6 % E4MCR và 9,4% E15LV đạt yêu cầu về chỉ tiêu độ hòa tan theo USP và có đồ thị hòa tan được coi là giống viên đối chiếu Plendil với hệ số 2 = 80,08 [14]; Viên nén FE dạng cốt bao phim GP kéo dài bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với các HPMC có độ nhớt khác nhau, sử dụng chất diện hoạt Cremophor RH40 làm tăng độ tan của FE, nghiên cứu đã lựa chọn được công thức chứa 44,1 % Methocel E50 Premium có hệ số 2 = 83,5 so với viên đối chiếu Plendil để nâng cấp quy trình [15]. Do FE được hấp thu ở phần trên của ruột non và có độ tan cao hơn trong môi trường acid nên Talukdar A. và cộng sự [16] đã phát triển hệ cốt lưu tại dạ dày dạng viên nổi sủi bọt, sử dụng kết hợp polymer ưa nước HPMC và polymer kỵ nước Carbopol để GP có kiểm soát FE ở đầu ruột non trong 12 giờ, giúp cải thiện độ tan và SKD, đồng thời tạo điều kiện hấp thu tối đa DC và giảm tác dụng không mong muốn gây kích ứng dạ dày, buồn nôn của FE. Lee K.R.và cộng sự [17] đã phát triển viên nén GP có kiểm soát chứa FE bằng cách tăng độ tan trong nước của FE với poloxamer và sử dụng polymer trương nở Carbopol làm vật liệu tạo cốt, giúp GP có kiểm soát FE trong 24 giờ đầu gần như theo động học bậc không khi hàm lượng Carbopol tăng đến 5 hoặc 10 %. Tejaswi M. và cộng sự [18] đã bào chế viên nén dạng cốt sử dụng polymer tổng hợp từ tinh bột là tinh bột - urê - borat giúp GP DC chậm và kéo dài trên 24 giờ theo động học bậc không với hiệu quả kéo dài GP tốt hơn HPMC và natri carboxy methylcellulose. Trong khi đó, Kumar S.K. và cộng sự [19] lại phát triển viên FE GP có kiểm soát hệ cốt không thân nước bào chế với các polymer kỵ nước như glyceryl monostearat và sáp Carnauba bằng phương pháp dập thẳng, mang lại hiệu quả kéo dài GP tới 24 giờ. Nghiên cứu GP thuốc có kiểm soát hiện nay tập trung vào việc bào chế hệ
7 nano hoặc hệ vi tiểu phân đồng nhất có kích thước và hình dạng định trước với hàm lượng DC cao [20], ví dụ như: Hệ vi tiểu phân đồng nhất có kích thước định sẵn bào chế bằng phương pháp mẫu hydrogel, sử dụng polymer phân hủy sinh học là poly (lactic-co-glycolic) acid [20]; hệ nano poly (lactic-co-glycolic) acid bào chế bằng kỹ thuật bốc hơi dung môi từ nhũ tương đơn [21]; hệ nano tự nhũ hóa sử dụng lượng dầu propylen glycol dicaprylocaprat khác nhau với chất diện hoạt là Cremophor, chất đồng diện hoạt glyceryl mono và dicaprat nhằm cải thiện tốc độ hòa tan của FE, sau đó bao màng kỵ nước để kéo dài GP [22]. Bên cạnh đó, các nghiên cứu bào chế dạng tác dụng kéo dài của FE còn tập trung phát triển hệ bình chứa đa đơn vị kết hợp lợi thế của các chế phẩm đa đơn vị với khả năng điều chỉnh GP DC của hệ màng bao polyme. Iovanov R.I. và cộng sự đã thiết kế hệ GP kéo dài loại bình chứa của FE dưới dạng pellet nạp hệ phân tán rắn của FE với PVP [23] hoặc hạt nạp FE [24] bao màng EC và dùng HPMC độ nhớt thấp làm chất tạo lỗ bằng phương pháp bao tầng sôi để kiểm soát GP DC trong 12 giờ. Tuy nhiên, hệ cốt và bình chứa có hạn chế là SKD thay đổi do các yếu tố sinh lý khác nhau như thức ăn, pH và nhu động đường tiêu hóa [25], [26]. Trong khi đó, hệ phân phối thuốc theo cơ chế thẩm thấu sử dụng áp suất thẩm thấu (ASTT) làm động lực GP nên GP thuốc có thể được kiểm soát ở tốc độ hằng định với ưu điểm là độc lập với thành phần và điều kiện thủy động học của môi trường, giảm thiểu ảnh hưởng của thức ăn [27], [28]. 1.2. BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY 1.2.1. Tổng quan về hệ thẩm thấu dùng đường uống 1.2.1.1. Khái niệm Thẩm thấu là quá trình chuyển động của các phân tử chất tan từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn qua một màng bán thấm. Sự chênh lệch áp suất hai bên màng đồng thời với việc di chuyển của chất tan qua màng được định nghĩa là ASTT. Hệ thẩm thấu là hệ phân phối thuốc sử dụng các nguyên tắc của ASTT để kiểm soát GP DC [29], [30], [31].
8 1.2.1.2. Phân loại Hệ thẩm thấu dùng đường uống có thể phân loại dựa theo cấu tạo, gồm: - Bơm thẩm thấu một khoang: EOP. - Bơm thẩm thấu đa khoang: Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push - pull osmotic pump - PPOP), bơm thẩm thấu có khoang thứ hai không giãn nở (Osmotic pump with non expanding second chamber). - Hệ đặc biệt: Bơm thẩm thấu kiểm soát bằng độ xốp của màng (Controlled porosity osmotic pump - CPOP), bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotically bursting osmotic pump), bơm thẩm thấu dạng sandwich (Sandwiched osmotic tablet systems), bơm thẩm thấu OROS-CT (Oral osmotic - colon targeted), bơm thẩm thấu L-OROS (Liquyd - oral osmotic system), viên thẩm thấu đồng nhất (Monolithic osmotic tablet), bơm thẩm thấu cho các DC không tan (Osmotic pump for insoluble drugs) [29], [31]. 1.2.2. Tổng quan về bơm thẩm thấu kéo - đẩy 1.2.2.1. Cấu tạo PPOP là một loại bơm thẩm thấu quy ước cải tiến gồm một viên nhân hai hoặc ba lớp, trong đó có một lớp đẩy và một hoặc nhiều lớp chứa DC. Thông thường, PPOP được bào chế dưới dạng viên hai lớp gồm: + Lớp thứ nhất là lớp chứa DC, polymer có MW thấp, tá dược (TD) thẩm thấu và các TD khác (thường chiếm 60 - 80 % trọng lượng viên). + Lớp thứ hai là lớp đẩy gồm polymer trương nở có MW cao hơn, TD thẩm thấu, TD tạo màu và các TD thích hợp khác (thường chiếm 20 - 40 % trọng lượng viên). Hai lớp được bào chế riêng và liên kết với nhau nhờ lực nén để tạo thành viên nhân hai lớp. Viên nhân được bao bằng màng bán thấm, có khoan miệng GP trên mặt lớp DC [25], [29], [31], [32]. Một số dạng biến đổi của hệ này như: Hệ kéo - đẩy muộn (ứng dụng trong Covera HS, một công thức GP kéo dài của verapamil), hệ kéo - đẩy nhiều lớp (mô hình GP muộn hoặc theo nhịp), hệ dính - đẩy (mô hình GP muộn, quy ước hoặc
9 theo nhịp để phân phối thuốc không tan cần đưa lượng lớn) [33]. 1.2.2.2. Cơ chế giải phóng dược chất Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, nước được hút vào viên nhờ TD thẩm thấu trong cả hai lớp, hydrat hóa polymer của cả lớp DC và lớp đẩy. Bản chất polymer của lớp DC cho phép hòa tan hoặc phân tán DC tạo thành dung dịch hay hỗn dịch DC. Đồng thời, lớp đẩy trương nở tạo áp lực đẩy dung dịch hoặc hỗn dịch DC ra ngoài qua miệng GP đến khi GP hoàn toàn DC (Hình 1.1) [28], [29], [31], [34]. Hình 1.1. Quá trình giải phóng dược chất của bơm thẩm thấu kéo - đẩy * Nguồn: theo Babasaheb B. (2014) [35] 1.2.2.3. Ưu nhược điểm - Ưu điểm: + Có thể phân phối các DC dễ tan và ít tan trong nước theo động học bậc không đến khi GP hết DC. + GP thuốc từ hệ độc lập với tính chất của DC và điều kiện sinh lí bên ngoài (pH của môi trường và nhu động đường tiêu hóa), ít chịu ảnh hưởng nhất của thức ăn (tương tác với thức ăn thường thấy trong trường hợp DC ít tan). + Tốc độ GP độc lập với kích thước miệng GP trong một giới hạn. + Có thể đạt được tốc độ GP cao hơn so với hệ khuếch tán có kiểm soát. + Có thể bào chế dưới dạng GP muộn, GP theo nhịp, GP biến đổi và GP theo chương trình.
10 + Giảm số lần dùng thuốc, cải thiện khả năng dung nạp cũng như sự tuân thủ của bệnh nhân. + Giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. + Tương quan in vitro - in vivo đạt được ở mức cao. - Nhược điểm: + Cần thiết bị dập viên hai lớp và thiết bị đặc biệt để tạo miệng GP. + Cần sử dụng thêm TD màu để phân biệt hai lớp hoặc thiết bị tạo miệng GP DC có khả năng xác định đúng mặt cần khoan. + Thời gian tiềm tàng (Lag time - Tlag) dài. + Cần kiểm soát quá trình bao vì lớp bao không đều sẽ dẫn đến mô hình GP thuốc khác nhau giữa các lô và nguy cơ bùng liều do hỏng màng bao. + Có khả năng gây tắc đường tiêu hóa. + Nguy cơ kích ứng, loét đường tiêu hóa do GP dung dịch bão hòa DC. + Chi phí sản xuất cao [25], [28], [34], [36]. 1.2.2.4. Thành phần cấu tạo a. Thành phần viên nhân - Dược chất: DC ít tan hoặc có độ tan trung bình trong nước với t1/2 ngắn, dùng điều trị các bệnh mạn tính là lựa chọn hoàn hảo cho PPOP. Các DC như nifedipin, glipizid, diltiazem, verapamil,… đã được bào chế thành công dưới dạng PPOP [25]. - TD thẩm thấu: TD thẩm thấu là thành phần thiết yếu của bơm thẩm thấu giúp duy trì gradient nồng độ hiệu quả qua màng, có tác dụng hút nước và duy trì sự GP DC ổn định trong hệ đã hydrat hóa. Các chất có thể sử dụng làm TD thẩm thấu là: Muối tan trong nước của acid vô cơ (kali clorid, natri clorid, kali sulfat, natri sulfat,…), muối tan trong nước của acid hữu cơ (kali acetat, natri acetat, natri citrat,…), carbohydrat (glucose, lactose,…), amino acid tan trong nước (glycin, leucin,…) và các polymer hữu cơ (HPMC, PVP, PEO,…). Để duy trì gradient thẩm thấu cho hệ và đảm bảo đồ thị GP mong muốn, natri clorid thường được sử dụng làm TD thẩm thấu vì nó có sẵn, không phản ứng và tạo ASTT cao qua màng
11 bán thấm. Polymer thẩm thấu được sử dụng chủ yếu trong bào chế PPOP và các hệ biến đổi khác để kiểm soát GP của các DC ít tan trong nước. Đây là các polymer thân nước, có khả năng trương nở đến một trạng thái cân bằng khi tiếp xúc với môi trường nước và giữ một phần đáng kể nước được hấp thu bên trong cấu trúc polyme. TD thẩm thấu thường sử dụng trong PPOP là natri clorid và kali clorid. Đối với TD thẩm thấu, hai đặc tính quan trọng nhất là tính thấm và độ tan trong nước [25], [33], [37], [38]. - TD phân tán và TD trương nở: Để phân phối DC ít tan dưới dạng hỗn dịch, cần thêm TD phân tán và polymer trương nở [25]. Các polymer có thể sử dụng gồm natri carboxy methyl cellulose, PEO và HPMC [32]. PEO là polymer thân nước thường được sử dụng nhất trong việc thiết kế công thức viên PPOP do độc tính thấp, độ trơn chảy và tính chịu nén tốt cũng như khả năng trương nở cao của chúng [39]. Sử dụng PEO trong hệ PPOP là lựa chọn có giá trị để điều chỉnh đặc tính hòa tan cũng như giúp phân tán lớp DC tốt hơn ngay cả khi hàm lượng DC cao, mà không làm mất đi động học GP bậc không lẫn sự phân phối độc lập với pH và điều kiện thủy động học [34]. PEO có MW thấp thường dùng làm TD phân tán trong lớp DC, trong khi PEO có MW cao hơn được sử dụng làm TD trương nở trong lớp đẩy [40], [41], [42], [43],… Tỷ lệ PEO thích hợp sẽ giúp tăng tốc độ GP và duy trì GP DC theo động học bậc không [25]. - TD thấm hút (Wicking agent): Có vai trò kéo nước từ môi trường ngoài vào mạng lưới lỗ xốp trong hệ, kết quả là hình thành kênh chứa nước làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc. TD thấm hút trong PPOP giúp làm tăng tốc độ GP DC qua miệng GP. TD thấm hút thường sử dụng trong PPOP gồm titan dioxid, silicon dioxid và PVP [25], [35]. b. Thành phần màng bao - Màng bán thấm: Màng bán thấm là màng chỉ cho nước đi qua, không thấm chất tan (DC và TD). GP thuốc từ hệ thẩm thấu độc lập với pH và nhu động đường tiêu hóa trong phạm vi rộng do màng thấm chọn lọc với nước, do đó cách ly hiệu quả quá trình hòa tan khỏi tác động của môi trường bên ngoài. Tốc độ GP
12 in vivo của hệ vì thế không phụ thuộc vào vị trí của nó trong đường tiêu hóa. Ngoài ra, do đặc tính bán thấm của màng, các ion không dễ dàng trao đổi qua màng nên GP thuốc từ hệ thẩm thấu không phụ thuộc vào pH của môi trường xung quanh. Do màng bao trong hệ thẩm thấu bản chất là màng bán thấm nên bất kỳ polymer nào thấm nước nhưng không thấm chất tan cũng có thể lựa chọn làm nguyên liệu bao màng như các ester của cellulose (cellulose acetat (CA), CA butyrat, cellulose diacetat, cellulose triacetat,…) và ether của cellulose như EC. Màng bán thấm lý tưởng phải đáp ứng một số tiêu chí sau: + Đủ độ thấm nước và tương đối không thấm các chất tan để TD thẩm thấu không bị mất do khuếch tán qua màng. Tuy nhiên, các màng polymer có khả năng thấm nước nhiều thì nói chung cũng thấm TD thẩm thấu nhiều. + Đủ độ cứng và không trương nở để giữ nguyên hình dạng và kích thước trong suốt quá trình hoạt động, đủ dày để chịu được áp lực bên trong dạng bào chế. + Tương thích sinh học. + Ổn định với cả môi trường trong và ngoài hệ [25], [29], [31], [33]. - Chất hóa dẻo: Có khả năng làm thay đổi tính đàn hồi của polyme, khiến polymer trở nên mềm dẻo hơn và tăng khả năng chịu áp lực cơ học của màng. Những thay đổi này có thể ảnh hưởng đáng kể đến tính thấm của màng. Do đó, chất hóa dẻo có vai trò quan trọng trong hình thành màng bao và duy trì cấu trúc. Chất hoá dẻo thường được sử dụng để tạo màng có độ thấm thấp là ethylen glycol monoacetat và diacetat; để tạo màng có độ thấm cao là triethyl citrat, diethyl tartrat hoặc diacetin [25], [33]. - TD tạo lỗ: Dùng để hình thành màng vi xốp bằng cách hòa tan hoặc ăn mòn trong quá trình hoạt động của hệ. Chất tạo lỗ thường được sử dụng là natri clorid, kali clorid, polyhyric alcol và PVP [25]. - TD chỉnh dòng: Dùng để điều chỉnh tính thấm dịch lỏng của màng. TD chỉnh dòng thân nước như PEG (300 - 600 Da), polyalkylen glycol, polyhydric alcol có thể được sử dụng để tăng tốc độ dòng. Trong khi TD kỵ nước như diethyl phthalat hoặc dimethoxy phthalat có thể dùng để giảm tốc độ dòng [25].
13 - Dung môi bao: Dung môi bao dùng để hòa tan hoặc phân tán polymer và các TD khác. Các dung môi trơ, rẻ tiền, độc tính thấp và dễ bay hơi thường được dùng làm dung môi bao như methylen clorid, aceton, methanol, isopropyl, nước,... hay hỗn hợp dung môi với tỷ lệ thích hợp [25]. c. Miệng giải phóng Tùy thuộc vào quy mô yêu cầu, sử dụng các phương pháp khác nhau để tạo miệng GP trên bề mặt lớp DC của viên như: - Khoan cơ: Không phù hợp với quy mô sản xuất công nghiệp [33]. - Khoan laser: Là phương pháp tạo miệng GP phổ biến nhất, cho phép tạo lỗ kích thước nhỏ hơn mm với các đặc tính tin cậy cao và chi phí thấp. Màng hấp thụ năng lượng của chùm tia laser và nóng lên, sau đó xuyên qua màng tạo thành miệng GP. Có thể kiểm soát kích thước miệng GP bằng cách thay đổi năng lượng chùm tia, thời gian bắn, kích thước của chùm tia tại màng và độ dày màng. Thường sử dụng chùm tia laser CO2 với bước sóng đầu ra là 10,6 μm [33], [44]. - Sử dụng chày có cấu tạo đặc biệt: + Viên được bào chế bằng phương pháp bao dập. TD bao được nạp vào khuôn nén và đặt một viên nhân lên trên, nạp thêm TD bao vào khuôn và dập viên bằng chày trên có thiết kế đặc biệt có thể tạo lỗ khi dập viên. + Thiết bị dập viên có chày trên được thiết kế đặc biệt có thể tạo một lỗ trên viên trước khi bao. Sau khi bao viên, miệng GP được hình thành tự động trong quá trình bao do lỗ trên viên được hình thành đủ rộng và sâu để lại ít nhất một phần không bị bao màng, qua đó GP DC [33], [44]. Các nghiên cứu ở trường đại học Dược Hà Nội trước đây tạo miệng GP bằng cách gắn kim có đường kính xác định vào tâm của viên, vuông góc đường kính viên rồi nhúng viên vào dịch bao [45], [46]. Tuy nhiên, đây là phương pháp thủ công, chỉ áp dụng trong phòng thí nghiệm. Gần đây, các nghiên cứu bào chế hệ thẩm thấu đã sử dụng phương pháp khoan laser để tạo miệng GP [47], [48], [49]. 1.2.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến động học giải phóng dược chất Nguyên tắc phân phối thuốc của tất cả các hệ thẩm thấu gồm kiểm soát
14 khuếch tán nước qua màng bán thấm và GP DC qua miệng GP [50]. Một số mô hình toán học được đề xuất cho các hệ đơn nhân cũng như PPOP hai lớp dựa trên phương trình Starling mô tả tốc độ dòng qua màng bán thấm [51]. Tốc độ GP DC qua miệng GP bằng tốc độ vận chuyển nước qua màng được cho bởi phương trình: A.L p dM = ( . − P ).C (1) dt h Trong đó, A và h là diện tích và độ dày màng; Lp là độ thấm nước; σ là hệ số phản ánh tính bán thấm của màng; Δπ và ΔP là chênh lệch ASTT và áp suất thủy tĩnh trong và ngoài hệ; C là nồng độ dung dịch DC [33]. Phương trình (1) cho thấy để tốc độ GP DC từ hệ thẩm thấu tuân theo động học bậc không cần thoả mãn điều kiện:  . − P = Hằng số. Màng bán thấm lý tưởng chỉ thấm nước và không cho chất tan đi qua nên σ 1. Do ASTT của đường tiêu hóa không đáng kể so với trong nhân nên để Δπ hằng định thì ASTT trong hệ π phải không thay đổi. Nếu chọn miệng GP đủ lớn và chọn màng có khả năng chịu được biến dạng lớn làm giảm thiểu áp suất thủy tĩnh trong hệ thì ΔP  0. Thực tế, Δπ » ΔP khi dùng các muối MW thấp làm TD thẩm thấu. Do đó, cách tốt nhất có thể để đạt được GP hằng định từ hệ thẩm thấu là: + Lựa chọn màng bán thấm thích hợp và tối ưu hóa nó (để duy trì các số hạng A, h, Lp, σ trong phương trình (1) hằng định). + Duy trì dung dịch bão hòa chất tan trong nhân (đảm bảo lượng thừa DC và TD thẩm thấu để duy trì ASTT trong hệ và C không đổi) [33], [38], [51]. Như vậy, các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ GP DC gồm: - ASTT: Kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả cho thấy quá trình GP DC từ PPOP phụ thuộc vào ASTT của môi trường hòa tan: Nồng độ chất tạo ASTT trong môi trường hòa tan càng cao thì tốc độ GP càng giảm [41], [49]. Có thể khẳng định ảnh hưởng của ASTT trong GP DC từ hệ thẩm thấu bằng cách tiến hành nghiên cứu GP trong các môi trường có ASTT khác nhau. Vẽ đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của tốc độ GP vào độ chênh lệch ASTT qua màng. Mối quan hệ tuyến tính đạt được sẽ khẳng định quá trình GP DC từ hệ là theo cơ chế thẩm thấu. Thực
15 tế, ASTT của đường tiêu hóa không đáng kể so với trong nhân [33]. Do đó, để GP DC theo động học bậc không cần duy trì ASTT trong hệ hằng định. Như vậy, ASTT tạo ra bởi các chất tạo ASTT trong nhân là một yếu tố quan trọng kiểm soát tốc độ GP DC. Cách đơn giản và dễ dự đoán nhất để ASTT trong hệ không đổi là lượng chất tạo ASTT phải đủ để duy trì dung dịch bão hòa chất tạo ASTT. Nếu DC không tạo được ASTT đủ mạnh thì thêm TD thẩm thấu vào công thức viên nhân. Lượng và sự có mặt của TD thẩm thấu ở các lớp khác nhau của viên có thể ảnh hưởng đến khả năng GP DC của hệ [26], [37], [38]. - Độ dày màng bao: Độ dày màng bao là thông số quan trọng kiểm soát tốc độ thấm nước vào hệ [25]. Theo phương trình (1), tốc độ GP DC từ hệ thẩm thấu tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao. Một số nghiên cứu bào chế PPOP trên thế giới cho thấy tăng khối lượng màng bao dẫn đến kéo dài Tlag và GP DC kéo dài hơn do tốc độ nước qua màng chậm hơn [36], [37], [52]. Theo nghiên cứu của Shah A. và cộng sự [40], gần 50 % DC không được GP trong 24 giờ từ PPOP khi tăng khối lượng màng bao 20 %, trong khi hơn 80 % DC GP theo động học bậc không trong 24 giờ từ các công thức chỉ tăng khối lượng màng bao 10 % với tỷ lệ DC : PEO WSR N80 là 1 : 1. - Kích thước miệng giải phóng: Kích thước miệng GP phải được tối ưu hóa để kiểm soát GP DC theo động học bậc không. Nếu miệng GP quá nhỏ sẽ làm tăng áp suất thủy tĩnh trong nhân có thể dẫn đến biến dạng hệ và quá trình GP DC không thể đoán trước, đồng thời khó GP đủ lượng DC để có tác dụng điều trị. Mặt khác, miệng GP cũng không được quá lớn do dung dịch hòa tan có thể bị khuếch tán ra ngoài qua miệng GP. Để đạt được GP tối ưu theo động học bậc không, kích thước miệng GP phải đủ nhỏ để hạn chế khuếch tán DC, đồng thời phải đủ lớn để giảm thiểu áp lực thủy tĩnh hình thành trong hệ. Đường kính miệng GP điển hình trong bơm thẩm thấu khoảng từ 0,6 - 1 mm [25], [31], [33]. Kích thước tối ưu của miệng GP có thể được tính theo công thức:  L.V 8  1/ 2 AS =   (2)  t P 
16 Trong đó, AS là diện tích mặt cắt ngang của miệng GP; L là đường kính miệng GP; V/t là thể tích GP trong một đơn vị thời gian;  là độ nhớt của dung dịch chất tan [31]. Nghiên cứu GP in vitro từ PPOP của Malaterre V. và cộng sự [34] cho thấy đường kính miệng GP trong phạm vi nhất định (0,5 - 1,5 mm) không ảnh hưởng đến GP DC. - Loại và đặc tính của màng bán thấm: Theo phương trình (1), tốc độ GP tỷ lệ thuận với diện tích màng và tính thấm của màng với nước. Đặc tính quan trọng nhất của màng bán thấm là tính thấm chọn lọc với nước (  1). Khi tính thấm chọn lọc giảm ( giảm), TD thẩm thấu thấm qua màng ra môi trường xung quanh dẫn đến khó duy trì ASTT hằng định trong viên nhân. Xu hướng chung là các màng thấm tốt với dung môi (nước) cũng thấm nhiều hơn với chất tan (TD thẩm thấu) [38]. Màng bán thấm thường sử dụng trong PPOP gồm các ester của cellulose như CA và CA phthalat. Tính thấm nước của màng CA tương đối cao và có thể dễ dàng điều chỉnh bằng cách thay đổi mức độ acetyl hóa. Khi hàm lượng acetyl trong CA tăng, tính thấm của màng giảm. Tính thấm của màng có thể tăng lên bằng cách thêm chất hóa dẻo do làm tăng hệ số khuếch tán của nước hoặc thêm chất chỉnh dòng thân nước như PEG 300, 400, 600, 1500, 4000 và 6000 làm tăng khả năng hút nước của màng [25], [26], [31], [33]. - Loại và lượng chất hóa dẻo: Chất hoá dẻo khác nhau có thể ảnh hưởng đến tính thấm nước của màng polymer cũng như quá trình GP DC. Chất hóa dẻo thân nước như PEG, HPMC… làm tăng tính thấm của màng polymer do nhanh chóng tạo ra cấu trúc xốp nên tăng GP DC, trong khi chất hóa dẻo sơ nước làm giảm GP DC [25], [27]. Ketjinda W. và cộng sự [27] đã nghiên cứu ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo đến đặc tính GP DC từ viên thẩm thấu kéo - đẩy chứa FE. Kết quả cho thấy FE GP từ hệ theo động học bậc không và có thể kéo dài tới 12 hoặc 24 giờ tùy thuộc vào chất hóa dẻo sử dụng là PEG 400 hay dibutyl sebacat. Với cùng tỷ lệ polyme, hệ
17 sử dụng dibutyl sebacat có Tlag kéo dài hơn (3 - 4 giờ) và GP DC chậm hơn khi dùng PEG 400, do dibutyl sebacat là chất hóa dẻo kỵ nước, rất khó thấm và ngăn chặn sự xâm nhập của nước qua màng, dẫn đến làm giảm tính thấm của màng và giảm GP DC. Trong khi đó, PEG 400 thân nước có thể dễ dàng hòa tan tạo ra một cấu trúc xốp làm tăng tính thấm của màng và tăng GP DC từ viên. Malaterre V. và cộng sự [28] đã khảo sát vai trò và ảnh hưởng mang tính định lượng của những yếu tố quan trọng đến GP DC từ PPOP. Kết quả nghiên cứu cho thấy động học GP được kiểm soát chủ yếu bởi bốn yếu tố, trong đó có tỷ lệ PEG trong màng. Vai trò PEG trong màng vừa làm chất hóa dẻo vừa làm TD tạo lỗ. Tỷ lệ PEG/CA lên đến 1/4 sẽ kiểm soát đáng kể tốc độ GP; nhưng với tỷ lệ trên 1/4, tốc độ GP không bị ảnh hưởng đáng kể. Khi tỷ lệ PEG/CA trên 1/3, màng không còn tính bán thấm mà cho phép khuếch tán DC qua màng dù viên không khoan miệng GP. Nghiên cứu của Zhang Z. và cộng sự [36] cũng cho thấy tỷ lệ PEG trong màng bao có ảnh hưởng nhiều đến GP DC, trong khi loại PEG không ảnh hưởng nhiều. - Độ tan của DC: Độ tan đóng vai trò quan trọng đối với tốc độ GP DC. DC ít tan và tan vừa là những ứng cử viên lý tưởng cho hệ PPOP [25]. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của Malaterre V. và cộng sự [28], [34], tính chất của DC không ảnh hưởng đáng kể đến GP DC từ PPOP, vì DC được GP dưới dạng một dung dịch hoặc hỗn dịch có độ nhớt tương đối cao. Missaghi S. và cộng sự [37] đã bào chế PPOP với các DC có hàm lượng và độ tan trong nước khác nhau (glipizid, theophylin, acetaminophen và verapamil HCl) và thấy rằng: Hệ PPOP chuẩn có thể phù hợp cho các DC có độ tan khác nhau với hàm lượng dưới 25 % kl/kl trong công thức lớp DC. Hàm lượng cao hơn cần điều chỉnh công thức, quá trình tạo hạt và kích thước viên để đạt được động học GP bậc không. - Viên nhân: GP DC từ PPOP thường được điều chỉnh bằng cách thay đổi các đặc tính của màng bán thấm. Tuy nhiên, công thức viên nhân cũng có vai trò quan trọng trong GP DC, bao gồm: Hàm lượng DC, vị trí và tỷ lệ TD thẩm thấu,
18 loại và lượng của các polymer (PEO) trong cả hai lớp [25], [34], [37]. Cơ chế GP DC từ PPOP đã được Malaterre V. và cộng sự [51] nghiên cứu bằng cộng hưởng từ cho thấy: (i) Quá trình hydrat hóa và trương nở phụ thuộc chủ yếu vào thành phần viên nhân; (ii) ASTT cao tạo ra do lớp đẩy có thể dẫn đến GP DC không đầy đủ; (iii) Quá trình hydrat hóa cả lớp DC và lớp đẩy cần phải được cân bằng thích hợp để phân phối thuốc hiệu quả. GP DC không đầy đủ liên quan đến hàm lượng DC cao và hydrat hóa không đồng nhất. Yếu tố quan trọng cho quá trình hydrat hóa và GP DC là hàm lượng DC, tỷ lệ và vị trí của TD thẩm thấu, MW của PEO tạo cốt. Malaterre V. và cộng sự [34] đã nghiên cứu ảnh hưởng của công thức viên nhân đến động học GP DC. Kết quả nghiên cứu cho thấy động học GP được điều chỉnh hiệu quả bằng cách thay đổi tỷ lệ TD thẩm thấu hoặc MW của polymer lớp DC, thay vì thay đổi các đặc tính của màng. Động học GP DC bậc không mong muốn đạt được với tất cả các công thức có chứa trên 10 % TD thẩm thấu trong lớp DC. Quá trình GP DC bị trì hoãn khoảng 1,5 giờ nhưng không ảnh hưởng tới tốc độ GP khi điều chỉnh MW PEO trong lớp DC từ 200 lên 400 kDa, tuy nhiên không có sự thay đổi khi chuyển từ PEO 400 lên 600 kDa. Tỷ lệ lớp DC/lớp đẩy, MW của PEO lớp đẩy không ảnh hưởng đáng kể đến GP DC. Như vậy, tỷ lệ TD thẩm thấu cao và lựa chọn polymer có độ nhớt phù hợp có thể đảm bảo GP thuốc hoàn toàn theo động học bậc không với hàm lượng DC cao lên đến 20 %. Zhang Z. và cộng sự [36] khi nghiên cứu quá trình GP từ PPOP của các DC không tan trong nước đã thấy rằng: Loại PEO trong lớp DC ảnh hưởng nhiều đến GP DC. Khi lượng PEO trong lớp DC tăng thì tốc độ GP giảm, còn khi lượng PEO trong lớp DC không đủ hoặc PEO có độ nhớt quá thấp thì kết tủa thuốc có thể xảy ra. Tuy nhiên, đặc tính GP không bị ảnh hưởng bởi MW của PEO trong lớp đẩy với lượng đủ. TD thẩm thấu ở lớp DC có ảnh hưởng lớn đến GP DC, tốc độ GP chậm lại khi không sử dụng natri clorid. Trong khi đó, TD thẩm thấu trong lớp đẩy chỉ có ảnh hưởng nhỏ đến GP DC, tuy nhiên màng bán thấm có thể bị vỡ khi TD thẩm thấu làm lớp đẩy giãn nở nhanh.
19 Missaghi S. và cộng sự [37] đã nghiên cứu các yếu tố quan trọng (MW của PEO, tỷ lệ và vị trí của TD thẩm thấu) trong thiết kế công thức viên PPOP hai lớp. Kết quả nghiên cứu cho thấy nếu công thức lớp DC sử dụng PEO có độ nhớt cao sẽ kéo dài Tlag, trong khi đó TD thẩm thấu natri clorid sẽ làm Tlag ngắn hơn và tốc độ GP DC nhanh hơn. Công thức lớp đẩy không bị ảnh hưởng mạnh khi thay đổi độ nhớt của PEO (MW 4.000.000 - 7.000.000 Da) hay tỷ lệ TD thẩm thấu từ 10 - 35 % kl/kl. GP DC không hoàn toàn và độ tuyến tính giảm đi khi không có natri clorid trong lớp đẩy. Tuy nhiên, tỷ lệ natri clorid cao (50 và 75 % kl/kl) trong lớp đẩy sẽ dẫn đến GP DC không hoàn toàn, có thể do lượng PEO giảm đi làm lớp đẩy trương nở không đủ. Như vậy, công thức lớp DC và màng bán thấm là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến động học GP của PPOP. 1.2.3. Các nghiên cứu bào chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy Báo cáo đầu tiên về PPOP hai lớp vào những năm 1980 và PPOP đã được sử dụng thành công để kiểm soát GP DC trong hai thập kỷ qua [25]. PPOP mang lại phương pháp tin cậy để bào chế DC không tan dưới dạng hệ thẩm thấu, nhưng đến nay vẫn tồn tại một bất lợi của PPOP thông thường là kỹ thuật sản xuất phức tạp. PPOP thông thường được bào chế dạng viên hai lớp gồm một lớp chứa DC và một lớp đẩy, miệng GP nằm bên lớp DC. Vì đa số DC và TD đều màu trắng hoặc không màu nên để hai lớp của viên nhân có màu sắc khác nhau phải sử dụng chất màu vô cơ (như sắt oxyd), đồng thời cần thiết bị xác định màu để đảm bảo miệng GP được khoan trên bề mặt lớp DC. Nhược điểm cần xác định mặt (xác định màu) để phân biệt hai lớp của viên khiến kỹ thuật sản xuất PPOP phức tạp và tăng nguy cơ gây hỏng sản phẩm. Một số nghiên cứu đã tiến hành so sánh PPOP thông thường chỉ có miệng GP trên bề mặt lớp chứa DC với PPOP khoan miệng GP cùng đường kính trên cả hai mặt viên, sử dụng các DC không tan trong nước như indapamid, gliclazid, dipyridamol làm mô hình nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu cho thấy đặc tính GP DC từ hai loại PPOP không có sự khác biệt đáng kể. Do không cần xác định mặt cần khoan nên loại PPOP mới giúp
20 đơn giản hóa quy trình sản xuất và giảm giá thành, phù hợp với quy mô sản xuất công nghiệp hơn so với loại thông thường [36], [53]. Nhiều tác giả đã xây dựng thành công PPOP hai lớp có thể kiểm soát GP DC theo động học bậc không trong thời gian dài, độc lập với pH và tốc độ khuấy cho các DC ít tan như lithi carbonat (với hàm lượng cao đến 400 mg) [41], nicardipin HCl [42], FE [43], glipizid [49], hay DC tan trong nước như ropinirol HCl [40]. Viên PPOP được bào chế bằng phương pháp dập thẳng hay xát hạt ướt, sử dụng PEO có MW thấp làm TD phân tán ở lớp DC và PEO có MW cao làm TD trương nở trong lớp đẩy, sau đó bao màng bán thấm CA với chất hóa dẻo thích hợp (đa số là PEG). Hầu hết các nghiên cứu dùng PEO có MW cao làm polymer trương nở trong lớp đẩy [34], [37], [42], [43], … Trong khi đó, Ketjinda W. và cộng sự [27] lại sử dụng phức hợp liên polymer (interpolyme) gồm chitosan và poly(acrylic acid) (PAA) với tỷ lệ khối lượng khác nhau để bào chế PPOP chứa FE. Viên cấu tạo gồm hai lớp: Lớp DC chứa FE và PEO, lớp polymer trương nở chứa phức hợp chitosan - PAA. Phức hợp liên polymer có khả năng trương nở không bị ảnh hưởng bởi pH, tạo một cốt giống gel cứng không bị ăn mòn giúp duy trì một thể thống nhất trong khoang đẩy. Quá trình GP DC được kiểm soát bởi hai cơ chế liên tiếp: Cơ chế thẩm thấu đẩy lớp DC ra khỏi viên dưới dạng nút do có độ nhớt cao, tiếp theo là ăn mòn các nút DC bị đẩy ra và hòa tan DC trong môi trường. Nghiên cứu PPOP chủ yếu tập trung vào việc kiểm soát GP DC, bỏ qua vấn đề tiếp theo là sự hòa tan DC. Một số tác giả đã nghiên cứu sử dụng hệ nano tiểu phân silica mao quản làm chất mang để cải thiện độ tan của DC sau khi GP từ PPOP. DC ít tan trong nước được nạp trong hệ nano tiểu phân silica mao quản rồi bào chế PPOP với PEO MW 100.000 làm TD phân tán và PEO MW 6.000.000 làm TD trương nở, bao màng bán thấm CA có chứa PEG 6000 để kiểm soát tính thấm của màng. Nghiên cứu thử hòa tan in vitro cho thấy viên bào chế có thể GP DC xấp xỉ động học bậc không trong khoảng thời gian kéo dài. Kết quả nghiên cứu đã chứng minh PPOP kết hợp với hệ nano tiểu phân silica mao quản sẽ làm