Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:163

Thêm vào BST

Báo xấu

23
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu đề tài là đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng. Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN GIANG NAM NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THÔNG KHÍ PHỔI, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT BẰNG ICS VÀ LABA Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. Tạ Bá Thắng 2. PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn Hà Nội - 2020
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn: PGS.TS.Tạ Bá Thắng và PGS.TS.Nguyễn Văn Đoàn. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Tác giả Nguyễn Giang Nam
LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc Học Viện Quân y, Phòng Sau đại học Học viện Quân Y đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS.Tạ Bá Thắng và PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn, những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, Cô trong Bộ môn - Trung tâm Nội hô hấp, Bệnh viện Quân y 103 - Học viện Quân y đã hết lòng dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới nhóm các bệnh nhân hen phế quản là đối tượng nghiên cứu của đề tài đã hợp tác tham gia nghiên cứu để giúp tôi hoàn thành luận án này. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Vợ và các Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo điều kiện tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2020
MỤC LỤC Trang bìa phụ Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3 1.1. Định nghĩa, dịch tễ và thực trạng kiểm soát hen phế quản ........................ 3 1.1.1. Định nghĩa ........................................................................................ 3 1.1.2. Dịch tễ .............................................................................................. 3 1.1.3. Thực trạng kiểm soát hen phế quản ................................................. 4 1.2. Chẩn đoán, đánh giá mức độ và phân loại kiểu hình hen phế quản........... 5 1.2.1. Chẩn đoán hen phế quản .................................................................. 5 1.2.2. Đánh giá mức độ hen phế quản ........................................................ 6 1.2.3. Phân loại theo kiểu hình ................................................................... 8 1.3. Điều trị kiểm soát hen phế quản............................................................... 10 1.3.1. Các thuốc điều trị kiểm soát hen phế quản .................................... 10 1.3.2. Mục tiêu và chiến lược kiểm soát hen phế quản ........................... 14 1.3.3. Điều trị hen phế quản dựa trên mức độ kiểm soát ......................... 15 1.3.4. Đánh giá kiểm soát hen phế quản .................................................. 17 1.4. Đáp ứng viêm và vai trò của cytokine trong kiểm soát hen phế quản ..... 22 1.4.1. Đáp ứng viêm trong hen phế quản ................................................ 22 1.4.2. Vai trò của một số cytokine trong kiểm soát hen phế quản .......... 25 1.5. Các nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài ....................... 30 1.5.1. Nghiên cứu về biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát .................................................................................................. 30
1.5.2. Nghiên cứu biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α theo mức độ kiểm soát ..................................................................................... 34 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 38 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 38 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ........................................................... 38 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 39 2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 39 2.2.1. Đặc chung của đối tượng nghiên cứu trước điều trị kiểm soát ...... 39 2.2.2. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát trong 3 tháng ..................................................................................... 39 2.2.3. Đánh giá biến đổi các nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát ......................................................... 40 2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 40 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 40 2.3.2. Kỹ thuật thu thập số liệu ................................................................ 41 2.3.3. Quy trình kỹ thuật ......................................................................... 42 2.3.4. Điều trị kiểm soát hen bằng ICS và LABA ................................... 48 2.3.5. Đánh giá kết quả nghiên cứu ......................................................... 49 2.4. Xử lý số liệu ............................................................................................. 52 2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................ 53 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 55 3.1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ......................... 55 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát ................................ 55 3.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát ...................... 61 3.1.3. Biến đổi số lượng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian điều trị ...................................................................................................... 64 3.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát ............................................................................................. 72 3.2. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát.......... 78
3.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều trị .............................................................................................................. 78 3.2.2. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát ........................................................................................................... 83 3.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị ............ 86 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 88 4.1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ......................... 88 4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát ................................ 88 4.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát ...................... 96 4.1.3. Biến đổi số lượng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian điều trị .................................................................................................... 100 4.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát ........................................................................................... 106 4.2. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát........ 112 4.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều trị ............................................................................................................ 112 4.2.2. Thay đổi đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát ................................................................................................ 117 4.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị .......... 122 KẾT LUẬN .................................................................................................. 124 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 126 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN .................................................................. 127 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ACT Asthma Control Test (Test đánh giá kiểm soát hen) 2 BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) 3 BC Bạch cầu 4 N Neutrophils (Bạch cầu đa nhân trung tính) 5 E Eosinophils (Bạch cầu ái toan) 6 FEF Forced Expiratory Flow (Lưu lượng thở ra tối đa) 7 FEF25% Maximal expiratory flow when 25% of the remais in the lung - MEF25% or FEF25% (Lưu lượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 25% thể tích của FVC) 8 FEF50% Maximal expiratory flow when 50% of the remais in the lung - MEF55% or FEF55% (Lưu lượng thở ra tối đa vị trí còn lại 50% thể tích của FVC) 9 FEF75% Maximal expiratory flow when 75% of the remais in the lung - MEF75% or FEF75% (Lưu lượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 75% thể tích cuả FVC) 10 FEF25-75 Forced expiratory flow between 25% and 75% of the FVC (Lưu lượng thở ra tối đa ở đoạn từ 25%-75% của FVC) 11 FEV1 Forced Expiratory Volume in 1 second (Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên)
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 12 FVC Forced Vital Capacity (Dung tích sống gắng sức) 13 GINA Global Initiative for Asthma (Chiến lược toàn cầu về hen phế quản) 14 HPQ Hen phế quản 15 ICS Inhaled corticocorticoid (Corticosteroid đường hít) 16 IL Interleukin 17 LABA Long Acting 2 adrenergic Agonist (Thuốc chủ vận 2 giao cảm tác dụng kéo dài) 18 PEF Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh) 19 RLTK Rối loạn thông khí 20 SABA Short Acting 2 adrenergic Agonist (Thuốc chủ vận 2 giao cảm tác dụng ngắn) 21 SLT Số lý thuyết 22 SLHC Số lượng Hồng cầu 23 SLBC Số lượng Bạch cầu 24 TGHH Trung gian hoá học 25 TKP Thông khí phổi 26 Th2 T helper 2 lymphocyte (Tế bào lympho T hỗ trợ 2) 27 TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha) 28 VC Vital Capacity (Dung tích sống)
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nước Châu Á Thái Bình Dương 4 1.2. Tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ hen giữa các vùng trên thế giới 5 1.3. Phân loại mức độ của hen phế quản 7 1.4. Liều dùng một số ICS 16 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát hen phế quản kém 19 2.1. Các bước điều trị kiểm soát ban đầu theo GINA (2012) 48 2.2. Sơ đồ tăng, giảm bậc trong điều trị kiểm soát hen phế quản 49 2.3. Phân bậc hen phế quản theo GINA (2012) 50 2.4. Mức độ kiểm soát hen phế quản theo GINA (2012) 51 3.1. Tuổi và giới 55 3.2. Tiền sử của bệnh nhân và gia đình 55 3.3. Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị kiểm soát 56 3.4. Đặc điểm máu ngoại vi trước điều trị kiểm soát 58 3.5. Giá trị trung bình các thông số thông khí phổi trước điều trị kiểm soát 59 3.6. Nồng độ trung bình các cytokine trước điều trị kiểm soát 60 3.7. Biến đổi triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị 61 3.8. Biến đổi bậc hen theo thời gian điều trị 62 3.9. Chuyển bậc hen theo thời gian so với trước điều trị 62 3.10. Biến đổi điểm ACT theo thời gian điều trị 63 3.11. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo thời gian điều trị 64 3.12. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 1 tháng 64 3.13. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 2 tháng 65 3.14. Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 3 tháng 65
Bảng Tên bảng Trang 3.15. Biến đổi các thông số thông khí phổi theo thời gian điều trị 66 3.16. Mức thay đổi các thông số VC, FVC và FEV1 theo thời gian so với trước điều trị 67 3.17. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát sau 1 tháng 68 3.18. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát sau 2 tháng 69 3.19. Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát sau 3 tháng 70 3.20. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm soát sau 1 tháng 71 3.21. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm soát sau 2 tháng 71 3.22. % cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm soát sau 3 tháng 72 3.23. Biến đổi mức độ kiểm soát theo thời gian điều trị 72 3.24. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 1 tháng 73 3.25. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 2 tháng 73 3.26. Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 3 tháng 74 3.27. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm sàng sau 1 tháng 74 3.28. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm sàng sau 2 tháng 75 3.29. Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng 76 3.30. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát hen sau 3 tháng 77
Bảng Tên bảng Trang 3.31. Biến đổi nồng độ trung bình các cytokine huyết thanh theo thời gian điều trị 78 3.32. Biến đổi nồng độ IL-4 huyết thanh so với trước điều trị theo thời gian 79 3.33. Biến đổi nồng độ IL-5 huyết thanh so với trước điều trị theo thời gian 80 3.34. Biến đổi nồng độ IL-13 huyết thanh so với trước điều trị theo thời gian 81 3.35. Biến đổi nồng độ TNF-α huyết thanh so với trước điều trị theo thời gian 82 3.36. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát sau 1 tháng 83 3.37. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát sau 2 tháng 84 3.38 Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát sau 3 tháng 85 3.39. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ được kiểm soát tốt sau 3 tháng 86 3.40. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát 1 phần sau 3 tháng 86 3.41. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ hen không kiểm soát sau 3 tháng 87
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên Sơ đồ Trang 1.1. Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm ở hen phế quản 26 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1. Thời gian mắc bệnh 56 3.2. Phân bậc hen trước điều trị kiểm soát 57 3.3. Thay đổi giá trị trung bình điểm ACT sau điều trị kiểm soát 63 3.4. Biến đổi các thông số VC, FVC, FEV1 theo thời gian 67 3.5. Biến đổi nồng độ trung bình IL-5 theo thời gian 80 3.6. Biến đổi nồng độ trung bình IL-13 theo thời gian 81 3.7. Biến đổi nồng độ trung bình TNF-α theo thời gian 82 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Chu trình điều trị hen phế quản dựa trên mức kiểm soát 15 2.1. Máy đo thông khí phổi - Microsipro HI 601 42 2.2. Hình ảnh các bước xử lý mẫu máu xét nghiệm nồng độ cytokine 44 2.3. Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine 46
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản (HPQ) là một bệnh mạn tính gặp phổ biến trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng. Hiện tại độ lưu hành chung của HPQ là 7,4% với khoảng 300 triệu người mắc trên toàn thế giới, ước tính hơn 100 triệu người bị ảnh hưởng bởi bệnh vào năm 2025 [1], [2], [3].[4]. Diễn biến của HPQ thường xuất hiện những đợt cấp tái diễn, và có thể dẫn đến các biến chứng nguy hiểm đến tính mạng, nhưng bệnh có thể kiểm soát được. Điều trị kiểm soát bệnh với mục tiêu là đạt được kiểm soát bệnh tốt với tiêu chí là giảm tần xuất và mức độ nặng các triệu chứng và giảm các nguy cơ xuất hiện các đợt cấp trong tương lai [1], [5]. Hướng dẫn điều trị kiểm soát của chiến lược toàn cầu về hen (GINA) và các hướng dẫn hiện tại trên thế giới đều cho thấy sử dụng corticosteroid đường hít (ICS) và chủ vận β2 giao cảm tác dụng kéo dài (LABA) là chủ đạo trong điều trị kiểm soát HPQ [6], [7]. Điều trị kiểm soát HPQ được thực hiện theo chu trình khép kín bao gồm các bước: đánh giá tình trạng bệnh; điều trị và đánh giá lại đáp ứng; điều chỉnh điều trị. Trong đó việc đánh giá lại đáp ứng điều trị sau mỗi 4-6 tuần (hàng tháng) gồm các bước rất quan trọng: xem lại mức độ kiểm soát và đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ kiểm soát kém, các yếu tố nguy cơ trong tương lai để điều chỉnh lại điều trị kiểm soát đạt hiệu quả hơn [6]. Hiện tại các hướng dẫn đánh giá kiểm soát HPQ vẫn dựa vào biến đổi lâm sàng và chức năng hô hấp là chủ yếu. Các nghiên cứu trước chủ yếu tập chung vào đánh giá mức độ kiểm soát hen đạt được theo thời gian, nhưng đánh giá sự biến đổi các triệu chứng lâm sàng và các thông số thông khí phổi như thế nào và liên quan với biến đổi mức độ kiểm soát ra sao là vấn đề chưa được đề cập trong các nghiên cứu [6]. Trong khi đó kết quả các nghiên cứu cho thấy tỷ bệnh nhân không được kiểm soát theo thời gian vẫn còn cao: chiếm tỷ lệ từ 38,5% đến 64,4% tùy theo các nước [3],[4], [8]. Do vậy, việc đánh giá biến
2 đổi lâm sàng, TKP và mức độ kiểm soát cũng như các yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát vẫn là cần thiết và có ý nghĩa quan trọng trong điều trị kiểm soát HPQ. Viêm đường thở và nhu mô phổi là cơ chế chủ đạo trong bệnh sinh của HPQ. Kiểu hình viêm trong HPQ rất đa dạng bao gồm viêm kiểu Th2 (viêm tăng bạch cầu E), viêm không tăng bạch cầu E, viêm hỗn hợp, trong đó viêm kiểu Th2 chiếm ưu thế. Các cytokine có vai trò rất quan trọng trong đánh giá đáp ứng viêm trong HPQ. Các cytokine được sản xuất từ lypmphocyte Th2 như interleukin (IL) 4, 5, 13 và TNF-α là những cytokine đóng vai trò chủ đạo trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân HPQ [5], [9], [10]. Bản chất của điều trị kiểm soát HPQ chính là kiểm soát tình trạng viêm đường thở và nhu mô phổi. Các nghiên cứu cho thấy nồng độ các cytokine huyết thanh giúp đánh giá kiểu hình viêm, diễn biến của bệnh cũng như đánh giá đáp ứng điều trị, đặc biệt điều trị corticosteroid và ứng dụng các liệu pháp điều trị mới trong HPQ (điều trị đích phân tử - kháng các cytokine) [11]. Đã có một số nghiên cứu về thay đổi nồng độ một số cytokine ở dịch phế quản, đờm và huyết trong HPQ nhưng có rất ít nghiên cứu biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian và mức độ kiểm soát sau điều trị bằng ICS và LABA [12], [13], [14], [15], [16]. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA” với các mục tiêu sau: 1. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng. 2. Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐỊNH NGHĨA, DỊCH TỄ VÀ THỰC TRẠNG KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN 1.1.1. Định nghĩa Định nghĩa HPQ hiện nay chủ yếu dựa vào bản chất của bệnh, các biểu hiện lâm sàng chính và rối loạn chức năng phổi. GINA đã cập nhật hàng năm về định nghĩa của HPQ. GINA (2018) định nghĩa: HPQ là một bệnh không đồng nhất, đặc trưng bởi các triệu chứng hô hấp là thở khò khè, khó thở, nghẹt lồng ngực và ho thay đổi về tần suất và cường độ bệnh theo thời gian, kết hợp với tắc nghẽn lưu lượng khí hồi phục hoàn toàn [17]. 1.1.2. Dịch tễ Với sự gia tăng không ngừng của độ lưu hành, tỷ lệ số tử vong và những tổn thất do HPQ gây ra trong những thập kỷ gần đây càng nghiêm trọng. Theo ước tính hiện nay có khoảng 300 triệu người mắc HPQ. Dự kiến đến năm 2025 sẽ là 400 triệu người bệnh HPQ [2], [18], [19]. Tại Mỹ tỷ lệ hiện mắc HPQ là 5,8%. Tại Pháp, tỷ lệ mắc HPQ tăng trên 5 lần trong vòng 10 năm trở lại đây. Tại khu vực Châu Á độ lưu hành của HPQ cũng đang có xu hướng tăng cao, tỷ lệ mắc tăng từ 1- 10 lần trong những năm qua [1], [5]. Tại Việt Nam theo nghiên cứu mới nhất của Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ lưu hành chung của HPQ ở Việt Nam là 4,1%, trong đó cao nhất ở nhóm tuổi trên 80 (11,9%) và thấp nhất ở nhóm tuổi 21- 30 tuổi chiếm 1,5% [4], [5]. Tử vong do HPQ hàng năm trên toàn thế giới ước tính 250.000 và chiếm 1% tổng số gánh nặng bệnh tật toàn cầu [5], [18]. Tại Việt Nam tỷ lệ tử vong trong 7 tỉnh là 5,62 trường hợp/ 100.000 dân và trung bình trong 5 năm là 3,78 trường hợp/ 100.000 dân [4]. Tuy vậy điều
4 đáng chú ý là phần lớn các trường hợp tử vong có thể phòng ngừa được nếu xã hội, gia đình, thầy thuốc và bệnh nhân quan tâm hơn tới HPQ [6]. 1.1.3. Thực trạng kiểm soát hen phế quản Mức độ kiểm soát HPQ nói chung trên thế giới còn thấp mặc dù Chiến lược toàn cầu về HPQ đã được tiến hành ở nhiều nước. Nghiên cứu tại các nước phát triển và đang phát triển đều ghi nhận thành công của Chiến lược toàn cầu về HPQ, tuy nhiên thực trạng kiểm soát hen tại các nước khu vực Châu Á – Thái Bình Dương còn rất thấp, tỷ lệ HPQ được kiểm soát chỉ đạt khoảng 20% tùy theo các nước và khu vực [5], [20]. Bảng 1.1 Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nƣớc Châu Á Thái Bình Dƣơng Mức kiểm soát Kiểm soát Kiểm soát Không kiểm Quốc gia tốt (%) 1 phần (%) soát (%) Australia 13 64 24 Trung Quốc 2 56 42 Hồng Kông 11 73 16 Ấn Độ 0 60 40 Malaysia 6 63 30 Singapore 14 61 26 Hàn Quốc 8 55 37 Đài Loan 6 73 22 Thái Lan 8 58 34 * Nguồn: Theo Gold L.S và CS (2014) [20] Tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng ICS trong điều trị kiểm soát còn thấp. Rabe K.F. và CS (2004) trong một nghiên cứu cắt ngang về HPQ đối với các hộ gia đình ở 29 quốc gia ở miền Bắc Mỹ, Châu Âu và Châu Á, thấy việc sử dụng ICS trong kiểm soát HPQ chỉ từ 26% ở Tây Âu và 9% ở Nhật Bản, đặc biệt tỷ lệ dùng ICS thấp còn xảy ra ở cả những bệnh nhân HPQ nặng và dai dẳng [21].
5 Bảng 1.2. Tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ hen giữa các vùng trên thế giới Mức độ bệnh Hen nặng Hen trung Hen nhẹ Hen nhẹ dai dẳng bình dai dai dẳng ngắt quãng Khu vực/ Điều trị (%) dẳng (%) (%) (%) Dự phòng 20 18 16 10 Châu Mỹ Cắt cơn 80 78 70 42 Dự phòng 26 26 30 18 Tây Âu Cắt cơn 76 81 75 44 Châu Á Thái Dự phòng 19 19 14 13 Bình Dương Cắt cơn 60 66 54 53 Dự phòng 9 11 11 7 Nhật Cắt cơn 48 71 50 24 Trung và Dự phòng 16 9 12 13 Đông Âu Cắt cơn 68 58 50 33 * Nguồn: Theo Rabe K.F và CS ( 2004) [21] Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên cứu về thực trạng HPQ tại 7 tỉnh thành trong cả nước năm 2011 cho thấy kết quả kiểm soát HPQ còn thấp, tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát chiếm 41,05% và chưa được kiểm soát còn chiếm tỷ lệ tương đối cao (58,95%) [4]. Đây cũng là thách thức đặt ra trong thực hành kiểm soát HPQ tại nước ta và các nước trên thế giới. 1.2. CHẨN ĐOÁN, ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ VÀ PHÂN LOẠI KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN 1.2.1. Chẩn đoán hen phế quản Chẩn đoán HPQ dựa vào những căn cứ sau [1], [5], [6]: - Tiền sử và bệnh sử: Các triệu chứng đặc trưng của bệnh có vai trò định hướng chẩn đoán Những triệu chứng đặc trưng tăng khả năng chẩn đoán HPQ: Khi bệnh nhân có một trong các triệu chứng (thở rít, khó thở, ho, nghẹt lồng ngực) với đặc điểm sau:
6 + Triệu chứng nặng về đêm và sáng sớm + Triệu chứng thay đổi cường độ theo thời gian + Triệu chứng xuất hiện khi nhiễm virus, vận động, tiếp xúc dị nguyên, khói thuốc… - Những triệu chứng ít khả năng chẩn đoán HPQ: + Ho đơn thuần không kèm các triệu chứng hô hấp khác + Khạc đờm mạn tính + Khó thở kèm chóng mặt, đau đầu hay ngứa … + Đau ngực + Khó thở khi vận động kèm theo thở rít khi hít vào - TKP xác định rối loạn thông khí tắc nghẽn có hồi phục và thay đổi: Đây là tiêu chuẩn xác định chẩn đoán bệnh + Rối loạn thông khí tắc nghẽn: Khi FEV1 giảm và FEV1/ FVC < 75% + Rối loạn thông khí hồi phục và thay đổi: FEV1 tăng > 12% và > 200ml so với mức ban đầu sau 10-15 phút xịt 200- 400mcg salbutamol hoặc FEV1 tăng >15% và > 400ml. Dao động PEF trong ngày >10%. Hoặc sau 4 tuần điều trị ICS: FEV1 tăng > 12% và > 200ml so với mức ban đầu; Dao động PEF trong ngày > 20% ở người không có nhiễm trùng hô hấp - Cần chẩn đoán phân biệt HPQ với các bệnh sau: + Các bệnh có khó thở kịch phát: Hen tim, phù phổi cấp, nhồi máu phổi, tắc nghẽn đường thở trên (co thắt thanh quản, liệt dây thanh âm, dị vật đường thở lớn..) + Các bệnh có khó thở dai dẳng: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, giãn phế quản lan toả, viêm phổi tăng bạch cầu E 1.2.2. Đánh giá mức độ hen phế quản Đánh giá mức độ HPQ có vai trò rất quan trọng trong điều trị kiểm soát giúp phân loại mức độ nặng của bệnh để tiếp cận điều trị ban đầu thích hợp,
7 đánh giá đáp ứng sau điều trị kiểm soát và xác định các yếu tố nguy cơ trong tương lai để điều chỉnh điều trị kịp thời và thích hợp [5], [6]. Có nhiều cách đánh giá mức độ HPQ: - Đánh giá mức độ bệnh theo đặc điểm lâm sàng và chức năng phổi: Dựa vào mức độ triệu chứng, tắc nghẽn đường thở và sự thay đổi của chức năng phổi, mức độ bệnh được phân thành 4 nhóm: HPQ ngắt quãng (Intermmittent), HPQ dai dẳng nhẹ (Mild persistent), hen dai dẳng trung bình (Moderate persistent), HPQ dai dẳng nặng (Severve persistent). Phân loại này thích hợp cho bệnh nhân chưa điều trị corticosteroid hít bởi mức độ nặng của bệnh phụ thuộc vào tình trạng nặng và vào đáp ứng với điều trị [1]. Bảng 1.3. Phân loại mức độ của hen phế quản Triệu chứng Triệu chứng Các mức độ Đợt cấp PEF, FEV1 hàng ngày về đêm HPQ bậc I PEF, FEV1  80%  2 lần/ (hen ngắt 1 lần/ tuần Ngắn Dao động của PEF tháng quãng) và FEV1 < 20% Có thể ảnh PEF, FEV1 80% HPQ bậc II hưởng đến >2 lần/ Giao động của (hen dai > 1 lần/ tuần hoạt động thể tháng PEF và FEV1 20- dẳng nhẹ) lực và giấc ngủ 30% PEF, FEV1 60- Sử dụng thuốc HPQ bậc III 80% chủ vận β2 >1 lần/ (hen dai dẳng Hàng ngày Giao động của giao cảm hít tuần trung bình) PEF và FEV1 hàng ngày >30% HPQ bậc IV Thường xuyên PEF, FEV1  60% Thường (hen dai Hàng ngày Hạn chế hoạt Giao động của PEF xuyên dẳng nặng) động thể lực và FEV1 > 30% * Nguồn: Theo GINA 2018 [17]
8 - Đánh giá mức độ bệnh dựa trên mức độ điều trị yêu cầu để kiểm soát các triệu chứng và đợt cấp theo GINA 2019 [22]. + HPQ nhẹ: Bệnh được kiểm soát tốt ở điều trị bước 1 và 2 (chỉ điều trị kiểm soát đơn thuần theo nhu cầu hoặc với điều trị kiểm soát duy trì ở mức thấp (ICS liều thấp hay kháng leukotriene hoặc cromone). + HPQ trung bình: Bệnh được kiểm soát tốt ở điều trị bước 3 (điều trị ICS và LABA liều thấp). + HPQ nặng: Đòi hỏi yêu cầu điều trị cao (điều trị như bệnh ở bước 4 và 5 theo GINA) để duy trì kiểm soát tốt hoặc kiểm soát tốt không đạt được mặc dù điều trị ở mức cao. HPQ nặng là một thể của hen khó trị [17]. Mức độ bệnh luôn thay đổi theo thời gian do vậy cần phải đánh giá mức độ bệnh ở thời điểm ban đầu và trong suốt quá trình điều trị. 1.2.3. Phân loại theo kiểu hình Sự không đồng nhất giữa biểu hiện bệnh và đáp ứng điều trị đã tạo nên các kiểu hình của HPQ. Kiểu hình là kết quả của tương tác giữa yếu tố di truyền của bệnh nhân và yếu tố môi trường. Đánh giá kiểu hình chính là cách tiếp cận chẩn đoán và điều trị hiện đại trong HPQ giúp cho điều trị bệnh hiệu quả hơn [145]. Có nhiều phân loại kiểu hình của HPQ [1], [5], [6]: - Kiều hình theo dấu hiệu lâm sàng: + HPQ dị ứng: Bệnh thường khởi phát từ tuổi trẻ (< 30 tuổi), hay gặp ở trẻ em có cơ địa dị ứng bản thân và gia đình, yếu tố gây triệu chứng là các dị nguyên, test da với dị nguyên (+); bệnh diễn biến tốt, đáp ứng tốt với điều trị corticosteroid và giảm mẫn cảm với các dị nguyên [5], [6], [17]. + HPQ mẫn cảm Aspirin: Thường kèm theo viêm mũi xoang dị ứng, polyp mũi và xuất hiện các triệu chứng khi dùng thuốc chống viêm không steroid, tăng bạch cầu E trong máu và đờm, tăng leukotriene, điều trị kháng leukotriene có hiệu quả tốt.