Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ glucose máu của cao lỏng RA

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:159

Thêm vào BST

Báo xấu

3
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ glucose máu của cao lỏng RA" trình bày các nội dung: Đái tháo đường típ 2 theo y học hiện đại; Đái tháo đường típ 2 theo y học cổ truyền; Kết quả điều trị bệnh nhân đái tháo đường típ 2 của cao lỏng RA.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ glucose máu của cao lỏng RA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN NGỌC TRUNG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA CAO LỎNG RA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2024
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN NGỌC TRUNG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA CAO LỎNG RA Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 9720115 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. TS. Trần Thị Hồng Thúy 2. PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh HÀ NỘI - 2024
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên quý báu từ các Thầy Cô giáo, các đồng nghiệp, gia đình và bạn bè. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới Cô TS. Trần Thị Hồng Thúy là người hướng dẫn khoa học đã truyền dạy cho tôi các kiến thức, kinh nghiệm khoa học, cho tôi những lời khuyên quý giá trong cuộc sống. Sự động viên, giúp đỡ của Cô đã cho tôi thêm nghị lực để vượt lên chính mình và vượt qua những khó khăn trở ngại. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyên Phó trưởng Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội, giáo viên hướng dẫn. Cô đã luôn nhiệt tình giúp đỡ, chỉ bảo, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu để tôi có thể hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng Ủy, Ban giám Đốc, Trung tâm huấn luyện đào tạo và chỉ đạo tuyến, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Khám bệnh - Viện Y học cổ truyền Quân đội, đã luôn tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại Viện và hoàn thành luận án này. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Đảng Ủy, Ban Giám Đốc, Khoa Y Học Cổ Truyền Bệnh Viện Bệnh viện đa khoa Hà Đông, Bệnh viện Y Học Cổ Truyền Hà Đông đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và công tác. Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS, TS Phạm Thị Vân Anh, Trưởng bộ môn Dược Lý- Trường đại học Y Hà Nội cùng toàn thể các Thầy Cô và cán bộ bộ môn đã tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình triển khai đề tài nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các đối tượng nghiên cứu, đã tình nguyện hợp tác giúp tôi thực hiện được nghiên cứu này. Tôi xin trân trọng cám ơn các bạn đồng nghiệp đã động viên, khuyến khích tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương của Cha Mẹ cùng sự ủng hộ, động viên, thương yêu chăm sóc, khích lệ của Vợ, con, anh chị em trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2024 Nguyễn Ngọc Trung
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Ngọc Trung, nghiên cứu sinh khóa 5 Viện Y học Cổ truyền Quân đội, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai Giáo viên hướng dẫn là TS. Trần Thị Hồng Thúy và PGS. TS Vũ Thị Ngọc Thanh. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận, kiểm tra số liệu và chấp thuận của cơ sở đào tạo. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những lời cam kết trên. Hà Nội, ngày tháng năm 2024 Ngƣời viết cam đoan Nguyễn Ngọc Trung
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADA American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ) ALX Alloxan BN Bệnh nhân CLS Cận lâm sàng ĐTĐ Đái tháo đường HFD High fat diet (chế độ ăn giàu năng lượng) IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn đái tháo đường quốc tế) LS Lâm sàng NC Nghiên cứu NFD Normal fat diet (chế độ ăn bình thường) RLDNG Rối loạn dung nạp glucose XN Xét nghiệm TC Total Cholesterol (Cholesterol toàn phần) YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học hiện đại
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................... 3 1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI ....................... 3 1.1.1. Định nghĩa, phân loại và cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường .. 3 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường típ 2 ........................................ 7 1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường típ 2 ............................... 10 1.1.4. Biến chứng của đái tháo đường típ 2 ................................................... 10 1.1.5. Điều trị đái tháo đường típ 2................................................................. 12 1.2. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN ................ 22 1.2.1. Bệnh danh .............................................................................................. 22 1.2.2. Biện chứng, bệnh nguyên, bệnh cơ của chứng tiêu khát .................... 24 1.2.3. Phân thể lâm sàng và điều trị chứng tiêu khát ..................................... 30 1.3. MỘT SỐ MÔ HÌNH GÂY BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 TRÊN THỰC NGHIỆM ......................................................................................... 34 1.3.1. Mô hình ĐTĐ típ 2 tự phát ................................................................... 34 1.3.2. Mô hình ĐTĐ típ 2 thứ phát ................................................................. 34 1.4. TỔNG QUAN VỀ TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ CÁC LOẠI DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU ............................................................................................................ 35 1.4.1. Trên thế giới .......................................................................................... 35 1.4.2. Tại Việt Nam ......................................................................................... 38 1.5. CAO LỎNG RA .................................................................................. 42 1.5.1. Vị thuốc Rễ lạc (Hoa sinh căn) ............................................................ 42 1.5.2. Nguồn gốc, cơ sở lý luận lựa chọn vị thuốc ........................................ 42
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 44 2.1. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM ........................................................ 44 2.1.1. Chất liệu nghiên cứu ............................................................................. 44 2.1.2. Hóa chất, phương tiện và trang thiết bị nghiên cứu ............................ 45 2.1.3. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 46 2.1.4. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 46 2.2. NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG ............................................................... 50 2.2.1. Chất liệu nghiên cứu ............................................................................. 50 2.2.2. Phương tiện và trang thiết bị nghiên cứu ............................................. 52 2.2.3. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 52 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 54 2.2.5. Địa điểm, thời gian nghiên cứu ............................................................ 59 2.2.6. Xử lý số liệu và phương pháp khống chế sai số .................................. 59 2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................... 59 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 61 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM .......................... 61 3.1.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp .......................................................... 61 3.1.2. Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn ..................................... 62 3.1.3. Kết quả nghiên cứu một số tác dụng của cao lỏng RA đường uống trên thực nghiệm .............................................................................................. 77 3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 ............................................................................................................ 81 3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu .......................................................... 81 3.2.2. Sự thay đổi các chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị ............ 86 3.2.3. Kết quả nghiên cứu ............................................................................... 92
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 93 4.1. ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA CAO LỎNG „RA‟ TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM .............................................. 93 4.1.1. Độc tính cấp ........................................................................................... 93 4.1.2. Độc tính bán trường diễn ...................................................................... 95 4.1.3. Tác dụng dược lý của cao lỏng RA trên động vật thực nghiệm gây mô hình ĐTĐ típ 2 .................................................................................................. 99 4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 CỦA CAO LỎNG RA .............................................................................. 102 4.2.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu ...................................... 103 4.2.2. Kết quả điều trị qua các chỉ tiêu lâm sàng ......................................... 110 4.2.3. Kết quả điều trị qua các chỉ tiêu cận lâm sàng .................................. 114 4.2.4. Hiệu quả điều trị theo Y học cổ truyền .............................................. 119 4.3. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CAO LỎNG RA ........ 121 4.3.1. Trên lâm sàng ...................................................................................... 121 4.3.2. Trên cận lâm sàng ............................................................................... 121 KẾT LUẬN .................................................................................................. 123 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 124 PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các thuốc nhóm sulfonylurea thế hệ II .......................................... 14 Bảng 1.2: Các loại insulin ............................................................................... 21 Bảng 2.1: Thành phần dinh dưỡng của chế độ ăn NFD và HFD cho chuột nhắt tính trên 100g thức ăn...................................................................................... 45 Bảng 2.2: Phân thể theo Y học cổ truyền........................................................ 53 Bảng 2.3: Đánh giá kết quả điều trị theo triệu chứng chủ quan ..................... 56 Bảng 2.4: Phân độ tăng huyết áp người trưởng thành trên 18 tuổi JNC VI ... 57 Bảng 2.5: Tiêu chuẩn đánh giá kết quả xét nghiệm của bệnh nhân ĐTĐ theo hội Nội tiết – Đái tháo đường Việt Nam 2011 ................................................ 58 Bảng 3.1: Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của cao lỏng RA ........................ 61 Bảng 3.2: Ảnh hưởng của cao lỏng RA đến trọng lượng chuột ..................... 62 Bảng 3.3: Ảnh hưởng của cao lỏng RA đến số lượng hồng cầu trong máu chuột.... 63 Bảng 3.4. Ảnh hưởng của RA đến hàm lượng huyết sắc tố trong máu chuột 63 Bảng 3.5. Ảnh hưởng của RA đến hematocrit trong máu chuột..................... 64 Bảng 3.6. Ảnh hưởng của RA đến thể tích trung bình hồng cầu trong máu chuột ................................................................................................................ 65 Bảng 3.7. Ảnh hưởng của RA đến số lượng bạch cầu trong máu chuột......... 65 Bảng 3.8. Ảnh hưởng của RA đến công thức bạch cầu trong máu chuột ....... 66 Bảng 3.9. Ảnh hưởng của RA đến số lượng tiểu cầu trong máu chuột .......... 67 Bảng 3.10. Ảnh hưởng của RA đến hoạt độ AST (GOT) trong máu chuột ... 68 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của RA đến hoạt độ ALT (GPT) trong máu chuột .... 68 Bảng 3.12. Ảnh hưởng của RA đến nồng độ bilirubin toàn phần trong máu chuột ................................................................................................................ 69 Bảng 3.13. Ảnh hưởng của RA đến nồng độ albumin trong máu chuột......... 70
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của RA đến nồng độ cholesterol toàn phần trong máu chuột ................................................................................................................ 70 Bảng 3.15. Ảnh hưởng của RA đến nồng độ creatinin trong máu chuột........ 71 Bảng 3.16. Sự biến đổi nồng độ glucose máu của chuột sau 10 tuần ăn thức ăn giàu chất béo.................................................................................................... 78 Bảng 3.17. Ảnh hưởng của RA lên nồng độ glucose máu của chuột nhắt trắng đái tháo đường típ 2 sau 2 tuần uống thuốc .................................................... 78 Bảng 3.18. Ảnh hưởng của RA lên nồng độ lipid máu của chuột nhắt trắng đái tháo đường típ 2 sau 2 tuần uống thuốc .......................................................... 79 Bảng 3.19: Một số đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu ....................... 81 Bảng 3.20: Phân bố bệnh nhân theo yếu tố nguy cơ ....................................... 82 Bảng 3.21: Chỉ số BMI trước khi điều trị ....................................................... 83 Bảng 3.22: Kết quả HbA1c của hai nhóm trước điều trị ................................ 85 Bảng 3.23: Phân thể theo Y học cổ truyền...................................................... 85 Bảng 3.24: Sự thay đổi các triệu chứng cơ năng sau điều trị ......................... 86 Bảng 3.25: Mức độ thay đổi các triệu chứng cơ năng sau điều trị ................. 87 Bảng 3.26: Sự thay đổi HA, BMI của người bệnh sau điều trị....................... 88 Bảng 3.27: Chỉ số glucose máu tại các thời điểm ........................................... 89 Bảng 3.28: Sự thay đổi mức độ glucose máu của hai nhóm sau điều trị ........ 89 Bảng 3.29: Chỉ số glucose máu (mmol/l) ở các thể bệnh theo YHCT ........... 90 Bảng 3.30: Sự thay đổi trong glucose và protein nước tiểu ở hai nhóm ........ 90 Bảng 3.31: Sự thay đổi một số chỉ số huyết học ............................................. 91 Bảng 3.32: Sự thay đổi một số chỉ số sinh hóa máu ....................................... 91 Bảng 3.33: Đánh giá kết quả điều trị theo thể bệnh YHCT ............................ 92
DANH MỤC HÌNH Hình 2.1: Cao lỏng RA ................................................................................... 51 Hình 2.2: Gliclazide STELLA 80 mg ............................................................. 51 Hình 3.1. Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (HE x 400)............................. 72 Hình 3.2. Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (HE x 400)............................. 72 Hình 3.3. Hình thái vi thể gan chuột lô trị 1 (HE x 400) ................................ 73 Hình 3.4. Hình thái vi thể gan chuột lô trị 1 (HE x 400) ................................ 73 Hình 3.5. Hình thái vi thể gan chuột lô trị 2 (HE x 400) ................................ 73 Hình 3.6. Hình thái vi thể gan chuột lô trị 2 (HE x 400) ................................ 74 Hình 3.7. Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (HE x 400) ........................... 74 Hình 3.8. Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (HE x 400) ........................... 75 Hình 3.9. Hình thái vi thể thận chuột lô trị 1 (HE x 400) ............................... 75 Hình 3.10 Hình thái vi thể thận chuột lô trị 1 (HE x 400) .............................. 75 Hình 3.11. Hình thái vi thể thận chuột lô trị 2 (HE x 400) ............................. 76 Hình 3.12. Hình thái vi thể thận chuột lô trị 2 (HE x 400) ............................. 76 Hình 3.13. Hình ảnh vi thể gan ở các lô nghiên cứu (HE x 400) ................... 80 Hình 3.14. Hình ảnh vi thể tụy ở các lô nghiên cứu (HE x 400) .................... 80
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Sự thay đổi trọng lượng chuột sau 10 tuần ăn chế độ giàu năng lượng................................................................................................................ 77 Biểu đồ 3.2. Thời gian mắc bệnh .................................................................... 83 Biểu đồ 3.3. Huyết áp bệnh nhân trước khi điều trị ........................................ 84
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh rối loạn chuyển hóa thường gặp. Các biến chứng và hậu quả của bệnh là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàng đầu ở người cao tuổi. Tỷ lệ bệnh ngày càng gia tăng trong cộng đồng cùng với sự phát triển của xã hội hiện đại. Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) đã thống kê tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ toàn cầu ở độ tuổi 20- 79 vào năm 2021 ước tính là 10,5% (536,6 triệu người), tăng lên 12,2% (783,2 triệu người) vào năm 2045 [1]. Ở Việt Nam, theo kết quả điều tra về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2020, ở nhóm tuổi từ 18 - 69, cho thấy tỷ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc là 4,1%; tiền ĐTĐ là 3,6% [2]. Số lượng người mắc bệnh đang gia tăng nhanh chóng với xu hướng đáng báo động ở trẻ em và thanh niên [3], ước tính có khoảng 41.600 trường hợp mới mắc bệnh ĐTĐ típ 2 vào năm 2021 trên thế giới [4]. Bệnh ĐTĐ nếu không được điều trị hoặc kiểm soát đường máu không tốt sẽ gây nhiều biến chứng nguy hiểm như bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận… [5], [2]. Y học hiện đại (YHHĐ) trong nhiều thập kỷ qua đã nghiên cứu sâu hơn về bệnh nguyên, bệnh sinh của ĐTĐ và tìm ra nhiều loại thuốc có hiệu lực để điều trị. Các thuốc tác động theo nhiều cơ chế khác nhau như kích thích tuyến tụy tăng tiết insulin, tăng nhạy cảm với insulin, làm hạn chế quá trình thủy phân carbohydrat... Điều này giúp ngăn chặn sự tiến triển và giảm thiểu các biến chứng của ĐTĐ [4]. Tuy nhiên, bên cạnh các hiệu quả đó, các thuốc này dùng lâu dài có thể gây ra những tác dụng không mong muốn. Trong bối cảnh nước ta hiện nay, hầu hết các thuốc điều trị ĐTĐ phải nhập ngoại với giá thành cao. Bên cạnh đó, việc điều trị ĐTĐ phải tiến hành suốt đời nên chi phí điều trị là gánh nặng với đa số bệnh nhân. Y học cổ truyền (YHCT) không có bệnh danh ĐTĐ, nhưng căn cứ các triệu chứng trên lâm sàng thì các tác giả trong nước cũng như nước ngoài đều
2 thống nhất nhận định ĐTĐ thuộc phạm trù chứng “Tiêu khát” - một chứng bệnh có biểu hiện chính như ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy sút cân hoặc nước tiểu có vị ngọt [6]. Nguyên tắc điều trị ĐTĐ típ 2 hiện nay là kết hợp các biện pháp luyện tập, điều chỉnh chế độ ăn uống sinh hoạt với dùng thuốc. Kết hợp Y học hiện đại với Y học cổ truyền trong điều trị ĐTĐ típ 2 đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới và trong nước quan tâm. Việc tìm kiếm một loại thuốc nguồn gốc tự nhiên, có hiệu quả, dễ sử dụng, ít tác dụng không mong muốn… là cần thiết và ý nghĩa thực tiễn cao. Rễ lạc là một nguyên liệu tự nhiên sẵn có trong nước, YHCT đã ghi rễ lạc có tác dụng: “Khứ tà mà không làm tổn thương chính khí, bổ hư mà không trợ đông tà khí”. Nhân dân Quảng Tây (Trung Quốc) thường dùng hỗ trợ điều trị các trường hợp tăng glucose máu. Rễ lạc được biết đến là một nguyên liệu chứa hàm lượng cao hoạt chất Resveratrol (Thihydroxy trans stylbene- C14H12O3) có tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa, tiêu viêm, hoạt hóa gốc tự do, chống lão hóa, điều trị bệnh mạch vành, ức chế tế bào ung thư, giảm tác dụng phụ trong hóa liệu và xạ trị [7] [8]. Tuy nhiên, những nghiên cứu về rễ lạc trên thế giới cũng như tại Việt Nam trong ứng dụng bảo vệ sức khỏe chưa nhiều, đặc biệt các nghiên cứu trong điều trị ĐTĐ còn rất hạn chế. Để góp phần tìm hiểu một cách khoa học và đầy đủ về tác dụng hạ glucose máu của rễ lạc, chúng tôi tiến hành bào chế rễ lạc dưới dạng cao lỏng có tên RA tại Khoa Dược - Viện YHCT Quân đội và thực hiện đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ glucose máu của cao lỏng RA” với 2 mục tiêu sau: 1. Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng hạ glucose máu của cao lỏng RA trên thực nghiệm. 2. Nghiên cứu tác dụng hỗ trợ hạ glucose máu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 của cao lỏng RA.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÍP 2 THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1. Định nghĩa, phân loại và cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đƣờng 1.1.1.1. Định nghĩa Theo định nghĩa của Uỷ ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ: “Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động của insulin; hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính thường kết hợp với huỷ hoại, rối loạn và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [9]. 1.1.1.2. Phân loại Theo phân loại của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2011, bệnh ĐTĐ được chia thành 4 loại: ĐTĐ típ 1, ĐTĐ típ 2, ĐTĐ thai kỳ và các tình trạng tăng glucose máu đặc biệt khác, trong đó ĐTĐ típ 1 và ĐTĐ típ 2 là những loại hay gặp nhất [10]. a, Đái tháo đường típ 1: Do bệnh tự miễn dịch, các tế bào β tuyến tụy bị phá hủy bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá hủy này có thể nhanh hoặc chậm. Bệnh tiến triển nhanh gặp ở người trẻ < 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng rầm rộ: khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi. Xuất hiện các tự kháng thể kháng đảo tụy (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (gluctamic acid decarboxylase) trong 85 – 90% trường hợp. Biến chứng cấp tính thường gặp là hôn mê nhiễm toan ceton. Điều trị bắt buộc bằng insulin, tỷ lệ gặp < 10%. Thể tiến triển chậm thường hay gặp ở người trưởng thành, gọi là đái tháo đường tự miễn tiềm tàng ở người trưởng thành (LADA: latent autoimmune diabetes in adults).
4 b, Đái tháo đường típ 2: Còn gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ ở người trưởng thành, bệnh có tính gia đình. Đặc trưng của ĐTĐ típ 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối. Thường trên 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm, thường phát hiện muộn. Biến chứng cấp tính thường gặp là hôn mê tăng áp lực thẩm thấu. Có thể điều trị bằng chế độ ăn, thuốc uống và/hoặc insulin. Tỷ lệ gặp 90 – 95%. c, Đái tháo đường thai kỳ: Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose máu xảy ra trong thời kỳ mang thai d, Các tình trạng tăng glucose máu đặc biệt: Giảm chức năng tế bào  do khiếm khuyết gen: MODY 1-2-3, ĐTĐ ty thể, giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen, bệnh lý tuyến tụy hoặc một số bệnh nội tiết khác Trong nghiên cứu này chúng tôi tập trung vào ĐTĐ típ 2. 1.1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 ĐTĐ típ 2 liên quan đến sự thiếu hụt insulin tương đối, chủ yếu là do rối loạn tiết insulin và hiện tượng kháng insulin [10], [11] [12]. Trong đó rối loạn tiết insulin và kháng insulin có liên quan mật thiết với nhau và đều xảy ra trước khi xuất hiện các biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ [11]. Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 không thừa cân biểu hiện giảm insulin là chính, ngược lại ở bệnh nhân có kèm béo phì tình trạng kháng insulin lại là chính. Hình 1.1: Cơ chế tăng glucose máu [13]
5 a, Rối loạn bài tiết insulin: Ở bệnh nhân kháng insulin, trong giai đoạn đầu để bù lại hiện tượng kháng insulin thì đảo tụy tăng tiết insulin hoặc tăng khối lượng của tụy. Trường hợp không kháng insulin, sự tiết insulin hoặc khối lượng tụy có thể giảm. Nhưng nếu glucose máu vẫn tiếp tục tăng thì ở giai đoạn sau, khả năng tiết insulin đáp ứng với glucose càng giảm sút. Bệnh ĐTĐ típ 2 chỉ có những biểu hiện lâm sàng khi tế bào  đảo tụy bị tổn thương không còn đủ khả năng đưa glucose máu về giới hạn bình thường. Nguyên nhân dẫn đến các rối loạn tiết insulin của tế bào  đảo tụy có thể do di truyền, do các quá trình sinh hóa bất thường trong cơ thể, do yếu tố thần kinh, hormon…[14]. Cụ thể các nghiên cứu đã chứng minh ảnh hưởng của một số gen đến các biểu hiện bất thường trong tiết insulin như insulin receptor substrate-1 gen, glucagon receptor gen, sulfonylurea receptor (SUR) gen…tuy nhiên chưa khẳng định được gen nào đóng vai trò quan chủ yếu [15]. Sự suy giảm chức năng tế bào  đảo tụy trong ĐTĐ típ 2 còn do: - Độc tố do tăng glucose: tăng glucose mạn tính ảnh hưởng trực tiếp đến dẫn truyền tín hiệu, đến các biểu hiện gen và đến cấu trúc của tế bào  đảo tụy [61] đồng thời gây tăng stress oxy hóa trong tế bào  đảo tụy (là tế bào có ít enzym chống oxy hóa hơn các tế bào khác) gây suy giảm chức năng tiết insulin [16]. - Kiệt quệ tế bào  đảo tụy: glucose máu tăng mạn tính kích thích tế bào  đảo tụy tiết insulin trong thời gian dài dẫn đến kiệt quệ các tế bào  đảo tụy, giảm đáp ứng của các tế bào này với sự kích thích của glucose. - Độc tố do tăng lipid: tăng nồng độ acid béo tự do, thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 béo phì, dẫn đến giảm sản xuất insulin từ proinsulin và ảnh hưởng đến chức năng tiết insulin của tụy [16], [17]. Tuy nhiên cơ chế cụ thể vẫn chưa rõ ràng.
6 - Sự tích lũy các amyloid: là polypeptid có khả năng gây độc đối với đảo tụy, gây suy giảm chức năng tiết insulin [18]. - Giảm khối lượng tế bào  đảo tụy: tăng quá trình chết theo chương trình là nguyên nhân chính dẫn đến giảm khối lượng tế bào  đảo tụy ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2. - Giảm tiết insulin do giảm tiết glucagon like peptid-1 (GLP-1) hoặc giảm tác dụng kích thích tiết insulin của glucose-dependent insulinotropic polypeptid (GIP): ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mức độ nhạy cảm của GLP-1 rất ít thay đổi [18]. b, Kháng insulin Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích với insulin. Kháng insulin được coi là những khiếm khuyết ban đầu hoặc là khiếm khuyết chính trong ĐTĐ típ 2. Đồng thời kháng insulin cũng là nguyên nhân gián tiếp dẫn đến suy giảm chức năng tiết insulin của tế bào  đảo tụy (do các tế bào này phải tăng tiết insulin bù trừ hiện tượng kháng insulin). Ở mức độ tế bào, kháng insulin có thể do các nguyên nhân trước receptor (prereceptor), tại receptor hoặc hậu receptor (postreceptor). Các khiếm khuyết trước receptor như bất thường của insulin hoặc do kháng thể kháng insulin rất ít khi xảy ra. Hơn nữa, khả năng insulin gắn vào receptor (ví dụ ái lực của insulin với receptor) cũng ít khi thay đổi [14]. Đối với ĐTĐ típ 2, kháng insulin chủ yếu do các bất thường trong con đường truyền tin nội bào của insulin. Nguyên nhân chính dẫn đến tăng biểu hiện của các yếu tố gây kháng insulin là do yếu tố di truyền và các yếu tố mắc phải, trong đó thừa cân, béo phì là nguyên nhân quan trọng nhất. Một số nguyên nhân khác cũng đã được các nghiên cứu đề cập đến như: rối loạn dẫn truyền thần kinh trung ương, tăng glucagon…Theo Venables, khoảng 80% bệnh nhân ĐTĐ típ 2 liên quan đến
7 béo phì và lối sống ít vận động. Theo báo cáo của Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh – Hoa Kỳ, khoảng 55% bệnh nhân ĐTĐ đồng thời mắc béo phì, 85% bệnh nhân ĐTĐ thừa cân. Béo phì, thừa cân và ít vận động thể lực là yếu tố nguy cơ dẫn đến ĐTĐ típ 2 [10]. Đặc biệt béo phì dạng nam (Android obesity). Ở bệnh nhân béo phì, hình thái và chức năng tế bào mỡ đều thay đổi. Tế bào mỡ trở nên kém nhạy cảm với insulin. Tác dụng ức chế thoái hoá lipid của insulin bị giảm sút, cùng với một số thay đổi khác dẫn đến tăng nồng độ acid béo tự do. Ngoài ra, các tế bào mỡ còn tiết ra các adipokin. Các yếu tố này ảnh hưởng đến chuyển hoá glucose, chuyển hoá lipid, sự bài tiết và tác dụng của insulin. 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đƣờng típ 2 1.1.2.1. Các yếu tố không thay đổi được - Gen: Yếu tố di truyền đóng vai trò rất quan trọng trong bệnh ĐTĐ típ 2. Những đối tượng có mối liên quan huyết thống với người bị bệnh ĐTĐ như có bố, mẹ hoặc anh chị em ruột bị bệnh ĐTĐ thường có nguy cơ bị bệnh ĐTĐ cao gấp 4 - 6 lần người bình thường (trong gia đình không có ai mắc bệnh ĐTĐ). Có hơn 120 locus di truyền được đề xuất có liên quan đến ĐTĐ típ 2, mức glucose máu và insulin trong dân số châu Âu và đa sắc tộc. Đặc biệt nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ típ 2 ở đối tượng có mẹ mắc ĐTĐ cao hơn đối tượng có bố mắc ĐTĐ. Đặc biệt là những người mà cả bên nội và bên ngoại đều có người mắc bệnh ĐTĐ. Hai trẻ sinh đôi cùng trứng, một người bị mắc bệnh ĐTĐ thì người kia bị xếp vào nhóm đe doạ thực sự bị bệnh ĐTĐ [19]. - Tuổi, giới, chủng tộc: Tỷ lệ mắc bệnh và tuổi mắc bệnh ĐTĐ thay đổi theo sắc tộc, ở Tây Âu tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ típ 2 ở người da vàng cao hơn ở người da trắng từ 2 - 4 lần, tuổi mắc ở dân da vàng trẻ hơn thường trên 30 tuổi, ở người da trắng thường trên 50 tuổi. Báo cáo điều tra quốc gia từ 2007 – 2009 tại Mỹ ghi nhận đối với lứa tuổi trên 20 tuổi cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ ở người da trắng không phải gốc Tây Ba Nha 7,1%; Người Mỹ gốc châu
8 Á 11,8%; người Tây Ba Nha / La tinh: 12,6% [19]. Yếu tố tuổi (đặc biệt là độ tuổi từ 40 tuổi trở lên) được xếp lên vị trí đầu tiên trong số các yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ típ 2. Khi cơ thể già đi, chức năng của tuỵ nội tiết cũng giảm theo và khả năng tiết insulin của tuỵ cũng bị giảm. Khi tế bào tuỵ không còn khả năng tiết insulin đủ với nhu cầu cần thiết của cơ thể, glucose máu khi đói tăng và bệnh ĐTĐ thực sự xuất hiện. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tuổi càng tăng tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ và rối loạn dung nạp glucose (RLDNG) càng cao. Năm 2011 Trung tâm kiểm soát và ngăn ngừa bệnh tật Hoa Kỳ thông báo tỷ lệ bệnh ĐTĐ tăng theo tuổi, 3,7% nhóm 22 – 44 tuổi; 13,7 % ở nhóm 45 – 64 tuổi và 26,9% ở nhóm > 65 tuổi [20]. 1.1.2.2. Các yếu tố có thể thay đổi được - Béo phì: Là một hội chứng đặc trưng bởi sự tăng tuyệt đối của khối mỡ cơ thể: Béo phì là triệu chứng do nhiều nguyên nhân và sinh lý bệnh chưa sáng tỏ; là tình trạng bệnh lý bị tác động bởi nhiều yếu tố [21]. Béo phì là nguy cơ của nhiều bệnh không lây nhiễm như ĐTĐ, rối loạn lipid máu, xơ vữa động mạch, tăng huyết áp ... [22]. Béo bụng có liên quan chặt chẽ với hiện tượng kháng insulin do thiếu hụt sau thụ thể, dẫn đến sự thiếu insulin tương đối do giảm số lượng thụ thể ở mô ngoại vi (chủ yếu mô cơ, mô mỡ). Do kháng insulin cộng với giảm tiết insulin dẫn đến giảm tính thấm màng tế bào với glucose ở tổ chức cơ và mỡ, ức chế quá trình phosphoryl hoá và oxy hoá glucose, làm chậm quá trình chuyển carbohydrate thành mỡ, giảm tổng hợp glycogen ở gan, tăng tân tạo đường mới, dễ dẫn đến tiền ĐTĐ và sau đó là bệnh ĐTĐ xuất hiện. Các kết quả nghiên cứu dịch tễ học từ năm 2003 đến 2004 cho thấy khoảng 32% người Mỹ trưởng thành mắc béo phì và khoảng 34% số người khác thừa cân [23]. Tại Việt Nam, một số nghiên cứu cho thấy những người có BMI > 25 kg/m2 có nguy cơ bị bệnh ĐTĐ típ 2 nhiều hơn gấp 3,74 lần so với người bình thường. Béo phì là một trong những nguy cơ có thể phòng tránh [22].