Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tiết niệu

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:170

Thêm vào BST

Báo xấu

15
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tiết niệu" trình bày các nội dung chính sau: Mô tả đặc điểm mô học ung thư biểu mô tiết niệu theo phân loại của TCYTTG năm 2016 và giai đoạn pT theo AJCC 8th năm 2017 cho các mẫu bệnh phẩm phẫu thuật ung thư biểu mô tiết niệu; Xác định tình trạng, tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch CK20, p63, Ki67 và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn bệnh ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tiết niệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRƢỜNG GIANG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƢ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== NGUYỄN TRƢỜNG GIANG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƢ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh và Pháp y Ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học 1. PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng 2. PGS.TS. Lê Minh Quang HÀ NỘI – 2023
LỜI CẢM ƠN Luận án này được hoàn thành đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều cơ quan, tập thể, các Quý Thầy, Cô và các đồng nghiệp cùng với sự cố gắng, nỗ lực của bản thân. Nhân dịp này, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: - Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội. - Đảng ủy, Ban Giám đốc và các Khoa, Phòng của Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Hà Nội và Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng. Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: - PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng người thầy hết lòng dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi từ ngày bắt đầu bước vào chuyên ngành Giải phẫu bệnh và hướng dẫn tôi trong học tập, nghiên cứu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và công việc. - PGS.TS. Lê Minh Quang người thày hết lòng dạy bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu. Em xin trân trọng cảm ơn các thày cô trong hội đồng chấm đề cương, chuyên đề và tiểu luận tổng quan. Các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng khoa học, các nhà khoa học phản biện độc lập đã giành nhiều thời gian để đánh giá và đóng góp các ý kiến quý báu cho tôi để hoàn thành luận án này. Các thày cô đã giảng dạy giúp đỡ em từ khi bước vào Giải phẫu bệnh Em xin gửi tới toàn thể các Anh, Chị, Các bạn đồng nghiệp và bạn bè lời biết ơn chân thành vì đã dành cho tôi những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu để hoàn thành luận án này. Em vô cùng biết ơn công lao sinh thành và dưỡng dục của Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Người thân trong đại gia đình và hai con là nguồn động viên to lớn để phân đấu. đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống, trong quá trình học tập và thực hiện đề tài này. Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, những người không may mắn bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Hà nội ngày 8 tháng 5 năm 2023 Nguyễn Trƣờng Giang
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Trường Giang, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp y, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng và PGS.TS. Lê Minh Quang. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu. Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2023 Tác giả Nguyễn Trƣờng Giang
CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN : Bệnh nhân BMTN : Biểu mô tiết niệu CIS : Carcinoma in Situ – ung thư biểu mô tại chỗ CS : Cộng sự CTU : Chụp cắt lớp đường niệu HE : Hematoxilin- eosin HMMD : Hóa mô miễn dịch IVU : Chụp XQ đường niệu MBH : Mô bệnh học TBH : Tế bào học TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới TH : Trường hợp UTBM : Ung thư biểu mô UTBMBQ : Ung thư biểu mô bàng quang UTBMTN : Ung thư biểu mô tiết niệu UTBQ : Ung thư bàng quang WHO : World Heath Organization
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân ................................................................... 3 1.1.1. Dịch tễ học ....................................................................................... 3 1.1.2. Nguyên nhân .................................................................................... 4 1.2. Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu ............................................ 6 1.2.1. Đặc điểm giải phẫu .......................................................................... 6 1.2.2. Đặc điểm mô học ............................................................................. 7 1.3. Sinh bệnh học ......................................................................................... 9 1.4. Các phương pháp chẩn đoán ................................................................ 10 1.4.1. Phương pháp lâm sàng ................................................................... 10 1.4.2. Phương pháp cận lâm sàng ............................................................ 11 1.5. Phương pháp điều trị: ........................................................................... 13 1.6. Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tiết niệu. .............................. 14 1.6.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. ............................................... 14 1.6.2. Độ mô học UTBMTN.................................................................... 15 1.6.3. Mô bệnh học UTBMTN. ............................................................... 18 1.7. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016. .......... 20 1.7.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN ............................................. 21 1.8. Hoá mô miễn dịch trong chẩn đoán UTBMTN. .................................. 32 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 35 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 35 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn....................................................................... 35 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 35 2.2. Phương pháp nghiên cứu. ..................................................................... 36 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 36 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................ 36 2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu : ............................................... 36 2.2.4. Quy trình nghiên cứu. .................................................................... 37
2.2.5. Các biến số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá............................. 40 2.3. Xử lý số liệu. ........................................................................................ 48 2.4. Hạn chế sai số. ...................................................................................... 48 2.5. Đạo đức trong nghiên cứu. ................................................................... 49 2.6. Sơ đồ nghiên cứu. ................................................................................. 50 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 51 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. ......................................... 51 3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính. ................................................. 51 3.1.2. Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân ung thư biểu mô tiết niệu. 52 3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu............... 53 3.1.4. Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN. ................................... 53 3.1.5. Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN. ................................ 54 3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTN. ................................................... 54 3.2.1. Đặc điểm đại thể UTBMTN. ......................................................... 54 3.2.2. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. ............................................... 57 3.2.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. .......... 59 3.2.4. Mối liên quan giữa đặc điểm đại thể với đặc điểm mô bệnh học UTBMTN. ....................................................................................... 61 3.3. Đặc điểm các dấu ấn miễn dịch và mối liên quan với UTBMTN........ 64 3.3.1. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch trong khối u bàng quang đã phẫu thuật.... 64 3.3.2. Mối liên quan dấu ấn CK20 với mô bệnh học UTBMTN............. 65 3.3.3. Mối liên quan dấu ấn Ki67 với mô bệnh học UTBMTN. ............. 68 3.3.4. Mối liên quan dấu ấn miễn dịch p63 với UTBMTN. .................... 70 3.3.5. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với đặc điểm mô bệnh học. .. 72 3.3.6. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với mô bệnh học UTBMTN. ....................................................................................... 74 3.3.7. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với mô bệnh học UTBMTN. ....................................................................................... 76 3.3.8. Mối liên quan 3 dấu ấn CK20, Ki67, p63 với mô bệnh học UTBMTN. ....................................................................................... 79
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 81 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. ......................................... 81 4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi của đối tượng nghiên cứu. ...................... 81 4.1.2. Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu.................................. 82 4.1.3. Đặc điểm vị trí u tại hệ tiết niệu và mối liên quan với độ tuổi, giới tính. ...... 84 4.2. Đặc điểm chung ung thư biểu mô tiết niệu. ......................................... 84 4.2.1. Đại thể và mối liên quan với giai đoạn u sau phẫu thuật. ............ 84 4.2.2. Số lượng khối u.............................................................................. 86 4.2.3. Đặc điểm kích thước u và mối liên quan với mô bệnh học UTBMTN. ....................................................................................... 88 4.3. Đặc điểm mô bệnh học. ........................................................................ 93 4.3.1. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập ............................... 93 4.3.2. Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN không xâm nhập. ................... 99 4.3.3. Giai đoạn bệnh học của tổn thương, mối liên quan độ mô học, giai đoạn u và típ mô học UTBMTN. .................................................. 105 4.4. Đặc điểm hóa mô miễn dịch ............................................................... 106 4.4.1. Đặc điểm bộc lộ CK 20 trong UTBMTN. ................................... 106 4.4.2. Đặc điểm bộc lộ Ki67 trong UTBMTN. ..................................... 111 4.4.3. Đặc điểm bộc lộ p63 trong UTBMTN. ....................................... 114 4.4.4. Đặc điểm bộc lộ kết hợp dấu ấn CK20, Ki67, p63 trong UTBMTN. .. 117 KẾT LUẬN .................................................................................................. 122 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 124 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Nguy cơ tương đối các loại chẩn đoán trong hệ thống Paris .......... 11 Bảng 2.1. Các chỉ số và biến số nghiên cứu ................................................... 40 Bảng 2.2. Chỉ số và biến số nghiên cứu của u tại bàng quang . ..................... 41 Bảng 2.3. Phân loại mô học WHO 2016 về các u của đường tiết niệu........... 42 Bảng 2.4. Khối u nguyên phát ........................................................................ 43 Bảng 2.5. Chỉ số và biến số nghiên cứu đặc điểm hoá mô miễn dịch của khối u tại bàng quang ............................................................................ 47 Bảng 3.1. Phân bố độ tuổi theo giới ở bệnh nhân UTBMTN. ........................ 52 Bảng 3.2. Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN..................................... 53 Bảng 3.3. Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN. ................................. 54 Bảng 3.4. Đặc điểm đại thể khối u sau phẫu thuật. ......................................... 54 Bảng 3.5. Phân bố giá trị các kích thước u. .................................................... 55 Bảng 3.6. Phân bố vị trí u tại bàng quang. ...................................................... 56 Bảng 3.7. Đặc điểm phân bố típ mô học UTBMTN. ...................................... 57 Bảng 3.8. Phân bố giai đoạn u sau phẫu thuật. ............................................... 58 Bảng 3.9. Phân bố típ mô bệnh học và giai đoạn u sau phẫu thuật. ....................... 59 Bảng 3.10. Mối liên quan giữa độ mô học và giai đoạn u sau phẫu thuật. ..... 60 Bảng 3.11. Mối liên quan giữa độ mô học với típ mô học UTBMTN. .......... 60 Bảng 3.12. Mối liên quan vị trí u với giai đoạn UTBMTN. ........................... 61 Bảng 3.13. Mối liên quan vị trí u và độ mô học UTBMTN. .......................... 61 Bảng 3.14. Mối liên quan kích thước và giai đoạn u sau phẫu thuật. .................. 62 Bảng 3.15. Mối liên quan giữa kích thước u và típ mô học UTBMTN.......... 62 Bảng 3.16. Mối liên quan hình ảnh đại thể và giai đoạn u sau phẫu thuật. .... 63 Bảng 3.17. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch CK20. ............................................... 64 Bảng 3.18. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67. ................................................ 64 Bảng 3.19. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch p63. ................................................. 65
Bảng 3.20. Mối liên quan dấu ấn CK20 với độ mô học. ............................... 65 Bảng 3.21. Mối liên quan dấu ấn CK 20 với giai đoạn u sau phẫu thuật. ...... 66 Bảng 3.22. Mối liên quan giữa dấu ấn CK20 với típ mô học. ........................ 67 Bảng 3.23. Liên quan dấu ấn Ki67 với độ mô học. ........................................ 68 Bảng 3.24. Liên quan dấu ấn Ki67 với giai đoạn u sau phẫu thuật. ............... 68 Bảng 3.25. Mối liên quan dấu ấn Ki67 với típ mô học. .................................. 69 Bảng 3.26. Mối liên quan dấu ấn p63 với độ mô học. .................................... 70 Bảng 3.27. Liên quan dấu ấn p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật. ................. 70 Bảng 3.28. Mối liên quan dấu ấn p63 với típ mô học. .................................... 71 Bảng 3.29. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với độ mô học................. 72 Bảng 3.30. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67và p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật. ..................................................................................... 72 Bảng 3.31. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và p63 với típ mô học. ............... 73 Bảng 3.32. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với độ mô học. ............ 74 Bảng 3.33. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với giai đoạn u sau phẫu thuật. ..................................................................................... 74 Bảng 3.34. Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 và CK20 với típ mô học. ............ 75 Bảng 3.35. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với độ mô học. .............. 76 Bảng 3.36. Mối liên quan cặp dấu ấn p63 và CK20 với giai đoạn khối u sau phẫu thuật. ..................................................................................... 77 Bảng 3.37 Mối liên quan dấu ấn p63 và CK20 với típ mô học. ..................... 78 Bảng 3.38. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với độ mô học .................................... 79 Bảng 3.39. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với giai đoạn u sau phẫu thuật. .......... 79 Bảng 3.40. Mối liên quan cả 3 dấu ấn với típ mô học. ................................... 80 Bảng 4.1. Bảng so sánh tỷ lệ mắc bệnh theo giới giữa các tác giả ................. 83 Bảng 4.2. Hệ thống chấm điểm cho các khối u nhú không xâm nhập.......... 100 Bảng 4.3.Tổng điểm trong các khối u nhú .................................................... 101
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo giới tính.................................. 51 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu. .......... 53 Biểu đồ 3.3. Phân bố số lượng khối u. ............................................................ 55 Biểu đồ 3.4. Đặc điểm phân bố độ mô học UTBMTN. .................................. 58 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu ...................................................................... ] 6 Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu .............................................. ] 8 Hình 2.1. Sơ đồ bàng quang trên nội soi ........................................................ 41 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Sinh bệnh học UTBMTN ............................................................... 9 Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phương pháp phát hiện UTBMTN của bàng quang hiện nay ....... 10 Sơ đồ 1.3. Phân độ u theo hệ thống phân độ của TCYTTG năm 1973 và 2004/2016 ..................................................................................... 15
DANH MỤC ẢNH Ảnh 3.1. Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học thấp ... 25 Ảnh 3.2. Ung thư biểu mô tiết niệu không xâm nhập típ nhú độ mô học cao 25 Ảnh 3.3. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ thông thường .................... 26 Ảnh 3.4 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa vảy ............................ 26 Ảnh 3.5. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập biệt hóa tuyến ........................ 27 Ảnh 3.6 Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ ..................................... 27 Ảnh 3.7. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng vi nhú ............................ 28 Ảnh 3.8. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tương bào ...................... 28 Ảnh 3.9. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập típ kém biệt hóa ..................... 29 Ảnh 3.10. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng tế bào sáng .................. 29 Ảnh 3.11. Ung thư biểu mô tiết niệu xâm nhập dạng ổ .................................. 30 Ảnh 3.12. Ung thư biểu mô tiết niệu nhú độ thấp không xâm nhập ............... 30 Ảnh 3.13. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK20 dương tính lan tỏa. Tế bào u dương tính bào tương chiếm hết phần lớn bề dày lớp biểu mô.......................................................................................... 31 Ảnh 3.14. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn CK 20 dương tính ổ ... 31 Ảnh 3.15. UTBMTN biệt hoá vảy bộc lộ dấu ấn CK 20 âm tính ................... 32 Ảnh 3.16. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn Ki67 dương tính mức độ cao. Tế bào u dương tính nhân tới 80% khối u............................. 32 Ảnh 3.17. UTBMTN típ thông thường ổ bộc lộ dấu ấn Ki67 ở mức độ thấp 33 Ảnh 3.18. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 mức độ thấp ........ 33 Ảnh 3.19. UTBMTN típ thông thường bộc lộ dấu ấn p63 dương tính mạnh . 34
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tiết niệu (UTBMTN) (urothelial carcinoma) hoặc ung thư biểu mô (UTBM) tế bào chuyển tiếp (Transitionnel cell carcinoma) là tổn thương phổ biến nhất trong số các ung thư của hệ tiết niệu, trong đó, vị trí bàng quang là thường gặp nhất (khoảng 90 - 95% các trường hợp), trong khi vị trí đài – bể thận chỉ chiếm khoảng 5% [1]. UTBMTN là một trong bảy loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới, chiếm 3,2% tổng số ca ung thư nói chung [1],[2],[3] ước tính vào khoảng 260000 trường hợp (TH) được phát hiện mới mỗi năm ở nam giới và 76000 TH ở nữ giới với ở độ tuổi thường gặp trên 60, trong khi hiếm gặp thanh thiếu niên. Khoảng 70 – 80% TH mới được chẩn đoán UTBMTN thuộc giai đoạn sớm của bệnh (giai đoạn không xâm lấn hay đầu xâm lấn) [4],[5]. Theo WHO 2016 (World Health Organization) biến thể mô học phổ biến nhất là biến thể nhú chiếm tới 80 đến 90%, tiếp đó là biến thể vảy, biến thể tuyến trong khi các biến thể mô học khác như biến thể vi nang, biến thể ổ, biến thể vi nhú, biến thể dạng sarcom,... lại rất hiếm gặp [1]. Do mở rộng về nghiên cứu về các gen đột biến, hoá mô miễn dịch (HMMD) có đối chiếu với biểu hiện lâm sàng, một số biến thể mô học mới được bổ xung trong phân loại 2016 như biến thể giàu lipid, biến thể tế bào sáng trong khi một số biến thể khác lại bị loại bỏ như biến thể giống u lympho biểu mô. Về độ mô học của UTBMTN nhú chưa xâm nhập, Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) 2016 đã phân biệt “độ mô học cao”, “độ mô học thấp” và khái niệm “U biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp” nên việc chẩn đoán mô bệnh học (MBH) trở lên phù hợp hơn so với tiến triển lâm sàng, nhờ đó đã tránh được việc điều trị không thoả đáng [1]. Những trường hợp UTBMTN có độ mô học cao thường gặp ở giai đoạn lâm sàng muộn nên tiên lượng kém, trong khi những u này có độ mô học thấp lại thường thuộc giai đoạn lâm sàng sớm nên tiên lượng rất khả quan [6],[7],[8],[9]. Ngoài ra số lượng và kích thước khối u cũng góp phần tiên lượng thời gian sống thêm của người bệnh [10].
2 Tuy nhiên, việc phân biệt giữa UTBMTN nhú chưa xâm nhập có độ mô học thấp với u biểu mô tiết niệu nhú có tiềm năng ác tính thấp luôn là vấn đề thách thức đối với các nhà Giải phẫu bệnh nếu chỉ dựa vào mô bệnh học thường quy. Do vậy, một số dấu ấn HMMD đã được bổ sung nhằm cải thiện việc chẩn đoán này. Các dấu ấn như CK20, p63 và Ki67 đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới sử dụng rộng rãi. Ở biểu mô tiết niệu lành tính, dấu ấn CK20 chỉ bộc lộ ở lớp tế bào dù hoặc đôi khi ở một vài tế bào biểu mô tiết niệu trung gian, trong khi dấu ấn p63 lại bộc lộ ở hầu hết tế bào biểu mô tiết niệu lành tính. Khi biểu mô tiết niệu tăng bộc lộ dấu ấn CK 20 hoặc giảm bộc lộ dấu ấn p63 thì thường là dấu hiệu ác tính của biểu mô này [11],[12]. Dấu ấn Ki67 là tiêu chuẩn bổ sung đánh giá khả năng phát triển, tái phát u thông qua tỷ lệ phân bào [13]. Do việc sinh thiết chẩn đoán UTBMTN, đặc biệt vị trí bàng quang ngày càng phổ biến nên việc phân định những trường hợp khó chẩn đoán như đã nêu trên là một yêu cầu cấp thiết. Trong hầu hết các nghiên cứu trong nước về mô bệnh học đã được công bố trước đây, việc xác định mô bệnh học trên các mẫu sinh thiết không phải khi nào cũng giải quyết được do nhiều trường hợp UTBMTN nhú độ thấp có hình thái rất giống biểu mô tiết niệu lành tính quá sản. Do vậy, kỹ thuật hóa mô miễn dịch đã được bổ sung nhằm xác định tính chất ác tính của tổn thương. Ngoài ra, hiện vẫn còn ít nghiên cứu về mô bệnh học UTBMTN cập nhật theo phân loại mô học của TCYTTG năm 2016. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thƣ biểu mô tiết niệu” với 2 mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm mô học ung thư biểu mô tiết niệu theo phân loại của TCYTTG năm 2016 và giai đoạn pT theo AJCC 8th năm 2017 cho các mẫu bệnh phẩm phẫu thuật ung thư biểu mô tiết niệu. 2. Xác định tình trạng, tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch CK20, p63, Ki67 và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn bệnh ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân 1.1.1. Dịch tễ học * Quốc tế: Trong các loại ung thư trên toàn thế giới, ung thư bàng quang (UTBQ) phổ biến thuộc hàng thứ 7 đối với nam giới và chung cho cả hai giới được xếp vào hàng thứ 10, trong đó ở nữ giới thậm chí không được xếp vào nhóm 10 loại ung thư hay gặp [14],[15]. Trong một báo cáo gần đây của tạp chí nghiên cứu ung thư thế giới, lấy số liệu mắc UTBQ của 184 quốc gia được lập từ cơ quan quốc tế về nghiên cứu ung thư, năm 2018 có khoảng hơn 549.000 TH UTBQ mới mắc, với tỷ lệ 5,7/100.000 dân [15]. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các vùng miền, quốc gia trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh trên 100.000 dân cao nhất ở Bắc Mỹ là 11,9; Châu Âu là 11,3; Châu Đại Dương là 5,0; Châu Phi là 4,0; Châu Mỹ La Tinh và Caribbean là 3,7 và thấp nhất ở Châu Á là 3,6 [15]. Ở Mỹ năm 2019, ước tính có khoảng hơn 80.470 ca mới mắc, trong đó 17.670 ca tử vong [16]. Tỷ lệ mắc bệnh UTBQ cao nhất cả nam và nữ được quan sát ở Bắc Mỹ và ở các nước liên minh châu Âu [17]. Người ta cho rằng có sự khác biệt giữa các vùng trên toàn thế giới [4],[5]. UTBQ phổ biến nhất ở các nước phát triển có nguồn gốc từ biểu mô đường niệu, chiếm hơn 90% UTBQ ở Mỹ, Pháp hoặc Italy. Tuy nhiên, trong các khu vực khác (ví dụ: Đông và Bắc Âu, Châu Phi, Châu Á) tỉ lệ UTBMTN lại khá thấp. Đối với UTBMTN nói chung, tại bàng quang chiếm 84% ở nam giới và 79% ở nữ giới. Các loại UTBMTN khác như là UTBMTN tế bào vảy và ung thư tuyến có tần số tương đối thấp hơn nhiều, trong đó UTBMTN tế bào vảy chiếm 1,1% và 2,8% hay UTBMTN thể tuyến tương ứng 1,5% và
4 1,9% của tất cả các bệnh UTBQ ở nam giới và phụ nữ tương ứng trên toàn thế giới [18]. Người ta ước tính rằng khoảng 70-80% bệnh nhân (BN) mới chẩn đoán UTBQ hiện tại với không xâm lấn hoặc đầu xâm lấn (nghĩa là giai đoạn Ta, Tis, hoặc T1) [1]. * Việt Nam UTBMTN ngày càng được phát hiện nhiều cũng bởi các kỹ thuật phát hiện được các tổn thương sớm. Nghiên cứu riêng về UTBQ, theo Nguyễn Kỳ [19] trong 15 năm (1982-1996) có 436 BN hay Đỗ Trường Thành [20] báo cáo trong 3 năm gần đây (2000-2003), mỗi năm trung bình có 142 TH UTBQ cũng được điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Theo thống kê trong 5 năm (1996-2001) của Nguyễn Phúc Cương và cs [21], ung thư biểu mô bàng quang (UTBMBQ) chiếm tỷ lệ 81,2% các ung thư thuộc hệ tiết niệu; ngược lại, ung thư biểu mô (UTBM) đường tiết niệu trên lại có tỷ lệ rất thấp (5,45%). Theo Nguyễn Kỳ, UTBQ gặp nhiều ở người lớn tuổi, từ 40-70 tuổi, chiếm tỷ lệ 78% và tỷ lệ nam: nữ = 6:1 [22],[23]. Với UTBM đường tiết niệu trên tỉ lệ nam/nữ là 3/1 [21],[24]. Một số tác giả như Nguyễn Vượng và cs [25], Nguyễn Văn Hưng và cs [26] bước đầu đánh giá đặc điểm mô bệnh học của UTBMTN. Các tác giả Lê Thanh Xuân [27] hay Lê Trung Thọ và cs [28] có những nghiên cứu ban đầu với số lượng còn hạn chế, về mô bệnh học chủ yếu tập trung các khối u không xâm nhập và nhận xét đánh giá hoá mô miễn dịch một số dấu ấn trên các u này. 1.1.2. Nguyên nhân Có nhiều yếu tố nguy cơ gây UTBMTN nhưng trong đó thuốc lá hút thuốc và tiếp xúc với các amin thơm là quan trọng nhất [29]. Một số yếu tố biến đổi trên nhiễm sắc thể cũng làm cho biến đổi kiểu hình gây các bất thường hay ung thư nhú ở tuổi trẻ, hội chứng béo phì, Luynch …[30].
5 * Môi trƣờng nghề nghiệp: Hóa chất dùng trong các ngành kỹ nghệ, đặc biệt là phẩm nhuộm màu Anilin và nhiều chất hóa học hữu cơ khác được sử dụng trong các ngành như cao su, sơn, thuộc da, ... [31]. * Ký sinh trùng: Một số tác giả cho rằng nhiễm mạn tính ký sinh trùng Schistosomia haematobim (gây bệnh sán máng) có khả năng làm tăng tỷ lệ mắc bệnh UTBQ và phần lớn là UTBMTN tế bào vảy [1]. * Thuốc lá: Thuốc lá là yếu tố nguy cơ phổ biến hay gặp nhất và liên quan đến khoảng 50% các TH mắc UTBMTN. Tỉ lệ mắc bệnh UTBMTN ở người hút thuốc lá tăng gấp 2 đến 6 lần so với người không hút thuốc, tỉ lệ này còn tùy thuộc thời gian hút và số điếu trong ngày [29]. * Thuốc: Người sử dụng quá nhiều thuốc giảm đau chứa phenacetin, điều trị bằng cyclophosphamide đã được báo cáo cũng là một yếu tố nguy cơ gia tăng UTBM tế bào vảy và sarcom, đặc biệt là sarcom cơ trơn, dễ có nguy cơ bị UTBM đường tiết niệu [31]. * Thức ăn: Theo Negri E, La Vecchia C [29] cho rằng chưa có bằng chứng thuyết phục nhân tạo chất ngọt (như saccharin) đóng vai trò trong nguyên nhân của UTBMTN. Không có bằng chứng rõ ràng về chất gây ung thư tác dụng của caffeine trong động vật thí nghiệm, nhưng một số nghiên cứu dịch tễ học ở người cho thấy nguy cơ cao trong uống cà phê so với không uống cà phê. Vì vậy người ta còn nghi ngờ cà phê là yếu tố có thể gây ung thư, song vẫn còn nhiều ý kiến trái ngược nhau [32].
6 1.2. Đặc điểm giải phẫu và mô học hệ tiết niệu 1.2.1. Đặc điểm giải phẫu [33]. * Thận: Hình thể chung: Mỗi cơ thể có 2 thận nằm sau phúc mạc ở hố sườn lưng, dọc theo bờ ngoài cơ thắt lưng và theo hướng nghiêng chếch vào giữa, thận phải thấp hơn thận trái. Thận người lớn dài 12 cm, rộng 6cm, dày 3 cm, nặng chừng 130g. * Đài bể thận:  Đài thận: Các đài nhỏ hứng nước tiểu từ các gai thận để đổ vào 2 hoặc 3 đài lớn trước khi nhập vào bể thận. Các đài nhỏ sắp xếp thành 2 hàng dọc theo mặt trước và mặt sau thận.  Bể thận có hình phễu dẹt, miệng phễu mở hướng ra các đài, rốn phễu tiếp với niệu quản thường ở 1cm dưới bờ dưới rốn thận. Bể thận có thể nằm chìm trong thận hoặc lộ ra ngoài thận.  Mạch máu, cuống thận nằm ngay trước bể thận. Từ các nhánh trước và sau bể thận có các nhánh bên cho bể thận, đài thận. * Niệu quản: Hình 1.1.Giải phẫu đường niệu [34] Niệu quản là ống dẫn nước tiểu từ bể thận xuống bàng quang, dài 25 cm, nằm ép vào thành bụng đi thẳng xuống eo trên, sau khi bắt chéo các động mạch chậu chạy vào chậu hông để chếch ra trước và đổ vào bàng quang. Niệu quản có đoạn đi vào thành bàng quang dài 1 – 1,5 cm, có độ chếch xuống đưa vào trong.
7 * Bàng quang: Bàng quang là một túi đựng nước tiểu từ thận xuống trước khi bài xuất ra ngoài, dung tích từ 250ml-350ml, nằm trong chậu hông bé, ngoài phúc mạc và tiếp nối với thận bằng 2 niệu quản đổ vào mặt sau dưới bàng quang cách nhau khoảng 2-3cm. Lỗ niệu đạo ở dưới cùng với 2 lỗ niệu quản hợp thành tam giác bàng quang (vùng trigone). * Niêu đạo: Niệu đạo ở nam giới là đường dẫn nước tiểu từ cổ bàng quang qua đáy chậu đến dương vật, được chia làm hai phần là niêu đạo sau (niệu đạo tuyến tiền liệt và niệu đạo màng) và niệu đạo dương vật. Niệu đạo ở nữ giới dài khoảng 04 cm đi từ cổ bàng quang tới lỗ niệu đạo ngoài nằm giữa hai môi bé, trước lỗ âm đạo, dưới và sau quy đầu âm vật. 1.2.2. Đặc điểm mô học Lớp biểu mô của bàng quang và niệu đạo có nguồn gốc từ nội bì của xoang niệu dục, trong khi lớp dưới biểu mô, cơ niêm và lớp áo ngoài lại phát triển từ thành phần trung mô bao quanh. Ở giai đoạn đầu của quá trình phát triển bào thai, phần đuôi của ống trung thận tham gia hình thành niêm mạc của tam giác bàng quang, nhưng sau đó ngẫu nhiên được thay bằng mô ngoại bì. Niêm mạc đài bể thận và niệu quản có nguồn gốc trung bì. Mặc dù tạo mô học của đường tiết niệu không đồng nhất nhưng chúng đều được lót bằng biểu mô chuyển tiếp và tên thông dụng hiện nay là biểu mô tiết niệu. Trong quá trình phát triển bào thai, dây niệu nang có cấu trúc giống ống với vách dày, đi từ vòm bàng quang tới rốn. Sau sinh, nó bị teo xơ trở thành dây chằng rốn giữa. Nếu di tích nội bì này còn sót lại sẽ có thể phát triển thành nang giống như u biểu mô. Khoảng 25-35% TH phát hiện được di tích này ở bàng quang khi khám nghiệm tử thi. Vị trí di tích thường ở vòm bàng
8 quang, nhưng cũng có thể ở dọc mặt trước và hiếm hơn ở dọc mặt sau bàng quang. Biểu mô lót của dây niệu nang thường là tế bào chuyển tiếp, nhưng khoảng 33% TH là biểu mô tuyến. Nếu u xuất hiện từ di tích dây niệu nang thì thường là UTBM tuyến. Hình 1.2.Cấu tạo mô học biểu mô đường niệu [34] Đường niệu căng đầy nước tiểu, biểu mô đường niệu có 3 lớp tế bào (A,B); 6 – 7 lớp khi xẹp xuống, các tế bào lớp trung gian có trục dọc thẳng góc với màng đáy (C,D) Lớp niêm mạc: được cấu tạo bởi lớp biểu mô tiết niệu (biểu mô tế bào chuyển tiếp) gồm từ 3-7 lớp tế bào, gồm: một lớp tế bào nền (lớp đáy), trên lớp này là một hoặc nhiều lớp tế bào trung gian, trên bề mặt là các tế bào hình ô phẳng. Các tế bào biểu mô tiết niệu có hướng cùng với trục dọc bầu dục của nhân và vuông góc với lớp đáy tạo cho lớp biểu mô tính phân cực rõ. Toàn bộ lớp biểu mô được chống đỡ bằng mô đệm dưới niêm mạc [35],[36]. Lớp dưới niêm mạc có các mô liên kết chun Lớp cơ trơn nằm phía dưới lớp niêm mạc lại có cấu trúc khác nhau tùy theo cấu trúc giải phẫu của đường tiết niệu như: Đài bể thận, niệu quản: lớp cơ dọc ở ngoài, lớp cơ vòng ở trong. Bàng quang: đỉnh bàng quang khá dày, gồm các thớ cơ dọc ở ngoài, cơ vòng ở giữa và cơ đan chéo ở trong. Lớp cơ ở vùng tam giác tạo thành đáy bàng quang, cơ thắt ngoài thuộc loại cơ vân, cơ thắt trong là hỗn hợp của sợi cơ vòng của cổ bàng quang và các sợi cơ dọc trong của niệu đạo sau.