Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu kháng thể kháng HLA và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:157

Thêm vào BST

Báo xấu

17
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu kháng thể kháng HLA và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận" trình bày khảo sát đặc điểm kháng thể kháng HLA trước ghép và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận từ người cho sống; Đánh giá mối liên quan của kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận trong 6 tháng đầu sau ghép.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu kháng thể kháng HLA và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ THU HÀ NGHIÊN CỨU KHÁNG THỂ KHÁNG HLA VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI NĂM 2022
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ THU HÀ NGHIÊN CỨU KHÁNG THỂ KHÁNG HLA VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS Lê Viêt Thắng 2. PGS.TS Bùi Văn Mạnh HÀ NỘI NĂM 2022
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. TÁC GIẢ LUẬN ÁN Nguyễn Thị Thu Hà
LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau đại học Học viện Quân y; Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103 đã cho phép, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Lê Việt Thắng, người thầy đã nhiều năm dìu dắt, dạy dỗ, giúp đỡ tôi và tận tình hướng dẫn trong quá trình thực hiện nghiên cứu, công bố bài báo quốc tế và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Bùi Văn Mạnh, đã hướng dẫn luận án và giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Phạm Quốc Toản và tập thể bác sĩ, điều dưỡng của Bộ môn Khoa Thận và Lọc máu đã luôn dành những tình cảm tốt đẹp nhất cho tôi, giúp đỡ tôi trong quá trình làm việc, học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Nguyễn Đặng Dũng, TS Đỗ Khắc Đại và các bác sỹ, kỹ thuật viên khoa Miễn dịch Học viện Quân y đã tận tình giúp đỡ tôi thu thập số liệu để thực hiện đề tài này. Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn đồng hành, ủng hộ, động viên giúp đỡ tôi về tinh thần, vật chất trong quá trình học tập và nghiên cứu. Hà Nội, ngày tháng năm Tác giả luận án Nguyễn Thị Thu Hà
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ Phần viết đầy đủ tiếng Anh tiếng Việt 1 CKD Chronic kidney disease Bệnh thận mạn tính 2 DGF Delayed graft function Trì hoãn chức năng thận ghép 3 GFR Glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận 4 K/DOQI Kidney Disease Outcomes Tổ chức sáng kiến Quality Initiatives nâng cao chất lượng điều trị bệnh thận 5 K/DIGO Kidney Disease Improving Tổ chức cải thiện chất Global Outcomes lượng điều trị bệnh thận toàn cầu 6 MLCT Mức lọc cầu thận 7 NODAT New onset diabetes after Đái tháo đường mới transplantation mắc sau ghép 8 HLA Human leukocyte antigen Kháng nguyên hòa hợp tổ chức 9 Non HLA Non Human leukocyte Kháng nguyên không antigen phải kháng nguyên hòa hợp tổ chức 10 MHC Major Histocompatibility Phức hợp hòa hợp tổ Complex chức chủ yếu 11 Non MHC Non Major Phức hợp hòa hợp tổ Histocompatibility Complex chức không chủ yếu 12 MICA MHC class I chainrelated protein A 13 MICB MHC class I chainrelated protein B 14 DSA Donor specific antibody Kháng thể đặc hiệu người cho 15 dnDSA De novo Donor specific Kháng thể đặc hiệu antibody người cho mới hình
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ Phần viết đầy đủ tiếng Anh tiếng Việt thành 16 HLADSA Kháng thể đặc hiệu kháng HLA người cho 17 MAC Membrane Attack Phức hợp tấn công Complex màng 18 NK Natural killer cell Tế bào giết tự nhiên 19 PRA Panel Reactive Antibodies 20 ABOi ABO incompatible Không tương thích nhóm máu ABO 21 TCMR T cellmediated rejection Thải ghép cấp qua trung gian tế bào T 22 ABMR Acute antibodymediated Thải ghép qua trung rejection gian kháng thể 23 TG Transplant Bệnh cầu thận ghép glomerulopathy 24 ATN Acute tubular necrosis Hoại tử ống thận cấp 25 CTG chronic transplant Bệnh cầu thận ghép glomerulopathy mạn tính 26 MFI Mean fluorescence Cường độ huỳnh intensity quang trung bình 27 BN Bệnh nhân 28 STMT Suy thận mạn tính 29 N/A Not Applicable Không có thông tin
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Các giai đoạn của bệnh thận mạn tính 4 Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính 4 Bảng 1.3 Các yếu tố nguy cơ trì hoãn chức năng thận 21 Bảng 1.4 Phân loại các thuốc ức chế miễn dịch 29 Bảng 2.5 Nồng độ đáy cyclosporine (CO) duy trì sau ghép 43 Bảng 2.6 Nồng độ đỉnh cyclosporine (C2) duy trì sau ghép 44 Bảng 2.7 Nồng độ tacrolimus (C0) duy trì sau ghép 44 Bảng 2.8 Chẩn đoán thiếu máu theo WHO 46 Bảng 2.9 Phân chia mức độ thiếu máu theo KDIGO 2012 46 Bảng Ví dụ về cách xác định mức độ hòa hợp và không hòa 2.10 hợp HLA giữa người cho – người nhận thận ghép 49 Bảng 3.1 Phân bố BN theo nhóm tuổi 53 Bảng 3.2 Phân bố BN theo nguyên nhân bệnh thận mạn tính 54 Bảng 3.3 Phân bố BN theo BMI 54 Bảng 3.4 Phân bố BN theo tình trạng thiếu máu trước ghép 55 Bảng 3.5 Đặc điểm điều trị bệnh thận mạn tính trước ghép 56 Bảng 3.6 Thời gian điều trị thận nhân tạo và lọc màng bụng ở người bệnh trước ghép thận 57 Bảng 3.7 Phân bố BN theo tiền sử mẫn cảm trước ghép 57 Bảng 3.8 Một số đặc điểm người cho thận 59 Bảng 3.9 Mức độ hòa hợp và không hòa hợp HLA của cặp cho nhận thận ghép 61 Bảng Mức độ hòa hợp và không hòa hợp HLA theo từng 3.10 locus của cặp cho 62 Bảng Đặc điểm tiền mẫn cảm (PRA) và HLA 3.11 62 Bảng Mối liên quan giữa mức độ hòa hợp và không hòa hợp 3.12 HLA với quan hệ huyết thống của cặp cho nhận thận ghép 63 Bảng Liên quan giữa PRA trước ghép với giới 3.13 64 Bảng Liên quan giữa PRA trước ghép với tuổi 3.14 64
Bảng Tên bảng Trang Bảng Liên quan giữa PRA trước ghép với truyền máu 3.15 65 Bảng Liên quan giữa PRA trước ghép với phương pháp 3.16 65 Bảng Liên quan giữa PRA trước ghép với tình trạng mang 3.17 thai ở nhóm bệnh nhân nữ 66 Bảng Tên bảng Trang Bảng Liên quan giữa PRA trước ghép với nguyên nhân 3.18 66 Bảng Liên quan giữa PRA trước ghép với tăng huyết áp 3.19 67 Bảng Hồi quy logistic các yếu tố trước ghép liên quan đến 3.20 PRA (+) trước ghép 67 Bảng Mối liên quan giữa mức độ không hòa hợp HLA với DGF 3.21 67 Bảng Mối liên quan giữa một số đặc điểm miễn dịch với 3.22 DGFở nhóm BN nghiên cứu 68 Bảng Mối liên quan giữa các chỉ số sinh hóa với PRA theo 3.23 từng thời điểm theo dõi sau ghép 69 Bảng So sánh nồng độ ure, creatinin và MLCT ở nhóm PRA 3.24 (+) + DGF (+) với nhóm PRA () + DGF () trong 6 tháng theo dõi 70 Bảng Tỷ lệ BN giảm chức năng thận tại các thời điểm theo 3.25 dõi trong 6 tháng sau ghép 71 Bảng Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh 3.26 nhân có giảm chức năng thận 72 Bảng Đặc điểm miễn dịch trước ghép nhóm BN có giảm 3.27 chức năng thận sau ghép 73 Bảng Đặc điểm sử dụng thuốc ức chế miễn dịch ở nhóm 3.28 bệnh nhân có giảm chức năng thận sau ghép 74 Bảng Đặc điểm biến đổi các chỉ số huyết học theo thời gian ở 3.29 nhóm bệnh nhân có giảm chức năng thận sau ghép 75
Bảng Tên bảng Trang Bảng Đặc điểm một số chỉ số sinh hóa máu ở nhóm bệnh 3.30 nhân có giảm chức năng thận sau ghép 76 Bảng Đặc điểm protein niệu ở nhóm BN có giảm chức 3.31 năng thận sau ghép 76 Bảng Đặc điểm PRA sau ghép ở nhóm BN giảm chức năng 3.32 thận theo phân lớp kháng thể 77 Bảng Đặc điểm PRA sau ghép ở nhóm BN giảm chức năng 3.33 thận sau ghép theo sự xuất hiện HLA DSA 77 Bảng Đặc điểm HLA DSA (+) theo từng phân lớp 3.34 78 Bảng Đặc điểm HLA DSA (+) theo MFI 3.35 78 Bảng Tên bảng Trang Bảng So sánh sự biến đổi PRA và sự xuất hiện HLA DSA 3.36 ở nhóm BN giảm chức năng thận sau ghép ở thời điểm trước và sau ghép 78 Bảng Liên quan PRA, HLA – DSA hình thành sau ghép với 3.37 quan hệ huyết thống cặp cho nhận thận ghép 79 Bảng Liên quan giữa PRA, HLA DSA hình thành sau ghép 3.38 với truyền máu trước và/ hoặc trong, sau ghép 79 Bảng Liên quan giữa PRA, HLA DSA hình thành sau ghép 3.39 với mức độ hoà hợp HLA cặp cho nhận thận ghép 80 Bảng Liên quan giữa PRA, HLA DSA hình thành sau ghép 3.40 với mức độ không hòa hợp HLA cặp cho nhận thận ghép 80 Bảng So sánh một số đặc điểm lâm sàng, CPR ở nhóm BN 3.41 HLA DSA (+) và () sau ghép 81 Bảng So sánh một số đặc điểm miễn dịch trước ghép và 3.42 quan hệ huyết thống cặp cho nhận ở nhóm BN có HLA – DSA (+) và () sau ghép 82 Bảng Mối liên quan giữa sự xuất hiện HLA – DSA (+) và 3.43 protein niệu tại các thời điểm theo dõi 83
Bảng Tên bảng Trang Bảng Mối liên quan giữa sự xuất hiện HLA – DQ, DP với 3.44 protein niệu tại các thời điểm theo dõi 83 Bảng Hồi quy logistic các yếu tố liên quan đến xuất hiện 3.45 HLA DSA (+) sau ghép 84 Bảng 4.1 Tỷ lệ DGF ở một số nghiên cứu 92 Bảng 4.2 Tỷ lệ kháng thể đặc hiệu HLA người cho xuất hiện sau ghép ở các nghiên cứu 110
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1 Cấu trúc phân tử HLA 10 Hình 1.2 Phương pháp DNA định danh HLA 15 Hình 1.3 Đọ chéo tế bào Lympho 17 Hình 1.4 Cơ chế hoạt động của thuốc ức chế miễn dịch 29 Hình 2.1 Sơ đồ sự kế thừa của haplotype và đặc điểm HLA theo lý thuyết của bốn người anh/chị em ruột 48
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Hình Tên hình Trang Biểu đồ Phân bố BN theo giới 53 3.1 Biểu đồ Phân bố BN theo đặc điểm tăng huyết áp 54 3.2 Biểu đồ Phân bố BN theo tình trạng rối loạn lipid máu 55 3.3 Biểu đồ Phân bố BN theo tình trạng nhiễm virus viêm gan B/C 56 3.4 Biểu đồ Phân bố BN theo nhóm máu cặp cho nhận thận 58 3.5 Biểu đồ Phân bố BN theo quan hệ huyết thống cặp cho nhận 58 3.6 Biểu đồ Phân bố BN theo tình trạng giảm chức năng 60 3.7 thận ghép sau ghép Biểu đồ 3.8 Phân bố BN theo tình trạng DGF sau ghép 60
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn tính (Chronic Kidney Disease CKD) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng trên toàn cầu. Hiện nay, điều trị bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối bằng ghép thận là một lựa chọn được ưu tiên với những lợi ích vượt trội mà nó đem lại cho người bệnh. Những người bệnh ghép thận được cải thiện cả chất lượng cuộc s ống và tuổi thọ so với điều trị bằng phương pháp lọc máu chu kỳ, và thực sự nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng ghép thận là một lựa chọn tốt hơn cho tất cả các nhóm tuổi so với lọc máu [1], [2], [3], [4]. Sự hồi phục chức năng thận ghép là vấn đề quan tâm hàng đầu của các nhà lâm sàng. Các yếu tố liên quan chủ yếu đến sự hồi phục chức năng thận ghép gồm: yếu tố người hiến, mẫn cảm trước ghép của người nhận, hòa hợp miễn dịch trước ghép. Thông thường chức năng thận sẽ hồi phục hoàn toàn và trở về bình thường trong 7 ngày sau ghép. Các bất thường chức năng thận giai đoạn đầu sau ghép được chú ý là trì hoãn chức năng thận và thải ghép cấp. Hòa hợp miễn dịch trong ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng đóng vai trò quan trọng đối với sự thành công cuộc mổ ghép và kéo dài đời sống tạng ghép. Nhóm máu ABO và kháng nguyên hòa hợp tổ chức (HLA Human Leucocyte Antigen) là hai yếu tố miễn dịch quan tr ọng [5], [6]. Ngày nay, với sự ra đời của các nhóm thuốc ức chế miễn dịch và các quy trình giải mẫn cảm trước ghép đã dần khắc phục những tác động bất lợi do yếu tố miễn dịch gây ra đối với người bệnh, đem lại thành công trong ghép thận không tương thích nhóm máu [7]. Trì hoãn chức năng thận ghép (Delayed graft function DGF) là một biến chứng phổ biến sau ghép. DGF đề cập đến tình trạng tổn thương thận cấp tính xảy ra trong tuần đầu tiên của quá trình ghép thận. DGF có
2 liên quan đến tỷ lệ thải ghép cấp tính cao hơn và thời gian sống sót của mảnh ghép ngắn hơn [8], [9], [10]. Có rất nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến sự xuất hiện DGF sau ghép trong đó phải kể đến yếu tố người hiến, người nhận, bảo quản tạng ghép và cuộc phẫu thuật [8], [10], [11], [12]. Sau ghép, hệ thống miễn dịch sẽ nhận ra thận ghép là “lạ” đối với cơ thể và một loạt các phản ứng miễn dịch xảy ra nhằm thải loại mảnh ghép. Nếu không được ức chế miễn dịch đầy đủ hoặc không tuân thủ điều trị sau ghép, sự biến đổi các yếu tố miễn dịch xảy ra đặc biệt là trên những người bệnh mức độ hòa hợp miễn dịch kém trước ghép (hòa hợp nhóm máu, hòa hợp HLA). Kết quả của quá trình trên là sản xuất kháng thể đặc hiệu người cho, tác động đến mảnh ghép dẫn đến thải ghép và mất mảnh ghép [12], [13], [14]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về kháng thể đặc hiệu HLA người cho ở bệnh nhân ghép thận để đánh giá nguy cơ miễn dịch và biến cố liên quan. Sự hiện diện của kháng thể đặc hiệu HLA người cho (HLA DSA) trước và sau ghép đều là yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sự thành công của cuộc ghép và tiên lượng sống còn của tạng ghép. Tại Việt Nam, hiện có ít nghiên cứu về vấn đề miễn dịch ghép, mối liên quan với chức năng thận ghép và sự xuất hiện kháng thể đặc hiệu kháng HLA người cho sau ghép. Chính vì những lý do trên, tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu kháng thể kháng HLA và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận” với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm kháng thể kháng HLA trước ghép và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận từ người cho sống.
3 2. Đánh giá mối liên quan của kháng thể kháng HLA đặc hiệu người cho ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận trong 6 tháng đầu sau ghép.
4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH GIAI ĐOẠN CUỐI BẰNG GHÉP THẬN 1.1.1. Khái niệm bệnh thận mạn tính, suy thận mạn tính, bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối * Bệnh thận mạn tính Bệnh thận mạn tính (BTMT) là những bất thường về cấu trúc hoặc chức năng thận, kéo dài trên 3 tháng và ảnh hưởng lên sức khỏe người bệnh. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn tính dựa vào 1 trong 2 tiêu chuẩn sau: Biểu hiện tổn thương thận (có 1 biểu hiện hoặc nhiều) tồn tại kéo dài trên 3 tháng + Có albumin nước tiểu (tỷ lệ albumin/creatinin nước tiểu > 30mg/g hoặc albumin nước tiểu 24 giờ > 30mg/24giờ). + Bất thường cặn lắng nước tiểu. + Bất thường điện giải hoặc các bất thường khác do rối lọan chức năng của ống thận. + Bất thường về mô bệnh học thận. + Xét nghiệm hình ảnh học phát hiện thận bất thường. Giảm mức lọc cầu thận (MLCT)