Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất bằng phương pháp xạ trị lập thể định vị thân

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:182

Thêm vào BST

Báo xấu

15
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất bằng phương pháp xạ trị lập thể định vị thân" trình bày các nội dung chính sau: Đánh giá kết quả của phương pháp xạ trị lập thể định vị thân trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại; Đánh giá độ an toàn của phương pháp xạ trị lập thể định vị thân trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất bằng phương pháp xạ trị lập thể định vị thân

ĐỒNG ĐỨC HOÀNG BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ĐỒNG ĐỨC HOÀNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TẾ BÀO GAN CÒN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH HÓA CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2022 HÀ NỘI - 2022
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ĐỒNG ĐỨC HOÀNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÒN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH HÓA CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Nội tiêu hóa Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Mai Hồng Bàng 2. TS. Thái Doãn Kỳ HÀ NỘI - 2022
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án này là trung thực, không sao chép và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác. Tác giả luận án Đồng Đức Hoàng
LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108; Phòng sau đại học, Bộ môn Nội tiêu hóa, Viện điều trị các bệnh tiêu hóa, Khoa Xạ trị - Xạ phẫu đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian học tập, nghiên cứu tại Bệnh viện TƯQĐ 108. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Bộ môn Nội, trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện để tôi đi học nghiên cứu sinh. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đặc biệt sâu sắc tới GS.TS. Mai Hồng Bàng và TS. Thái Doãn Kỳ là hai người thầy đã trực tiếp định hướng, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập cho đến khi hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Nội tiêu hóa, Bệnh viện TƯQĐ 108 và các thầy, cô trong hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập, cảm ơn tất cả những người bệnh gắn bó và tin tưởng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu, điều trị. Cuối cùng tôi xin cảm ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình đã động viên, tạo điều kiện tốt nhất để tôi đi học và hoàn thiện luận án này! Hà Nội, tháng 8 năm 2022 Đồng Đức Hoàng
MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................ 3 1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan ....................................................... 3 1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan................ 4 1.3. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan.................................................. 5 1.4. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan ................................................. 13 1.5. Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan..................................................... 15 1.6. Phương pháp xạ trị lập thể định vị thân ............................................... 25 1.6.1. Định nghĩa và lịch sử .................................................................... 25 1.6.2. Cấu tạo và hoạt động của máy xạ trị TrueBeam STx ................... 26 1.6.3. Cơ chế tác động............................................................................. 27 1.6.4. Lựa chọn bệnh nhân và quy trình kỹ thuật ................................... 31 1.6.5. Theo dõi khi xạ trị và khám định kỳ ............................................. 33 1.6.6. Kết quả và độ an toàn trong các nghiên cứu đã công bố .............. 34 Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................. 41 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 41 2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 42 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu, chia nhóm ...................... 42 2.2.3. Phương tiện nghiên cứu ................................................................ 43 2.2.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu .................................................... 45 2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu................................................................. 55 2.2.6. Phân tích và xử lý số liệu .............................................................. 65 2.2.7. Đạo đức nghiên cứu ...................................................................... 65 Chương III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 67 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị .................................. 67 3.2. Kỹ thuật điều trị ................................................................................... 73 3.3. Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ................................... 78 3.4. Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ............................... 84 3.5. Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị .......... 97 Chương IV. BÀN LUẬN .............................................................................. 101 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị ................................ 101 4.2. Kỹ thuật điều trị ................................................................................. 107 4.3. Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ................................. 115 4.4. Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ............................. 120 4.5. Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ........ 130 KẾT LUẬN ................................................................................................... 137 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 139 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1. AASLD American Association for the Study of Liver Disease (Hội nghiên cứu bệnh lý Gan Hoa Kỳ) 2. AFP Alpha Feto Protein 3. ALT Alanin Amino Transferase 4. APASL Asian Pacific Association for the Study of the liver (Hội Gan học Châu Á Thái Bình Dương) 5. AST Aspartate Amino Transferase 6. BANC Bệnh án nghiên cứu 7. BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) 8. BN Bệnh nhân 9. BVTƯQĐ Bệnh viện Trung ương Quân đội 10. CBCT Cone Beam CT 11. CLIP Cancer of the Liver Italian Program (Chương trình ung thư gan Italia) 12. CR Complete Response (Đáp ứng hoàn toàn) 13. CT Computed Tomography (Cắt lớp vi tính) 14. CT 4D Four-dimensional CT (Cắt lớp vi tính 4 chiều) 15. DCP Des-gamma-carboxyprothrombin 16. DSA Digital Subtraction Angiography (Chụp mạch số hóa xóa nền) 17. ĐM Động mạch 18. ĐƯ Đáp ứng 19. ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn 20. ĐƯMP Đáp ứng một phần
21. EASL European Association of Sinological Librarians (Hiệp hội các nhà Thư viện khoa học châu Âu) 22. ECOG Eastern Cooperation of Oncology Group (Nhóm Hợp tác Ung thư miền Đông) 23. Fx Fraction (phân liều) 24. GTTV Gross Tumor Volume (Thể tích khối u thô) 25. HBV Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B) 26. HBsAg Hepatitis B surface Antigen 27. HCV Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C) 28. IR Ionizing Radiation (Bức xạ ion hóa) 29. ITV Internal Target Volume (Thể tích khối u di động) 30. LI-RADS Liver Imaging Reporting and Data Systems (Hệ thống dữ liệu và báo cáo hình ảnh gan) 31. MRI Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ) 32. NAFLD Nonalcoholic Fatty Liver Disease (Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu) 33. NASH Nonalcoholic Steatohepatitis (Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu) 34. OS Overall Survival (Sống thêm toàn bộ) 35. PBP Peribiliary Vascular Plexus (Đám rối mạch mật) 36. PD Progression Disease (Bệnh tiến triển) 37. PEIT Percutaneous Ethanol Injection Therapy (Liệu pháp tiêm cồn qua da) 38. PET/CT Positron Emision Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) 39. PFS Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển) 40. PR Partial Response (Đáp ứng 1 phần)
41. PT Prothrombin Time 42. PTV Planning Target Volume (Thể tích dự kiến điều trị) 43. RFA Radio Frequency Ablation (Đốt nhiệt sóng cao tần) 44. RILD Radiation Induced Liver Disease (Bệnh gan do bức xạ) 45. SBRT Stereotactic Body Radiation Therapy (Xạ trị lập thể định vị thân) 46. TACE Transarterial Chemoembolization (Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch) 47. TAE Transarterial Embolization (Tắc mạch qua đường động mạch) 48. TARE Transarterial radioembolization (Tắc mạch xạ trị) 49. THBH Tuần hoàn bàng hệ 50. TM Tĩnh mạch 51. TNM Tumour, Lymp Node, Metastasis (U, Hạch, Di căn) 52. UTBG Ung thư biểu mô tế bào gan 53. UCSF University of California, San Francisco (Đại học California, San Francisco)
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1. Hình ảnh UTBG tồn dư trên phim chụp cắt lớp vi tính .................. 10 Hình 1.2. Sự thay đổi nguồn cấp máu cho tế bào gan theo mức độ ác tính.... 19 Hình 1.3. Cơ chế tắc mạch của TACE ............................................................ 20 Hình 1.4. Sự thay đổi nguồn cấp máu cho tế bào u theo mức độ biệt hóa ..... 20 Hình 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng TACE ..................................... 21 Hình 1.6. Hệ thống xạ trị TrueBeam STx ....................................................... 26 Hình 1.7. Hiệu ứng sớm và muộn của tế bào phơi nhiễm bức xạ................... 29 Hình 1.8. Tác động của bức xạ lên DNA của tế bào ung thư ......................... 30 Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của bức xạ lên tế bào ung thư và tế bào lành ....... 30 Hình 2.1. Chụp CT 4D mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị ............................... 48 Hình 2.2. Đánh giá kế hoạch xạ trị ................................................................. 50 Hình 2.3. Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị............................................................. 50 Hình 2.4. Thực hiện xạ trị cho bệnh nhân theo kế hoạch ............................... 52 Hình 3.1. Hình ảnh u gan HPT VII trên CT và chụp mạch nhóm I ................ 72 Hình 3.2. Hình ảnh u gan HPT VI trên CT và chụp mạch nhóm I ................ 72 Hình 3.3. Hình ảnh u gan trên CT và chụp mạch nhóm II............................. 72 Hình 3.4. Xạ trị cho bệnh nhân có 1 u ........................................................... 76 Hình 3.5. Xạ trị cho bệnh nhân có 2 u ........................................................... 77 Hình 3.6. Hình ảnh u gan đáp ứng hoàn toàn sau xạ trị trên CT .................... 81 Hình 3.7. Hình ảnh u gan đáp ứng hoàn toàn sau xạ trị trên CT .................... 82 Hình 3.8. Hình ảnh u gan đáp ứng một phần sau xạ trị trên CT ..................... 82 Hình 3.9. Hình ảnh u gan ổn định bệnh sau xạ trị trên CT ............................. 83 Hình 3.10. Hình ảnh u gan tiến triển sau xạ trị trên CT .................................. 83 Hình 3.11. Hình ảnh u gan tái phát sau xạ trị trên CT .................................... 87 Hình 3.12. Hình ảnh u gan tái phát sau tắc mạch trên CT .............................. 87
Hình 3.13. Hình ảnh di căn hạch sau tắc mạch trên CT.................................. 88 Hình 3.14. Hình ảnh di căn phổi sau tắc mạch trên CT .................................. 88 Hình 3.15. Hình ảnh di căn não sau tắc mạch trên DSA ................................ 89 Hình 3.16. Hình ảnh di căn xương sau tắc mạch trên CT ............................... 89 Hình 3.17. Tình trạng viêm da sau xạ trị ...................................................... 100
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang Biểu đồ 3.1. AFP trung bình tại thời điểm 3, 6, 9 tháng so với trước điều trị 84 Biểu đồ 3.2. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh ........................... 91 Biểu đồ 3.3. Đường cong sống thêm toàn bộ.................................................. 91 Biểu đồ 3.4. Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B1 ...... 93 Biểu đồ 3.5. Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B2 ...... 93 Biểu đồ 3.6. Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có kích thước u < 5 cm ....... 95 Biểu đồ 3.7. Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có kích thước u ≥ 5 cm ....... 95 Biểu đồ 3.8. Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có đáp ứng u gan ................. 96 Biểu đồ 3.9. Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm không đáp ứng u gan........... 96
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1. Các dấu ấn huyết thanh chẩn đoán UTBG ....................................... 6 Bảng 1.2. Hệ thống phân chia giai đoạn UTBG ............................................. 14 Bảng 1.3. Các phương pháp điều trị UTBG qua đường động mạch............... 18 Bảng 1.4. Thuốc điều trị UTBG và phân tử tác dụng đích ............................. 24 Bảng 2.1. Hướng dẫn kê liều cho thể tích dự kiến điều trị ............................. 49 Bảng 2.2. Liều giới hạn của các cơ quan lành ................................................ 49 Bảng 2.3. Chỉ số tổng trạng ECOG ................................................................. 56 Bảng 2.4. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh ...................................... 57 Bảng 2.5. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC............................................. 58 Bảng 2.6. Phân chia giai đoạn dưới B (trung gian) theo tiêu chuẩn Kinki ..... 58 Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới ......................................................................... 67 Bảng 3.2. Các yếu tố nguy cơ ......................................................................... 68 Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ............................................... 68 Bảng 3.4. Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị .............................. 69 Bảng 3.5. Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị ................................... 69 Bảng 3.6. Đặc điểm hình ảnh u gan trước điều trị .......................................... 70 Bảng 3.7. Phân loại giai đoạn bệnh trước điều trị........................................... 71 Bảng 3.8. Mức độ tắc động mạch gan nuôi u ................................................. 73 Bảng 3.9. Kích cỡ hạt DC Bead sử dụng trong tắc mạch ............................... 73 Bảng 3.10. Số u được xạ trị trên một bệnh nhân và tổng số u được xạ trị ..... 74 Bảng 3.11. Số phân liều cho một khối u được xạ trị....................................... 74 Bảng 3.12. Tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều .................... 74 Bảng 3.13. Trung bình tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều... 75 Bảng 3.14. Thời gian xạ cho một bệnh nhân .................................................. 75 Bảng 3.15. Đáp ứng lâm sàng sau điều trị thời điểm 3 tháng ......................... 78
Bảng 3.16. Thay đổi các xét nghiệm sau điều trị thời điểm 3 tháng .............. 78 Bảng 3.17. Thay đổi AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng ............................... 79 Bảng 3.18. Đáp ứng AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng ................................ 79 Bảng 3.19. Đáp ứng khối u sau điều trị tại thời điểm 3 tháng ........................ 80 Bảng 3.20. Yếu tố ảnh hưởng đáp ứng khối u ở nhóm I thời điểm 3 tháng ... 80 Bảng 3.21. Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi ......................... 84 Bảng 3.22. Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 6 tháng ......... 85 Bảng 3.23. Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 9 tháng ......... 85 Bảng 3.24. Tình trạng tái phát u sau khi đáp ứng hoàn toàn .......................... 86 Bảng 3.25. Tình trạng di căn ngoài gan .......................................................... 86 Bảng 3.26. Tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm ................................................................ 90 Bảng 3.27. Nguyên nhân tử vong ở 2 nhóm ................................................... 90 Bảng 3.28. Thời gian sống thêm trung bình ước tính sau điều trị .................. 90 Bảng 3.29. Xác suất sống còn tại các thời điểm ............................................. 92 Bảng 3.30. Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo phân nhóm Kinki . 92 Bảng 3.31. Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo kích thước u ......... 94 Bảng 3.32. Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo đáp ứng u gan ...... 94 Bảng 3.33. Tác dụng phụ sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị .......................... 97 Bảng 3.34. Mức độ, thời gian của tác dụng phụ sau tắc mạch hoặc xạ trị ..... 98 Bảng 3.35. Biến chứng sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ...................... 99 Bảng 3.36. Biến chứng lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị .................. 99
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan là loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân gây tử vong thứ ba trên thế giới vào năm 2020. Mỗi năm có khoảng 906.000 ca bệnh mới và 830.000 ca tử vong. Ung thư gan nguyên phát bao gồm ung thư biểu mô tế bào gan (UTBG) (75‐85% trường hợp), ung thư đường mật trong gan (10‐15% trường hợp) và các loại hiếm gặp khác như ung thư gan mật, gan tụy và angiosarcoma [1]. Bệnh nhân UTBG thường được chẩn đoán giai đoạn theo Viện ung thư gan Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC) để có chiến lược điều trị phù hợp. Với bệnh nhân ở giai đoạn trung gian chỉ định điều trị phổ biến nhất là tắc mạch hóa chất (Transarterial Chemoembolization - TACE) [2]. Tuy nhiên UTBG giai đoạn này có sự khác nhau về số lượng, kích thước, vị trí và độ biệt hóa, nên rất khó để đạt được đáp ứng khối u thỏa đáng chỉ từ một lần điều trị tắc mạch, số bệnh nhân còn tồn dư tổn thương tại u sau tắc mạch còn chiếm tỷ lệ lớn (60%) [3]. Nếu tắc mạch nhắc lại có thể làm chức năng gan giảm đi mà chưa chắc đã gây hoại tử khối u hoàn toàn [4], [5]. Do đó, cần có những phương pháp mới để điều trị cho những bệnh nhân UTBG còn tồn dư sau điều trị bằng tắc mạch. Xạ trị lập thể định vị thân (Stereotactic Body Radiation Therapy - SBRT) được thực hiện lần đầu tiên vào năm 1991, tại Bệnh viện trường Đại học Karolinska, Thụy Điển, sau đó ngày càng được phát triển hoàn thiện. Đây là một kỹ thuật xạ trị tiên tiến cho phép điều trị bằng nhiều chùm tia xạ nhỏ, không đồng phẳng với liều cao trong một phân liều, số lượng chỉ từ 1 đến 5 phân liều cho các tổn thương ngoài sọ như khối u phổi, gan, tụy, tiền liệt tuyến... Kỹ thuật SBRT cho phép tập trung liều cao vào thể tích điều trị đồng thời giảm liều rất nhanh cho tổ chức lành xung quanh, do đó giảm tối đa tác dụng phụ của xạ trị, đặc biệt ít gây tổn thương vùng gan lành do tia xạ [6]. SBRT có thể được sử
2 dụng để điều trị cho bệnh nhân UTBG có các tổn thương không thể phẫu thuật, đốt nhiệt được như các khối u nằm ở rốn gan, sát mạch máu lớn, sát đường mật chính hoặc điều trị nối tiếp khi TACE không đáp ứng hoàn toàn [7], [8]. Áp dụng SBRT trong điều trị UTBG là một hướng nghiên cứu đang được quan tâm trên thế giới. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy tính an toàn và hiệu quả của SBRT trong điều trị UTBG [9], [10]. Tuy nhiên, cho đến nay hầu hết các nghiên cứu đều là hồi cứu hoặc chỉ ở pha I, II, mức bằng chứng chưa đủ mạnh để đưa SBRT thành phương pháp thường quy trong các hướng dẫn điều trị UTBG. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất bằng phương pháp xạ trị lập thể định vị thân” với các mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả của phương pháp xạ trị lập thể định vị thân trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại. 2. Đánh giá độ an toàn của phương pháp xạ trị lập thể định vị thân trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất, đối chiếu với tắc mạch hóa chất nhắc lại.
3 Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1. Tình hình dịch tễ trên thế giới Ung thư gan là loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân thứ ba gây tử vong trên toàn thế giới vào năm 2020. Tỷ lệ mắc ung thư gan cao nhất thế giới là ở châu Á và châu Phi. Khoảng 75% ung thư gan gặp ở châu Á, mà Trung Quốc chiếm hơn 50% tỷ lệ của thế giới. Quốc gia có tỷ lệ mới mắc cao nhất là Mông Cổ, với tỷ lệ chuẩn hóa theo độ tuổi trên 100.000 người là 78,1. Ngược lại, tỷ lệ mới mắc thấp nhất trên thế giới gặp ở các quốc gia Bắc Âu, Trung Đông, Châu Đại Dương, Bắc Mỹ và Nam Mỹ, trong khi các quốc gia ở Trung Âu có tỷ lệ trung bình. Theo số liệu của American Cancer Society năm 2017, tại Mỹ có 40.710 trường hợp ung thư gan mới mắc, khoảng ba phần tư trong số đó là UTBG. Ung thư gan gặp ở nam nhiều gấp 3 lần so với nữ. Khoảng 28.920 trường hợp tử vong do ung thư gan vào năm 2017 [11]. Độ tuổi mắc UTBG thay đổi theo vùng, giới tính, và nguyên nhân. Trên toàn cầu, tỷ lệ nam giới mắc UTBG cao hơn nữ giới, với tỷ lệ nam/nữ từ khoảng 2/1 đến 4/1 ở những khu vực có nguy cơ cao. Ở khu vực châu Á - Thái Bình Dương, tỷ lệ UTBG ở nam giới lớn hơn 4 lần so với nữ giới [12]. 1.1.2. Tình hình dịch tễ tại Việt Nam Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới năm 2020, tại Việt Nam có 74.481 nam giới chết vì ung thư thì UTBG là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong với tỷ lệ 20,5%; có 48.209 nữ giới chết vì ung thư thì UTBG chiếm tỷ lệ cao thứ năm với 7,4%. Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo độ tuổi ở nam giới là 144,5, ở nữ giới là 74,8. Số trường hợp mắc ung thư gan mới là 26.418, số tử vong là 25.272 trường hợp [1].
4 1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan 1.2.1. Các virus viêm gan Các quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính cao thường gia tăng tỷ lệ mắc và tử vong do UTBG [13]. Nguy cơ dẫn đến UTBG ở những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính được ước tính là khoảng 10 đến 25%. Một số yếu tố làm tăng nguy cơ UTBG ở những người mang HBV bao gồm nhân khẩu học, đặc điểm virus, xơ gan, và lối sống [14]. Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có nguy cơ cao phát triển thành xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan, hoặc có những bệnh nhân tiến triển thành ung thư mà không xơ gan [15]. HCV dường như làm tăng nguy cơ UTBG bằng cách không chỉ gây viêm gan và xơ hóa, mà còn thúc đẩy sự biến đổi ác tính của các tế bào bị nhiễm bệnh [16]. 1.2.2. Nghiện rượu Nghiện rượu là một trong những yếu tố nguy cơ chính của xơ gan và có thể dẫn đến UTBG. Một nghiên cứu từ Đại học Michigan đã xác nhận rằng những người nghiện rượu nặng với lượng 1500g mỗi năm (uống khoảng 60g mỗi ngày liên tục trong ít nhất 25 năm) thì có nguy cơ UTBG gấp 6 lần (OR 5.7; 95% CI: 2.4-13.7) [17]. 1.2.3. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Dữ liệu hiện có cho thấy rằng béo phì làm tăng nguy cơ UTBG từ 1,5 đến 4 lần. Một phân tích tổng hợp lớn bao gồm 7 nghiên cứu đoàn hệ của 5037 đối tượng thừa cân (chỉ số khối cơ thể từ 25-30 kg/m2) và 10 nghiên cứu về 6042 đối tượng béo phì (chỉ số khối cơ thể > 30 kg/m2); so với người có cân nặng bình thường, nguy cơ UTBG tăng 17% ở những người thừa cân và 89% ở những người béo phì [18]. 1.2.4. Các yếu tố nguy cơ khác Ngoài ra còn các yếu tố khác như: hội chứng Budd-Chiari, nhiễm độc Aflatoxin, hút thuốc, thiếu hụt Alpha1-Antitrypsin, thiểu dưỡng kéo dài... [19].
5 1.3. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1.3.1. Sàng lọc phát hiện sớm Sàng lọc nhằm mục đích xác định ung thư ở giai đoạn sớm để đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả và cải thiện khả năng sống thêm. Về phương pháp để sàng lọc phát hiện sớm UTBG, Hướng dẫn của các Tổ chức bệnh Gan lớn trên thế giới đều thống nhất sử dụng siêu âm có hoặc không kết hợp với xét nghiệm AFP định kỳ 3-6 tháng cho các đối tượng có nguy cơ cao (xơ gan, viêm gan B, C mạn tính). Siêu âm có độ nhạy hơn so với xét nghiệm AFP, tuy nhiên siêu âm phối hợp với xét nghiệm AFP và desgamma carboxy prothrombin sẽ làm tăng độ nhạy chẩn đoán [20]. Đây là phương pháp đơn giản, rẻ tiền và có thể áp dụng được rộng rãi. Siêu âm phát hiện được 81,3% các trường hợp UTBG, 36% các trường hợp UTBG được phát hiện bằng AFP huyết thanh. Tỷ lệ phát hiện tăng lên 96,7% khi kết hợp xét nghiệm AFP với siêu âm [21]. Mặc dù có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn, song siêu âm cản âm, chụp CT hay chụp MRI đều chưa được chấp nhận và khuyến cáo áp dụng cho khám sàng lọc [22]. 1.3.2. Triệu chứng lâm sàng UTBG giai đoạn sớm thường phát sinh và tiến triển trong im lặng. Những bệnh nhân UTBG mà không có biểu hiện xơ gan, các triệu chứng thường thấy là: khó chịu, chán ăn, đau tức hạ sườn phải [23]. Khám thực thể có thể thấy một khối bất thường hoặc gan to với bờ cứng không đều [24]. Triệu chứng vàng da tắc nghẽn mà không kèm triệu chứng đau sốt cấp tính có thể chỉ ra tình trạng xâm lấn của khối u vào đường mật [25]. Vỡ u xảy ra khi mạch máu nuôi u ở vùng ngoại vi khối u vượt quá khả năng chịu đựng, sẽ có triệu chứng đau bụng dữ dội đột ngột, cảm ứng phúc mạc và hạ huyết áp. Các biểu hiện ngoài gan của UTBG cũng được mô tả trong y văn có thể liên quan đến di căn xa [26].
6 1.3.3. Xét nghiệm các dấu ấn ung thư Bảng 1.1. Các dấu ấn huyết thanh chẩn đoán UTBG Số thứ tự Dấu ấn huyết thanh 1 Alpha-fetoprotein (AFP) 2 Lens culinaris agglutinin-reactive AFP (AFP-L3) 3 Des-gamma carboxyprothrombin (DCP) còn gọi là PIVKA-II 4 α-L-Fucosidase 5 Glypican-3 6 Squamous cell carcinoma antigen (SCCA) 7 Golgi protein 73 (GP73) 8 Hepatocyte growth factor (HGF) 9 Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) 10 Vascular endothelial growth factor (VEGF) 11 Serum proteomics * Nguồn: theo Gomaa A.I (2009) [27] ❖ Alpha-fetoprotein (AFP) AFP là một glycoprotein huyết thanh lần đầu tiên được mô tả bởi Abelev vào những năm 1960, sau đó lần đầu định lượng bởi Roushlati và Seppala vào năm 1971, kể từ đó được thực hiện để chẩn đoán UTBG. Túi noãn hoàng và gan của thai nhi tạo ra mức AFP cao, giảm xuống dưới 10 ng/ml trong vòng 300 ngày sau sinh [28]. Vẫn còn nhiều tranh luận trong việc xác định ngưỡng giá trị của AFP trong chẩn đoán UTBG. Theo một đánh giá hệ thống, độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ số dương tính khả dĩ của AFP trong chẩn đoán UTBG có khối u đường kính nhỏ hơn 5cm dao động từ 0,49 đến 0,71, 0,49 đến 0,86 và 1,28