Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu mối liên quan của FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:160

Thêm vào BST

Báo xấu

11
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án "Nghiên cứu mối liên quan của FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV" được hoàn thành với mục tiêu nhằm nghiên cứu đặc điểm FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV; Nghiên cứu mối liên quan của FDG PET/CT với tình trạng đột biến gen EGFR, mức độ bộc lộ PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu mối liên quan của FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI TIẾN CÔNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN CỦA FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN GIAI ĐOẠN IIIB – IV LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======= BÙI TIẾN CÔNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN CỦA FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN GIAI ĐOẠN IIIB – IV Chuyên ngành : Điện quang và Y học hạt nhân Mã số : 9720111 Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Phạm Cẩm Phương 2. TS. Phạm Văn Thái HÀ NỘI – 2023
LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Y học hạt nhân – Đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc – Bệnh viện Bạch Mai đã cho phép và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.BS. Phạm Cẩm Phương, TS.BS. Phạm Văn Thái, thầy đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận án. Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: Ban Giám đốc, tập thể bác sĩ, điều dưỡng, Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Bệnh viện Bạch Mai đã hết sức tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện luận án. GS.TS.BS. Mai Trọng Khoa, người thầy đã đưa tôi đến với chuyên ngành Y học hạt nhân và luôn dạy dỗ, hướng dẫn tôi trong chuyên môn và cuộc sống. TS.BS. Phạm Văn Tuyến cùng tập thể cán bộ nhân viên, Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai, đã giúp đỡ tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đ ng chấm luận án đã cho tôi nh ng đ ng g p qu báu để hoàn ch nh luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, anh em, bạn bè, các đ ng nghiệp của tôi đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, hoàn thành luận án tốt nghiệp. Tôi xin trân trọng cảm ơn và kính chúc các Thầy Cô trong Hội đ ng, qu vị đại biểu, cùng toàn thể các bạn bè đ ng nghiệp sức khỏe, hạnh phúc và thành đạt! Hà Nội, tháng năm 2023 Tác giả luận án Bùi Tiến Công
LỜI CAM ĐOAN Tôi Bùi Tiến Công, nghiên cứu sinh Đại học Y Hà Nội, ngành Điện quang và Y học hạt. nhân, chuyên ngành Y học hạt nhân xin cam đoan: 1. Đây luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS.BS. Phạm Cẩm Phương và TS.BS. Phạm Văn Thái. 2. Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án Bùi Tiến Công
DANH MỤC VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ AJCC Amercan Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ) ALK Anaplastic Lymphoma Kinase BN Bệnh nhân CEA Carcinoembryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi) CT (CT) Computed Tomography (Cắt lớp vi tính) Cyfra21-1 Cytokeratin fragment 19 (Mảnh Cytokeratin 19) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor FDG FluoroDeoxyGlucose MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) mSUVmax SUVmax tại tổn thương di căn nSUVmax SUVmax tại hạch di căn pSUVmax SUVmax tại khối u nguyên phát PET Positron Emisson Tomography (Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron) PD – L1 Programmed death ligand 1 TKIs Tyrosine kinase Inhibitors
SPECT Single Photon Emission Computed Tomography SUV Standardized Uptake Value UTP Ung thư phổi UTP BMT Ung thư phổi biểu mô tuyến UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3 1.1. Tổng quan ung thư phổi biểu mô tuyến .................................................. 3 1.1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân ung thư phổi biểu mô tuyến ................ 3 1.1.2. Điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến ................................................. 9 1.2. Tổng quan FDG PET/CT trong UTP .................................................... 11 1.2.1. Một số nguyên lý kĩ thuật cơ bản của PET/CT .............................. 12 1.2.2. Dược chất phóng xạ FDG trong ghi hình PET/CT ......................... 13 1.2.3. Các chỉ số sinh học sử dụng trong FDG PET/CT ........................... 15 1.2.4. Vai trò FDG PET/CT trong ung thư phổi ....................................... 16 1.3. Tổng quan về EGFR trong ung thư phổi biểu mô tuyến ...................... 18 1.4. Tổng quan về PD – L1 trong UTP biểu mô tuyến ................................ 23 1.5. Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước về vai trò của FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 trong UTP biểu mô tuyến ........................... 26 1.5.1. Các nghiên cứu vai trò của FDG PET/CT trong UTPBMT ........... 26 1.5.2. Nghiên cứu EGFR trong UTPBMT ............................................... 29 1.5.3. Nghiên cứu bộc lộ PD – L1 trong UTP ......................................... 30 1.5.4. Nghiên cứu mối liên quan giữa FDG PET/CT và tình trạng đột biến gen EGFR, mức độ bộc lộ PD – L1 ................................................ 31 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 34 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 34 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ........................................................................ 34 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 34 2.1.3. Thời gian, địa điểm nghiên cứu ...................................................... 35 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 35 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 35
2.2.2. Cỡ mẫu ............................................................................................ 35 2.2.3. Qui trình nghiên cứu ....................................................................... 36 2.2.4. Biến số và chỉ số nghiên cứu .......................................................... 37 2.2.5. Các tiêu chuẩn trong nghiên cứu .................................................... 40 2.2.6. Các qui trình thực hiện trong nghiên cứu ....................................... 45 2.3. Phương pháp xử lý số liệu .................................................................... 54 2.3.1. Với các biến định lượng.................................................................. 54 2.3.2. Với các biến định tính ..................................................................... 55 2.3.3. Đánh giá giá trị của một phương pháp chẩn đoán .......................... 55 2.4. Khống chế sai số và các yếu tố nhiễu ................................................... 56 2.5. Đạo đức nghiên cứu .............................................................................. 57 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 58 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .......................................... 58 3.1.1. Tuổi và giới ..................................................................................... 58 3.1.2. Tiền sử hút thuốc ............................................................................ 59 3.1.3. Triệu chứng lâm sàng. .................................................................... 60 3.1.4. Phân loại giai đoạn bệnh nhóm bệnh nhân nghiên cứu .................. 61 3.1.5. Phương pháp điều trị ....................................................................... 62 3.2. Đặc điểm FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổ .. 63 3.2.1. Đặc điểm hình ảnh trên FDG PET/CT ............................................ 63 3.2.2. Đặc điểm xét nghiệm đột biến gen EGFR của đối tượng nghiên cứu... 74 3.2.3. Đặc điểm biểu lộ thụ thể PD – L1 .................................................. 79 3.3. Mối liên quan của FDG PET/CT với EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV. ................................. 83 3.3.1. Mối liên quan của FDG PET/CT và EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV. ......................................... 83 3.3.2. Mối liên quan của FDG PET/CT và mức độ bộc lộ PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV. .......... 87
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 91 4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ........................................................... 91 4.2. Đặc điểm hình ảnh FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân UTP BMT giai đoạn IIIB – IV ...................................................................... 95 4.2.1. Đặc điểm hình ảnh FDG PET/CT ................................................... 95 4.2.2. Đặc điểm đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến ........................................................................................ 102 4.2.3. Đặc điểm mức độ bộc lộ PD – L1 ................................................ 107 4.3. Mối liên quan giữa FDG PET/CT với đột biến gen EGFR, mức độ biểu lộ PD – L1 ở bệnh nhân UTP BMT giai đoạn IIIB – IV ............ 112 4.3.1. Mối liên quan giữa FDG PET/CT và đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTP BMT giai đoạn IIIB – IV .................................... 112 4.3.2. Mối liên quan giữa FDG PET/CT và mức độ bộc lộ PD – L1 ở bệnh nhân UTP BMT giai đoạn IIIB – IV .................................... 116 4.4. Các hạn chế của nghiên cứu................................................................ 122 KẾT LUẬN .................................................................................................. 123 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 125 DANH MỤC CÁC CÔNG TRINHG NGHIÊU CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Bảng phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 2017 .......................... 40 Bảng 2.2. Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm ................ 43 Bảng 2.3. Các đột biến EGFR được phát hiện theo kit EGFR XL StripAssay ..... 50 Bảng 2.4. Cách tính Se, Sp, PPV, NPV .......................................................... 56 Bảng 3.1. Đặc điểm phân loại giai đoạn bệnh nhóm bệnh nhân nghiên cứu............. 61 Bảng 3.2. Phương pháp điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu ....................... 62 Bảng 3.3. Đặc điểm vị trí u nguyên phát trên FDG PET/CT .......................... 63 Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn u nguyên phát trên FDG PET/CT................... 64 Bảng 3.5. Đặc điểm u nguyên phát trên FDG PET/CT .................................. 66 Bảng 3.6. Đặc điểm pSUVmax theo giai đoạn bệnh ...................................... 67 Bảng 3.7. Đặc điểm giai đoạn hạch di căn trên FDG PET/CT ....................... 68 Bảng 3.8. Đặc điểm vị trí hạch di căn trên FDG PET/CT .............................. 69 Bảng 3.9. Đặc điểm mức độ hấp thu FDG tại hạch di căn trên PET/CT ........ 70 Bảng 3.10. Đặc điểm giai đoạn tổn thương thứ phát trên FDG PET/CT ...... 71 Bảng 3.11. Đặc điểm vị trí tổn thương thứ phát trên FDG PET/CT .............. 72 Bảng 3.12. Đặc điểm mức độ hấp thu FDG tại tổn thương thứ phát trên FDG PET/CT ....................................................................................... 72 Bảng 3.13. Vị trí tổn thương xương trên FDG PET/CT ................................. 73 Bảng 3.14. Đột biến gen EGFR và các yếu tố lâm sàng liên quan ............... 76 Bảng 3.15. Phân tích đơn biến các yếu tố dự báo đột biến gen EGFR ............... 77 Bảng 3.16. Phân tích đa biến các yếu tố dự báo đột biến gen EGFR ............ 78 Bảng 3.17. Đặc điểm bộc lộ thụ thể PD- L1 và các yếu tố lâm sàng liên quan .... 80 Bảng 3.18. Phân tích đơn biến các yếu tố dự báo mức độ bộc lô PD - L1 ........... 81 Bảng 3.19. Phân tích đa biến các yếu tố dự báo mức độ bộc lô PD-L1 ........ 82 Bảng 3.20. Mối liên quan giữa FDG PET/CT và tình trạng đột biến gen EGFR ......................................................................................... 83 Bảng 3.21. Đặc điểm bộc lộ thụ thể PD – L1 và các yếu tố liên quan ......... 87
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính bệnh nhân nghiên cứu theo từng nhóm tuổi .......... 58 Biểu đồ 3.2. Tiền sử sử dụng thuốc lá nhóm bệnh nhân nghiên cứu ............. 59 Biểu đồ 3.3. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu .. 60 Biểu đồ 3.4. Đặc điểm pSUVmax giữa các nhóm giai đoạn T ...................... 66 Biểu đồ 3.5. Đặc điểm nSUVmax hạch di căn theo giai đoạn hạch .............. 71 Biểu đồ 3.6. Tình trạng đột biến gen EGFR .................................................. 74 Biểu đồ 3.7. Tình trạng phân bố vị trí đột biến gen EGFR ............................ 75 Biểu đồ 3.8. Mức độ bộc lộ PD - L1 .............................................................. 79 Biểu đồ 3.9. Mối liên quan giữa vị trí đột biến gen EGFR và giá trị SUVmax tại u nguyên phát ....................................................................... 85 Biểu đồ 3.10. Giá trị của pSUVmax trong dự báo đột biến EGFR âm tính .. 86 Biểu đồ 3.11. Giá trị của pSUVmax u nguyên phát trong dự đoán mức độ bộ lộ PD - L1 dương tính ............................................................... 88 Biểu đồ 3.12. Giá trị của pSUVmax trong chẩn đoán thụ thểPD- L1 dương tính mạnh ≥ 50% ....................................................................... 89 Biểu đổ 3.13. Giá trị SUV max u nguyên phát và tình trạng bộc lộ thụ thể PD -L1..... 90
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Sơ đồ minh họa quy trình chụp PET/CT......................................... 13 Hình 1.2. Hấp thu và chuyển hóa ở cấp độ phân tử của FDG ........................ 14 Hình 1.3. Mô hình cấu trúc và hoạt động của EGFR ...................................... 18 Hình 1.4. Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR ........ 19 Hình 1.5. Các dạng đột biến gen EGFR .......................................................... 21 Hình 1.6. A. Nhuộm H&E.B. ......................................................................... 25 Hình 3.1. Khối u phổi phải tăng hấp thu FDG PET/CT pSUVmax 10,57, giai đoạn T3 ................................................................................. 65 Hình 3.2. Hạch trung thất trên FDG PET/CT tăng hấp thu FDG, nSUVmax 7,93.............................................................................. 70 Hình 3.3. Hình ảnh FDG PET/CT. .................................................................. 73
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là bệnh có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên thế giới, theo GLOBOCAN 2020, ung thư phổi là một trong những bệnh đứng thứ 2 về tỷ lệ mắc mới với gần 2,1 triệu ca mới được chẩn đoán ở cả hai giới, đứng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ 3 ở nữ giới.1 Tỉ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong do ung thư phổi khác nhau theo khu vực địa lí.1 Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh UTP đối với nam giới là 35,4/100000 dân, tỷ lệ tử vong là 31,0/100000 dân, đối với nữ giới tỷ lệ mắc mới là 11,1/100000 dân, tỷ lệ tử vong là 9,3/100000 dân.1 UTP có độ ác tính cao, tiến triển nhanh, tiên lượng xấu, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm thấp khoảng 15% ở cả 2 giới.1,2 Tuy nhiên đa số các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh ở giai đoạn III, IV. Trong những năm gần đây, liệu pháp trúng đích, miễn dịch là một trong những phương pháp điều trị chủ yếu được chỉ định cho các bệnh nhân UTP giai đoạn IIIB – IV. Xét nghiệm xác định tình trạng đột biến gen EGFR và mức độ bộc lộ PD – L1 được khuyến cáo tiến hành thường quy cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) nhằm lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp. FDG PET/CT là kĩ thuật chẩn đoán y học hạt nhân giúp chẩn đoán sớm và cung cấp thông tin chính xác về giai đoạn bệnh, có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân ung thư phổi.3 Đột biến EGFR thường được tìm thấy khoảng 20 – 50% trong UTPKTBN và là yếu tố dự báo quan trọng nhất về hiệu quả của việc sử dụng thuốc ức chế men tyrosine kinase.4,5 Con đường chết theo chương trình PD – 1 được lập trình là một điểm kiểm tra miễn dịch chính. Sự gắn kết của phối tử PD – 1 (PD – L1) với PD – 1 gây ra quá trình chết tế bào hoặc cạn kiệt tế bào lympho T, các tác nhân chặn tín hiệu ức chế này đã được chứng minh có thể tăng cường hoạt động của tế bào T.6 Các nghiên cứu đã chỉ ra sự bộc lộ PD – L1 tăng lên ở các khối u đặc như phổi,7 ung thư vú,8 ung thư đại trực tràng,9 ung thư gan,10 ung thư dạ dày.11 Tình trạng đột biến gen EGFR
2 và mức độ bộc lộ PD – L1 được thực hiện bằng kĩ thuật phân tích đột biến gen và xét nghiệm hoá mô miễn dịch. Tuy nhiên do tính không đồng nhất của khối u, do đó các kết quả có thể chưa phản ánh chính xác tình trạng của khối u. Các nghiên cứu cũng cho thấy hình ảnh chuyển hoá FDG PET/CT, tình trạng đột biến EGFR, mức độ bộc lộ PD – L1 có liên quan đến hoạt động chuyển hoá đường ở tế bào ung thư.12-15 Trên thế giới, đã có nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa giá trị SUVmax trong chụp FDG PET/CT, tình trạng đột biến gen EGFR và mức độ bộc lộ PD – L1. Kết quả cho thấy, giá trị SUVmax thấp có dự đoán tình trạng đột biến EGFR dương tính ở bệnh nhân (BN) UTPKTBN.16,17 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa mức độ bộc lộ PD – L1 ở BN UTPKTBN và giá trị SUVmax vẫn chưa có sự đồng thuận giữa kết quả nghiên cứu của các tác giả.18-20 Làm rõ mối liên quan giữa FDG PET/CT và tình trạng đột biến gen EGFR, mức độ bộc lộ PD – L1 có giá trị tham khảo để đưa ra quyết định điều trị cho bệnh nhân trong thực tế lâm sàng khi xác định được tình trạng EGFR và PD – L1, đặc biệt trường hợp không đủ bệnh phẩm để xét nghiệm đột biến gen EGFR và mức độ bộc lộ PD – L1, trong khi bệnh nhân không có chỉ định hoặc từ chối điều trị hoá chất. Tại Việt Nam, cho đến nay đã có nghiên cứu về PET/CT, tình trạng đột biến gen EGFR trong UTPKTBN, tuy nhiên còn rất ít các nghiên cứu về mức độ bộc lộ PD – L1 ở BN UTPKTBN, đặc biệt là chưa có nghiên cứu nào chỉ ra mối liên quan giữa FDG PET/CT với tình trạng đột biến gen EGFR, mức độ bộc lộ PD – L1. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm FDG PET/CT, EGFR, PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV. 2. Nghiên cứu mối liên quan của FDG PET/CT với tình trạng đột biến gen EGFR, mức độ bộc lộ PD – L1 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB – IV.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan ung thƣ phổi biểu mô tuyến 1.1.1. Dịch tễ học và nguyên nhân ung thư phổi biểu mô tuyến 1.1.1.1. Dịch tễ ung thư phổi Theo GLOBOCAN 2020, ung thư phổi là một trong những bệnh đứng đầu về tỷ lệ mắc mới với hơn 2,2 triệu ca mới được chẩn đoán ở cả hai giới, đứng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ 3 ở nữ giới. Bệnh phổ biến ở nam giới với hơn 1,41 triệu bệnh nhân. Số trường hợp tử vong ước tính lên tới gần 1,8 triệu. Tỉ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong do ung thư phổi khác nhau theo khu vực địa lí.1 Theo thống kê của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, một nước có nền y tế phát triển, năm 2022, ước tính quốc gia này ghi nhận hơn 130000 bệnh nhân tử vong do UTP trong đó hơn 68800 bệnh nhân là nam giới và hơn 61300 trường hợp ở nữ giới. 21 Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh UTP chuẩn hóa theo tuổi đối với nam giới là 35,4/100000 dân, Tỉ lệ tử vong là 36,8/100000 người, đối với nữ giới tỉ lệ mắc mới là 11,8 /100000 dân, tỉ lệ tử vong là 20,6/100000 dân.1 Ung thư phổi không tế bào nhỏ là loại hay gặp nhất trong ung thư phổi, chiếm tới 75–80% các trường hợp.22 Đặc biệt trong các típ mô bệnh học của ung thư phổi không tế bào nhỏ thì ung thư biểu mô tuyến là loại chiếm tới khoảng một nửa số trường hợp ung thư phổi.22 Tóm lại, ung thư phổi nói chung và ung thư phổi biểu mô tuyến nói riêng là một trong những loại ung thư phổ biến nhất cả trên thế giới và ở Việt Nam. Đây là bệnh có tiên lượng xấu bởi tiến triển nhanh, di căn sớm, phát hiện bệnh thường ở giai đoạn muộn. Việc điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến vẫn còn là một vấn đề nan giải nên cần quan tâm chẩn đoán sớm và tăng cường công tác dự phòng.
4 1.1.1.2. Nguyên nhân ung thư phổi biểu mô tuyến Thuốc lá là nguyên nhân hàng đầu và quan trọng nhất. Trong số bệnh nhân ung thư phổi, 90% trường hợp có liên quan đến thuốc lá. Trong khói thuốc lá có nhiều hợp chất hydrocacbon thơm, đặc biệt là 3,4 benzopyren là những chất được chứng minh là nguyên nhân gây ung thư biểu mô tuyến và vảy. Ngoài ra, tiền sử tiếp xúc với khói bụi, khí độc như amiăng, arsen, phóng xạ và gen di truyền cũng là một trong những yếu tố có liên quan đến bệnh.23 Tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến gia tăng được cho là do sự ra đời của thuốc lá đầu lọc có hàm lượng hắc ín thấp.24 1.1.1.3. Triệu chứng lâm sàng a.Giai đoạn sớm Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có triệu chứng. Dấu hiệu gợi ý: Thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả.23 b. Giai đoạn tiến triển Triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương. Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí. Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp. Hội chứng trung thất: + Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to, tuần hoàn bàng hệ. + Chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau. + Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: Khàn tiếng, giọng đôi + Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: Khe mắt hẹp, đồng tử co nhỏ, gò má đỏ bên tổn thương. + Chèn ép thần kinh phế vị: Hồi hộp, tim đập nhanh. + Chèn ép thần kinh hoành: Nấc, đau vùng hoành, khó thở.
5 + Chèn ép đám rối cánh tay: Đau vai lan mặt trong cánh tay, rối loạn cảm giác. + Chèn ép ống ngực chủ: Tràn dưỡng chấp màng phổi. Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim. Tràn dịch màng phổi. Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt. Các dấu hiệu do di căn: Hạch thượng đòn, nốt di căn da thành ngực. Di căn não: Hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú. Di căn xương: Đau, gãy xương bệnh lý. Di căn phổi đối bên, di căn gan: thường không có triệu chứng lâm sàng. Các hội chứng cận ung thư: Thường gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Bao gồm: Ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống ADH, hội chứng Cushing do khối u bài tiết chất giống ACTH, tăng canxi máu do khối u bài tiết chất giống PTH, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất giống Gonadotropin, hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ.23 1.1.1.4. Chẩn đoán cận lâm sàng Chẩn đoán tế bào trong đờm Hiệu quả chẩn đoán thấp, tỷ lệ dương tính chỉ khoảng 15–20% và khi âm tính thì cũng không thể loại trừ được ung thư.23 Soi phế quản: Soi phế quản bằng ống cứng: Ngày nay, phương pháp này ít được sử dụng do có nhiều nhược điểm như dễ gây tai biến, biến chứng.23 Soi phế quản ống mềm: Có những tổn thương bề mặt của UTPKTBN được phát hiện bằng nội soi phế quản ống mềm trong khi chụp X quang lồng ngực thường quy hoặc bằng chụp cắt lớp vi tính (CT) không phát hiện được. Khi khối u có đường kính nhỏ dưới 1cm thường tổn thương còn khu trú tại chỗ. Với những u lớn hơn thì khả năng xâm lấn và di căn hạch cao hơn.23
6 - Xquang phổi chuẩn Phim Xquang phổi chuẩn là xét nghiệm rất quan trọng và không thể thiếu trong chẩn đoán UTP. Tuy nhiên Xquang chỉ phát hiện được u ở giai đoạn muộn, chủ yếu dựa vào hình ảnh trực tiếp và gián tiếp của u. Theo nghiên cứu của Oken và cộng sự (2011), sàng lọc ung thư phổi dựa trên phim Xquang phổi chuẩn không làm giảm tỉ lệ tử vong do UTP.23,25 - CT l ng ngực Các hình ảnh tổn thương trên phim chụp CT ở những BN UTP gồm: ♦ Hình nốt đơn độc Chúng ta dựa vào 4 đặc điểm sau để phân biệt nốt lành tính và ác tính: + Kích thước: Nốt ác tính thường có kích thước 1–4 cm (dưới 5% u lành tính có kích thước >3 cm). + Bờ của nốt: Gợi ý ác tính khi bờ nham nhở hay dạng tua gai, dạng thùy hay đa cung. + Mức độ ngấm thuốc sau tiêm: Do u ác tính thường tăng sinh mạch máu nên ngấm thuốc nhiều hơn những tổn thương dạng kén, hoặc u lành tính: sarcoidosis, u lao, nấm phổi do đó mức độ cản quang sẽ tăng nhiều sau tiêm thuốc (tăng >20HU gợi ý ác tính, 4cm khả năng ác tính cao hơn nốt rất nhiều, nốt vôi hóa hiếm khi có nhưng nếu có thì khả năng loại trừ ác tính cũng rất thấp. Thường thì khối u có bờ không rõ ranh giới. Ngoài các đặc điểm trên thì một số đặc điểm khác cũng giúp tiên đoán khả năng ác tính: Tuổi của BN: 35–39 (3%), 40–49 (15%), 50–59 (43%), > 60 (50%), tiền sử hút thuốc lá…23
7 ♦ Hình ảnh xâm lấn màng phổi, thành ngực và trung thất. + Xâm lấn màng phổi: Thường gặp nhất là tràn dịch màng phổi do xâm lấn hoặc tắc nghẽn bạch huyết, dày màng phổi lan tỏa, nốt màng phổi. + Xâm lấn thành ngực: Xâm lấn phần mềm và xương sườn, cột sống có hình ảnh mất xương, bờ xương nham nhở, góc u và thành ngực là góc tù. + Xâm lấn trung thất: Xâm lấn trực tiếp hoặc xâm lấn hạch trung thất Việc xác định hạch trung thất có vai trò quan trọng trong đánh giá giai đoạn bệnh và tiên lượng. Những bệnh nhân có hạch trung thất N 1 hoặc N2 vẫn có thể có chỉ định phẫu thuật, nhìn chung tất cả những trường hợp hạch trung thất đối bên không có chỉ định phẫu thuật. Độ nhạy và độ đặc hiệu của CT ngực trong xác định hạch trung thất xấp xỉ 51% và 85%.18,23 Tiêu chuẩn xác định hạch trung thất trên những BN có u phổi bao gồm những hạch có đường kính >1cm. Hạch trung thất được chia thành: N1: Hạch quanh phế quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi và hạch trong phổi cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp của u vào các hạch đó. N2: Hạch trung thất cùng bên và/hoặc, hạch dưới cựa khí phế quản. N3: Hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên. 18,23 - Cộng hưởng từ (MRI) Mặc dù MRI có những ưu điểm như phát hiện được sự tương phản tự nhiên của mô mềm mà không cần dùng đến các chất tương phản trung gian, không có hiện tượng bức xạ ion hóa, song chụp CT lồng ngực vẫn được xem là phương pháp chuẩn đánh giá sự lan tràn trong lồng ngực của UTP KTBN. MRI không có vai trò nổi bật trong ghi hình lồng ngực vì một số nhược điểm: tỷ lệ tín hiệu/nhiễu thấp, dễ gặp phải hình nhiễu do sự di động liên quan đến nhịp đập của tim và hoạt động hô hấp với thời gian tương đối dài. 23
8 1.1.1.5. Chẩn đoán phân loại mô bệnh học Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTP. Bệnh phẩm được lấy bằng nhiều phương pháp khác nhau phụ thuộc từng BN cụ thể: - Chọc hút, sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của Xquang, siêu âm, CT ngực để lấy bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học. - Soi phế quản tìm tế bào ung thư trong dịch phế quản, sinh thiết khối u hoặc sinh thiết xuyên vách phế quản. - Chọc hút sinh thiết hạch. - Chọc hút dịch màng phổi: Làm xét nghiệm tế bào, nội soi màng phổi sinh thiết tìm tế bào ung thư.23 - Chẩn đoán xác định ung thư phổi biểu mô tuyến yêu cầu có bằng chứng về sự hình thành tuyến tân sinh, bộc lộ dấu hiệu tế bào phổi yếu tố phiên mã tuyến giáp 1 (thyroid transcription factor 1: TTF1) +/- napsin, hoặc mucin trong tế bào. Mức độ và cấu trúc của tuyến tân sinh có sự đa dạng đáng kể.26 Phân loại của WHO (2021), ung thư biểu mô tuyến của phổi bao gồm:  Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ.  Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu. o UTP BMT xâm lấn tối thiểu chế nhầy và không chế nhầy.  Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn chế nhày. o UTBM tuyến thể nhú. o UTBM tuyến thể vi nhú. o UTBM tuyến thể đặc. o UTBM tuyến thể lepidic. o UTBM tuyến thể chùm nang.  Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn không chế nhày.  Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn hỗn hợp chế nhày và không chế nhày.