Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan toả

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:183

Thêm vào BST

Báo xấu

10
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan toả" trình bày các nội dung chính sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả; Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ methotrexate liều cao phối hợp với rituximab.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan toả

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ Chuyên ngành: Huyết học và truyền máu Mã số: 9720107 Ngành: Nội khoa LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Phạm Quang Vinh 2. PGS.TS. Nguyễn Trường Sơn HÀ NỘI – 2023
LỜI CẢM ƠN Hoàn thành bản luận án này, tôi xin chân thành cảm ơn tới: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội. Đảng ủy, Ban Lãnh đạo Bệnh viện Chợ Rẫy, Ban Lãnh đạo Khoa Huyết học đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi học tập và nghiên cứu. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Phạm Quang Vinh là người thầy dẫn dắt tôi từ khi còn là sinh viên, thầy luôn động viên, trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Trường Sơn – Thứ trưởng Bộ Y tế, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học- Truyền máu Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, Nguyên Giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy, một người thầy, người lãnh đạo đã luôn định hướng, động viên và tận tình chỉ bảo tôi. Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể các Bác sỹ, Điều dưỡng, Kỹ thuật viên Khoa Huyết học, Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Chợ Rẫy, những người đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình làm việc, học tập, thu nhập số liệu. Tôi xin gửi tới toàn thể các thầy cô, anh chị và các bạn đồng nghiệp lời biết ơn chân thành về những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người đã dành cho tôi trong suốt những năm qua. Tôi xin được nói lời cảm ơn đến gia đình đã luôn gần gũi, động viên và cũng là động lực để tôi phấn đấu vươn lên. Xin cảm ơn các bệnh nhân thân yêu đã đồng thuận tham gia nghiên cứu, và cung cấp cho tôi những dữ liệu để tiến hành nghiên cứu này. Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023 Hoàng Thị Thúy Hà
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Hoàng Thị Thúy Hà, nghiên cứu sinh Trường Đại Học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học - Truyền máu khóa 34, xin cam đoan: 1. Đây là Luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS. Phạm Quang Vinh và PGS.TS. Nguyễn Trường Sơn. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023 Người viết cam đoan Hoàng Thị Thúy Hà
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt ABC Activated B-cell-like Tế bào B hoạt hóa AIDS Acquired Immuno Deficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch Syndrom mắc phải BN Patient Bệnh nhân CCr Clearance creatinine Độ lọc cầu thận CD Cluster of Differentiation Cụm biệt hóa CHOP Cyclophosphamide, doxorubicin , vincristin, prednisone CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính CTCAE Common Terminology Criteria Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất for Adverse Events lợi DLBCL Diffused Large B-cell Lymphoma tế bào B lớn lan toả Lymphoma DNA Deoxyribonucleic Acid ĐƯHT Complete response Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP Partial response Đáp ứng một phần EBV Epstein Barr virus Virus Epstein Barr FDG Fluorodeoxyglucose Fluorodeoxyglucose FISH Flourescent In-Situ Lai huỳnh quang tại chỗ Hybridization GCB Germinal center B-cell-like Tế bào B tâm mầm GEP Gene Expression Profiling Hình thái biểu hiện gen GTBGTM Hemapoetic cell Ghép tế bào gốc tạo máu transplantation HIV Human Immuno-deficiency Virus gây suy giảm miễn dịch Virus mắc phải ở người HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người HTLV-1 Human T-lymphotropic Virus Virus hướng tế bào lympho T ở type- 1 người type 1 IELSG International Extranodal Nhóm nghiên cứu quốc tế
Lymphoma Study Group lymphoma ngoài hạch IgHV Immunoglobulin variable Chuỗi nặng biến thiên của heavy globulin miễn dịch IL Interleukine KT Refractory Kháng trị LDH Lactac dehydrogenase LKH Non Hodgkin lymphoma Lymphoma không Hodgkin LKHNNP Primary cerebral lymphoma Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát MATRix Methotrexate, cytarabine, thiotepa, rituximab MPV Methotrexate, procarbazine, vincristin MPV-A Methotrexate, procarbazine, vincristin, cytarabine MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ MTR Methotrexate, temozolomide, rituximab MTX Methotrexate NOS Not otherwise specified Không có định danh khác NST Chromosome Nhiễm sắc thể OS Overal survival Sống thêm toàn bộ PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PET-CT Positron emission tomography Chụp cắt lớp phát xạ positron scans PFS Progression-free survival Sống thêm bệnh không tiến triển R-MP Rituximab, methotrexate, procarbazine R-MPL Rituximab, methotrexate, procarbazine, lomustin SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results Program TT Progressive disease Bệnh tiến triển TV Death Tử vong ƯCMD Immunosuppressor Ức chế miễn dịch WBRT Whole brain radiotherapy Xạ toàn bộ não WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3 1.1. Giới thiệu bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa ............................................................................................... 3 1.1.1. Định nghĩa......................................................................................... 3 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học ........................................................................ 3 1.1.3. Tiên lượng bệnh ................................................................................ 5 1.1.4. Nguy cơ mắc bệnh ............................................................................ 5 1.1.5. Sinh bệnh học.................................................................................... 6 1.1.6. Đặc điểm mô bệnh học ..................................................................... 9 1.1.7. Bất thường gen ................................................................................ 12 1.1.8. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 15 1.1.9. Hình ảnh học ................................................................................... 16 1.1.10. Chẩn đoán ..................................................................................... 19 1.1.11. Đánh giá yếu tố nguy cơ ............................................................... 22 1.2. Các phương pháp điều trị Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát và kết quả các nghiên cứu lâm sàng ............................................... 23 1.2.1. Đánh giá trước điều trị .................................................................... 23 1.2.2. Các phương pháp điều trị ................................................................ 24 1.2.3. Phác đồ điều trị tấn công với nền tảng có methotrexate liều cao ... 27 1.2.4. Đánh giá đáp ứng điều trị tấn công ................................................. 32 1.2.5. Điều trị củng cố............................................................................... 33 1.2.6. Điều trị hỗ trợ.................................................................................. 36 1.2.7. Điều trị những trường hợp đặc biệt ................................................ 37 1.2.8. Theo dõi .......................................................................................... 39 1.2.9. Điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị .............................................. 40
1.2.10. Tiên lượng ..................................................................................... 42 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 43 2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 43 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ...................................................... 43 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 44 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 44 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 44 2.2.2. Công thức tính cỡ mẫu .................................................................... 44 2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .................................................. 45 2.3. Nội dung nghiên cứu ...................................................................... 45 2.3.1. Các bước nghiên cứu ...................................................................... 45 2.3.2. Các thông số nghiên cứu ................................................................. 51 2.3.3. Định nghĩa các biến số nghiên cứu ................................................. 52 2.3.4. Các tiêu chí đánh giá ....................................................................... 55 2.3.5. Vật liệu nghiên cứu ......................................................................... 58 2.3.6. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu ................................................... 59 2.3.7. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu ....................... 59 2.4. Phương pháp phân tích kết quả ....................................................... 60 2.4.1. Cách mô tả kết quả.......................................................................... 60 2.4.2. So sánh các kết quả ......................................................................... 60 2.5. Đạo đức của nghiên cứu ................................................................. 61 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 63 3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa ...................................... 63 3.1.1. Đặc điểm về độ tuổi ........................................................................ 63 3.1.2. Đặc điểm về giới tính ...................................................................... 64 3.1.3. Bệnh lý đi kèm ................................................................................ 64 3.1.4. Toàn trạng bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán............................... 65
3.1.5. Phương pháp phẫu thuật ................................................................. 65 3.1.6. Vị trí tổn thương ............................................................................. 66 3.1.7. Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán........................................... 67 3.1.8. Một số chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán ........................... 68 3.1.9. Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán ............................. 68 3.1.10. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u ............................................... 69 3.1.11. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 ................................................. 70 3.1.12. Đặc điểm bất thường di truyền khối u .......................................... 70 3.1.13. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG ................................... 71 3.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab .. 71 3.2.1. Kết quả đáp ứng sau hóa trị ............................................................ 71 3.2.2. Thời gian sống thêm sau điều trị .................................................... 74 3.2.3. Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị .............. 75 3.2.4. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab ................................................ 76 3.2.5. Biến cố bất lợi do hóa trị ............................................................. 87 Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 94 4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa ...................................... 94 4.1.1. Đặc điểm về tuổi ............................................................................. 95 4.1.2. Đặc điểm về giới tính ...................................................................... 96 4.1.3. Bệnh lý đi kèm ................................................................................ 96 4.1.4. Toàn trạng bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán............................... 97 4.1.5. Phương pháp phẫu thuật ................................................................. 97 4.1.6. Vị trí tổn thương ............................................................................. 99 4.1.7. Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán......................................... 100 4.1.8. Một số chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán ......................... 101 4.1.9. Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán ........................... 103
4.1.10. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u ............................................. 104 4.1.11. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 ............................................... 106 4.1.12. Đặc điểm bất thường di truyền khối u ........................................ 106 4.1.13. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG ................................. 109 4.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab ........................................................................................ 110 4.2.1. Kết quả đáp ứng sau hóa trị .......................................................... 110 4.2.2. Thời gian sống thêm sau điều trị .................................................. 113 4.2.3. Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị ............ 114 4.2.4. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab ........................................ 115 4.2.5. Biến cố bất lợi ............................................................................... 123 KẾT LUẬN .................................................................................................. 129 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 131 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Yếu tố gen và gia đình liên quan đến LKHNNP .......................... 6 Bảng 2.1. Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG .............................. 46 Bảng 2.2. Điều chỉnh liều methotrexate theo độ lọc cầu thận .................... 49 Bảng 2.3. Điều chỉnh liều methotrexate theo chỉ số huyết học ................... 49 Bảng 2.4. Điều chỉnh liều methotrexate theo chức năng gan ..................... 49 Bảng 2.5. Tên và định nghĩa các biến cần thu thập..................................... 52 Bảng 2.6. Yếu tố đánh giá chỉ số IELSG .................................................... 55 Bảng 2.7. Bảng phân nhóm nguy cơ theo chỉ số tiên lượng IELSG ........... 55 Bảng 2.8. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng ...................................................... 56 Bảng 2.9. Phân độ một số biến cố bất lợi theo tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi phiên bản 4.03 ................................ 57 Bảng 3.1. Bệnh lý đi kèm ............................................................................ 64 Bảng 3.2. Toàn trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG........................... 65 Bảng 3.3. Phương pháp phẫu thuật ............................................................. 65 Bảng 3.4. Vị trí tổn thương ......................................................................... 66 Bảng 3.5. Triệu chứng lâm sàng ................................................................. 67 Bảng 3.6. Chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán ................................... 68 Bảng 3.7. Chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán ..................................... 68 Bảng 3.8. Dấu ấn miễn dịch khối u ............................................................. 69 Bảng 3.9. Phân loại dưới nhóm theo lược đồ Hans .................................... 69 Bảng 3.10. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 ............................................... 70 Bảng 3.11. Đặc điểm bất thường di truyền khối u ........................................ 70 Bảng 3.12. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG ................................. 71 Bảng 3.13. Số chu kì hóa trị methotrexate .................................................... 71 Bảng 3.14. Kết quả đáp ứng sau hóa trị ........................................................ 72 Bảng 3.15. Thay đổi chỉ số huyết học trước và sau điều trị .......................... 75
Bảng 3.16. Thay đổi chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị ............................ 75 Bảng 3.17. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị .............. 76 Bảng 3.18. Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch khối u và kết quả điều trị.......... 77 Bảng 3.19. Liên quan giữa phân nhóm mô bệnh học và kết quả điều trị ..... 78 Bảng 3.20. Liên quan giữa bất thường di truyền khối u và đáp ứng điều trị 78 Bảng 3.21. Liên quan giữa dấu ấn Ki67 và đáp ứng điều trị ........................ 79 Bảng 3.22. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và thời gian sống thêm ....... 81 Bảng 3.23. Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch khối u và thời gian sống thêm.. 82 Bảng 3.24. Liên quan giữa chỉ số Ki67, nồng độ LDH, và beta 2- microglobulin và thời gian sống thêm ........................................ 84 Bảng 3.25. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS có ý nghĩa ... 85 Bảng 3.26. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS .......... 86 Bảng 3.27. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS ...................... 86 Bảng 3.28. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS ............ 87 Bảng 3.29. Số bệnh nhân gặp biến cố bất lợi do hóa trị ............................... 88 Bảng 3.30. Biến cố bất lợi toàn thân theo chu kì hóa trị ............................... 89 Bảng 3.31. Độc tính trên huyết học theo chu kì hóa trị ................................ 90 Bảng 3.32. Độc tính trên gan và thận theo chu kì hóa trị .............................. 91 Bảng 3.33. Biến cố nhiễm trùng theo phân loại nhiễm trùng ....................... 92 Bảng 3.34. Biến cố nhiễm trùng theo số chu kì hóa trị ................................. 93 Bảng 4.1. Kết quả đáp ứng của phác đồ MTX phối hợp rituximab .......... 112 Bảng 4.2. Hiệu quả điều trị của ghép tế bào gốc tạo máu hỗ trợ sau hóa trị methotrexate liều cao ................................................................ 114
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố về tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .................... 63 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính ............................................. 64 Biểu đồ 3.3. Thời gian PFS ........................................................................... 74 Biểu đồ 3.4. Thời gian OS ............................................................................. 74 Biểu đồ 3.5. Liên quan giữa nồng đồ LDH trước điều trị và đáp ứng điều trị . 80 Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa nồng đồ beta2-microglobulin trước điều trị và đáp ứng điều trị ......................................................................... 80 Biểu đồ 3.7 . Thời gian PFS theo nhóm bất thường di truyền khối u ............ 83 Biểu đồ 3.8 . Thời gian OS theo nhóm bất thường di truyền khối u .............. 83 Biểu đồ 3.9. Diện tích dưới đường cong ROC biểu diễn giá trị phân biệt sống/ chết của nồng độ beta2-microglobulin ............................ 84 Biểu đồ 3.10. Thời gian OS theo nhóm bệnh nhân có nồng độ beta 2- microglobin cao và bình thường ............................................... 85
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Sinh bệnh học của LKHNNP ........................................................ 7 Hình 1.2. Hình thái tế bào trong LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa ............... 10 Hình 1.3. Mối tương quan giữa mức độ biểu hiện BCL6 với tỷ lệ PFS ..... 11 Hình 1.4. Phân loại GCB và Non-GCB dựa vào hoá mô miễn dịch tế bào 11 Hình 1.5. Tín hiệu gen ung thư trong LKHNNP ........................................ 15 Hình 1.6. Hình ảnh LKHNNP trên CT và MRI.......................................... 17 Hình 1.7. Hình ảnh MRI não khối tổn thương đơn độc vùng thể chai, bệnh nhân nữ 53 tuổi ........................................................................... 18 Hình 1.8. Hình ảnh PET-CT trong LKHNNP, bệnh nhân nam 45 tuổi → vị trí khối u ...................................................................................... 19 Hình 1.9. Sinh thiết u não bằng khung định vị ........................................... 20 Hình 1.10. Tỷ lệ sống còn của bệnh nhân theo nhóm nguy cơ .................... 23 Hình 1.11. Lưu đồ điều trị LKHNNP ........................................................... 25 Hình 1.12. Kết quả nghiên cứu NABTT 96-07 ............................................ 31 Hình 1.13. Tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân .............................................................. 35 Hình 4.1. Hình ảnh đa bội NST 18 và NST 3 ........................................... 109
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphoma không Hodgkin (LKH) là bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hay NK, vị trí có thể tại hạch hay cơ quan ngoài hạch. LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một biến thể không phổ biến của LKH ngoài hạch, chúng có thể ở não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của lymphoma hệ thống. Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh đang gia tăng đáng kể trong những năm gần đây, LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương vẫn là một loại lymphoma hiếm gặp hơn các thể tại hạch. Theo thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp mới mắc/ 10 triệu dân. Trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, LKH não nguyên phát (LKHNNP- Primary cerebral lymphoma- PCL) chiếm đến 80% 1,2,3,4,5. Với đặc điểm mô học của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương rất ác tính (thường là tế bào B lớn lan toả độ ác cao chiếm 95% hoặc nguyên bào miễn dịch), chính vì vậy nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán. Do bệnh đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò của phẫu thuật dần giảm đi. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng muộn đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần. Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không chữa khỏi vì vậy bệnh có khuynh hướng tái phát và thậm chí gây tử vong 6. Phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, prednisone) - một phác đồ chuẩn trong điều trị lymphoma hệ thống - không hiệu quả trong điều trị LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương (do không qua được hàng rào máu não), vì vậy không được sử dụng. Tác giả Blay JY, Ferreri AJ và cộng sự (CS) cho rằng thời gian sống được cải thiện cho bệnh nhân LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương nếu
2 được hóa trị khởi đầu so với xạ trị khởi đầu 3,7,8,9 . Theo tác giả Ryuya Yamanaka, Shibamoto Y, Herrlinger U và CS, nhiều phác đồ phối hợp với methotrexate liều cao (≥ 500mg/m2) hoặc methotrexate liều cao đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài thời gian sống và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương so với những phác đồ không có methotrexate 4,5,10. Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với mục tiêu là kháng nguyên CD20 có mặt ở bệnh nhân lymphoma tế bào B. Nhiều nghiên cứu của các tác giả cho thấy, điều trị LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương với phác đồ phối hợp methotrexate liều cao với rituximab mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị methotrexate đơn độc 1,2. Số bệnh nhân mới hàng năm chẩn đoán LKHNNP tại Khoa Huyết học- bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 4% tổng số bệnh nhân lymphoma mới. Tỷ lệ này có xu hướng tăng dần và đây cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung (0.4% LKH). Từ năm 2008, Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy đã bắt đầu áp dụng phác đồ hoá trị methotrexate liều cao điều trị bệnh, từ một vài trường hợp/năm, đến nay phác đồ hoá trị methotrexate liều cao đã là phác đồ lựa chọn tối ưu điều trị bệnh nhân mắc LKHNNP. Tuy nhiên cho đến thời điểm hiện tại, chỉ có một số cơ sở y tế (Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Bạch Mai, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, Bệnh viện Chợ Rẫy…) điều trị LKHNNP với methotrexate liều cao và cũng với số lượng bệnh không lớn. Ngay cả trong chuyên ngành ngoại thần kinh và ung bướu, cũng có rất ít nghiên cứu về LKHNNP ở nước ta. Vì vậy chúng tôi mong muốn tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ methotrexate liều cao phối hợp với rituximab.
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Giới thiệu bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa 1.1.1. Định nghĩa Lymphoma là một thuật ngữ chung dành cho ung thư của hệ bạch huyết, được chia làm 2 nhóm chính: Lymphoma Hodgkin và Lymphoma không Hodgkin. LKH là nhóm bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hoặc NK, có nguồn gốc từ hạch bạch huyết hoặc bất kỳ cơ quan nào của cơ thể (ngoài hạch). Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới, chiếm khoảng 4% các trường hợp bệnh lý ung thư. LKH ngoài hạch chiếm tỷ lệ khoảng 20-40 % tổng số bệnh LKH, thường gặp nhất ở ống tiêu hoá, gan, đường mật, hệ thần kinh trung ương, da, vú, tinh hoàn, xương... LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là LKH ngoài hạch xuất phát từ hệ thần kinh trung ương (não, màng não, tuỷ sống, mắt, thần kinh sọ) và không có bất kỳ tổn thương lymphoma khác ngoài hệ thần kinh ở thời điểm chẩn đoán. Trong đó, LKHNNP là thể bệnh phổ biến nhất của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, chiếm đến 80% các trường hợp, với tổn thương lymphoma xuất phát từ nhu mô não 2, 11. 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương được xem là một bệnh khá hiếm. Trước đây, trong một nghiên cứu 6000 ca u não tử thiết được thực hiện từ 1960-1975 ghi nhận có 9 trường hợp LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương . LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương chiếm 0.007-0.7% tất cả các 12 trường hợp lymphoma và khoảng 1,8% LKH ngoài hạch theo nghiên cứu Aozasa và cộng sự năm 1990 13. Tỷ lệ mới mắc trong dân số chung tăng trong
4 thập niên 1960-1990, đạt đỉnh khoảng giữa những năm 1990 và sau đó giảm dần. Theo thống kê của SEER- Hoa Kỳ (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) tỷ lệ mới mắc hàng năm khoảng 1.6/1 triệu dân trong khoảng 1973-1997. Tuy nhiên, trong giai đoạn từ 1973-1985 tỷ lệ mới mắc hàng năm gấp 3 lần thời kỳ từ 1985-1997. Có sự biến đổi như vậy là do có sự thay đổi trong tỷ lệ mới mắc của HIV-AIDS (Human Immuno-deficiency Virus). Cũng theo nghiên cứu gần đây nhất của SEER tổng kết giai đoạn 1980-2008, tần suất mắc giảm kể từ sau đỉnh cao năm 1995. Tuy nhiên tỷ lệ mới mắc ở người già trên 75 tuổi vẫn tiếp tục gia tăng 14,15,16. Các thống kê gần đây cho thấy, tỷ lệ của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương chiếm khoảng 1-4% tổng số u não, 4% LKH ngoài hạch, 1% tổng số LKH. Tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 2,5-30 trường hợp/10 triệu dân (thống kê dân số Mỹ) 2,17. Tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng từ 60-70 tuổi. Dựa theo nghiên cứu 693 trường hợp LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương của Murray, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 64 tuổi, với hầu hết bệnh nhân (BN) tuổi từ 40-75 tuổi. Các báo cáo gần đây cho thấy tuổi trung bình lúc chẩn đoán khoảng từ 45-65 tuổi, nhóm tuổi nguy cơ cao nhất là trên 60 tuổi, và tỷ lệ mới mắc của nhóm tuổi này ngày càng tăng lên 18,19. Ngược lại, nhóm BN LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương có suy giảm hệ miễn dịch có tuổi trung bình khởi phát thấp hơn nhiều ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn. Tuổi trung bình khởi phát bệnh ở BN ghép thận là 37 tuổi. Ở nhóm BN AIDS, tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng 31- 39 tuổi 20. Những báo cáo về LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương ở trẻ em rất hiếm và thường cho thấy có sự liên quan đến suy giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải, tuổi trung bình mắc bệnh ở trẻ em khoảng 14 tuổi, nhỏ nhất là 2 tuổi 21. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam trội hơn nữ, dao động từ 1.5:1 đến 2:1 tuỳ nghiên cứu 14,16.
5 1.1.3. Tiên lượng bệnh Tiên lượng bệnh LKHNNP rất kém khi so sánh với lymphoma chung. Theo nghiên cứu của Krogh- Jensen và CS (1995) tại Đan Mạch, tỷ lệ sống thêm toàn bộ (overal survival- OS) tại thời điểm 1,2 và 5 năm sau chẩn đoán chỉ có lần lượt 53%, 38% và 26% trong thời kì 1971-1990 22. Nghiên cứu của Villano (2011) thống kê BN tại Mỹ từ 2000- 2008, tỷ lệ tại thời điểm 1, 2 và 5 năm của BN LKH nguyên phát thần kinh trung ương khoảng 51,4%, 42,6% và 31,2% 15. Tỷ lệ OS ở nhóm BN lớn tuổi và da đen thấp hơn nhóm BN da trắng trẻ tuổi. Những năm gần đây, tỷ lệ OS có xu hướng cải thiện hơn đặc biệt nhóm BN có hệ miễn dịch bình thường (theo Shiels và CS năm 2016, thống kê dân số Mỹ) 23. 1.1.4. Nguy cơ mắc bệnh LKHNNP gặp nhiều hơn ở BN có suy giảm miễn dịch như BN ghép tạng có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD). Một số báo cáo cho rằng LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là bệnh ung thư thứ phát do sử dụng thuốc ƯCMD hoặc do tình trạng giảm miễn dịch hiện hữu (DeAngelis, 1991) 24 . O’Neil (1995) báo cáo nguy cơ phát triển LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cao gấp 30 lần ở BN có tiền căn bệnh ung thư 25. LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một trong những bệnh ác tính thường gặp nhất ở nhóm BN suy giảm miễn dịch mắc phải. Từ năm 1981-1990 tại Mỹ, BN nhiễm HIV có nguy cơ mắc LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cao gấp 3000 lần so với dân số chung (Coté et al,1996) 26. Tỷ lệ mắc bệnh tăng có liên quan đến đại dịch AIDS và tăng số BN ghép tạng 27. Epstein Barr virus (EBV) và chuyển đoạn gen tiền ung thư C-MYC làm gia tăng sự phát triển LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương trên BN nhiễm HIV với cơ chế đã được biết rõ, trong khi đó cơ chế bệnh sinh còn chưa được hiểu biết đầy đủ ở nhóm BN có hệ miễn dịch bình thường (chiếm đa số các trường hợp bệnh) 28.
6 LKHNNP gặp nhiều ở BN lớn tuổi trên 60, có khả năng liên quan đến suy giảm khả năng miễn dịch, đặc biệt là tế bào lympho T. Tăng sinh lympho B là hậu quả của bất thường nhiễm sắc thể (NST) hoặc sự kích thích của virus dẫn đến tăng đơn dòng tế bào do mất hoạt động của tế bào lympho T ức chế. Sự tăng sinh đặc biệt diễn ra tại vị trí ngoài hạch như hệ thần kinh trung ương, nơi có đặc điểm hệ miễn dịch không hoàn hảo. Cho đến nay chưa có báo cáo nào cho thấy LKHNNP có tính chất gia đình ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn. Một số hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh đã cho thấy có mối liên quan rõ ràng đến sự phát triển của bệnh, ví dụ như hội chứng Wiskott-Aldrich cho thấy có mối liên quan, nghiên cứu của Filopovich nghiên cứu 78 trường hợp ung thư ở BN Wiskott-Aldrich có 17,9% là LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương 29. Bảng 1.1. Yếu tố gen và gia đình liên quan đến LKHNNP 11 Hội chứng Bệnh lý Hội chứng suy giảm miễn Hội chứng Wiskott-Aldrich dịch bẩm sinh Hội chứng tăng sinh lympho liên kết giới tính X Hội chứng Chediak- Higashi Bệnh mất gammaglobulin máu Swiss type Hội chứng suy giảm miễn HIV dịch mắc phải Suy giảm miễn dịch tế bào/ dịch thể mắc phải Liệu pháp điều trị ƯCMD Bệnh tự miễn Lupus ban đỏ hệ thống Viêm đa khớp dạng thấp Hội chứng Sjogren Nhiễm trùng HTLV-1 Epstein - Barr virus Khác Tiền ung thư Hoá trị, xạ trị 1.1.5. Sinh bệnh học LKHNNP hầu hết có nguồn gốc từ tế bào B và chỉ khoảng 2% có nguồn