Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV DNA, HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:161

Thêm vào BST

Báo xấu

10
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV DNA, HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV" trình bày các nội dung chính sau: Xác định nồng độ cccDNA tế bào gan, tải lượng HBV DNA và nồng độ HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV; Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với tải lượng HBV DNA và nồng độ HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV DNA, HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ THỊ LỆ QUYÊN NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA cccDNA TẾ BÀO GAN VỚI HBV DNA, HBV RNA HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH VÀ XƠ GAN DO HBV LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2024
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y CHỦ NHIỆM BỘ MÔN TS. LÊ VĂN NAM ĐỖ THỊ LỆ QUYÊN NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA cccDNA TẾ BÀO GAN VỚI HBV DNA, HBV RNA HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH VÀ XƠ GAN DO HBV Ngành: Truyền nhiễm và các Bệnh nhiệt đới Mã số: 9720109 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THẦY HƯỚNG DẪN 1 THẦY HƯỚNG DẪN 2 PGS.TS. HOÀNG TIẾN TUYÊN TS. HỒ HỮU THỌ Hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Hoàng Tiến Tuyên 2. TS. Hồ Hữu Thọ HÀ NỘI – 2024
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Tác giả Đỗ Thị Lệ Quyên
MỤC LỤC Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3 1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam .............................. 3 1.1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới .................................................... 3 1.1.2. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam...................................................... 4 1.2. Cơ chế bệnh sinh và diễn biến nhiễm HBV mạn ................................. 5 1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh do HBV gây ra ........................................ 5 1.2.2. Tiến trình tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính..................................... 7 1.3. Viêm gan virus B mạn tính và xơ gan do HBV ................................. 10 1.3.1. Viêm gan virus B mạn tính .................................................................10 1.3.2. Xơ gan do HBV ...................................................................................12 1.4. Một số dấu ấn của HBV ..................................................................... 13 1.4.1. HBV DNA ............................................................................................13 1.4.2. HBV pgRNA – HBV RNA ................................................................15 1.4.3. cccDNA ................................................................................................16 1.5 Các phương pháp định lượng HBV RNA và cccDNA ...................... 21 1.5.1. Một số phương pháp định lượng HBV RNA trong máu ngoại vi của bệnh nhân VGBMT ............................................................................21 1.5.2. Một số phương pháp định lượng cccDNA trong tế bào gan............22 1.6. Vai trò sinh thiết gan và hình ảnh mô bệnh học trong viêm gan virus .....30
1.7. Các nghiên cứu về cccDNA và HBV DNA, HBV RNA ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn trên Thế giới và Việt Nam .................................... 31 1.7.1. Các nghiên cứu trên Thế giới..............................................................31 1.7.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam................................................................35 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 37 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................ 37 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.............................................................................37 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...............................................................................37 2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................... 38 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................38 2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ......................................................38 2.2.3. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ...................................................38 2.3. Các chỉ tiêu và nội dung nghiên cứu ................................................. 39 2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu .......................................................................39 2.3.2. Các nội dung nghiên cứu.....................................................................40 2.3.3. Phương pháp thu thập số liệu..............................................................41 2.4. Kỹ thuật và phương tiện nghiên cứu .................................................. 41 2.4.1. Quy trình thu thập và bảo quản mẫu ..................................................41 2.4.2. Phương pháp thực hiện các chỉ tiêu xét nghiệm cơ bản ...................42 2.4.3. Phương pháp thực hiện các chỉ tiêu xét nghiệm sinh học phân tử ..44 2.4.3. Phương pháp phân tích xử lý số liệu ..................................................60 2.5. Vấn đề đạo đức nghiên cứu ................................................................ 61 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 63 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ....................................... 63 3.1.1. Tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu .............................................63 3.1.2. Một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở hai nhóm bệnh nhân64 3.2. Nồng độ cccDNA tế bào gan, tải lượng HBV DNA, nồng độ HBV RNA huyết tương ở các bệnh nhân nghiên cứu ......................................... 68
3.2.1. Nồng độ cccDNA tế bào gan ở các nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..68 3.2.2. Nồng độ HBV RNA huyết tương ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu............................................................................................. 72 3.2.3. Tải lượng HBV DNA ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...............76 3.3. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA với HBV DNA và HBV RNA ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu ....................................................... 81 3.3.1. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA với tải lượng HBV DNA ở các nhóm bệnh nhân ..................................................................................81 3.3.2. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với HBV RNA huyết tương ở hai nhóm bệnh nhân..............................................................84 Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 90 4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu ................................ 90 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính ..............................................................90 4.1.2. Một số biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...............................................................................91 4.2. cccDNA tế bào gan, HBV RNA, HBV DNA huyết tương ở các bệnh nhân nghiên cứu.......................................................................................... 96 4.2.1. Nồng độ cccDNA ở các bệnh nhân nghiên cứu................................96 4.2.2. Nồng độ HBV RNA ở các bệnh nhân nghiên cứu ...........................99 4.2.3. Tải lượng HBV DNA ở các bệnh nhân nghiên cứu .......................104 4.3. Mối liên quan giữa cccDNA với HBV DNA và HBV RNA ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..................................................................... 108 4.3.1. Mối liên quan giữa cccDNA tế bào với HBV DNA huyết tương.108 4.3.2. Mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV RNA huyết tương. ...................................................................................... 110 4.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ HBV RNA với tải lượng HBV DNA huyết tương ........................................................................................113 KẾT LUẬN ................................................................................................... 119
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI .............................................................................. 121 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1. ALT Alanine aminotransferase 2. AFP Alpha-fetoprotein 3. AST Aspartate aminotransferase 4. VGBMT Viêm gan virus B mạn tính 5. cccDNA Covalently closed circular Deoxyribonucleic acid 6. Cs Cộng sự 7. DNA Deoxyribonucleic acid 8. Dsl DNA double-stranded linear DNA: Sợi đôi DNA tuyến tính 9. ddPCR droplet digital Polymerase Chain Reaction 10. EASL European Asscociation for the Study of the Liver Hiệp hội Gan mật Châu Âu 11. FFPE Formalin-Fixed Paraffin-Embedded: parafin cố định bằng formalin 12. GAPDH Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase 13. HAI Histology Activity Index: chỉ số hoạt động mô bệnh học 14. HBV Hepatitis B Virus: Virus viêm gan B 15. HBcAb Hepatitis B core antibody: kháng thể kháng kháng nguyên lõi của virus viêm gan B 16. HBeAb Hepatitis B e antibody kháng thể kháng kháng nguyên e của virus viêm gan B 17. HBeAg Hepatitis B e antigen kháng nguyên e của virus viêm gan B 18. HBsAb Hepatitis B surface antibody: kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 19. HBsAg Hepatitis B surface antigen kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B 20. HBcrAg Hepatitis B core related Antigen 21. HCC Hepatocellular Carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan 22. IC Internal control: kiểm soát nội bộ 23. Kb Kilobase 24. LHBs Large Hepatitis B Surface Protein Protein lớn bề mặt của virus viêm gan B 25. MHBs Middle Hepatitis B Surface Protein Protein trung bình bề mặt của virus viêm gan B 26. NA Nucleot(s)ide Analogue 27. NTCP Na+/ taurocholate co-transporting polypeptide: Polypeptide đồng vận chuyển taurocholate phụ thuộc Na + 28. NK Natural killer cells: các tế bào diệt tự nhiên 29. NKT Natural killer T cells: tế bào T diệt tự nhiên 30. mRNA Messenger RNA: RNA thông tin 31. RCA Rolling Circle Amplification 32. rcDNA Relaxed circular DNA 33. RNA Ribonucleic acid 34. RT Reverse Transcriptase: enzym sao mã ngược 35. SHBs Small Hepatitis B Surface Protein Protein nhỏ bề mặt của virus viêm gan B 36. ssDNA single-stranded DNA: DNA chuỗi đơn 37. PCR Polymerase Chain Reaction
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 38. qPCR Quantitative PCR 39. qHBsAg Quantitative Hepatitis B surface antigen 40. Pg RNA Pregenomic Ribonucleic: RNA tiền gen 41. POL Polymerase 42. PSAD Plasmid Safe ATP-dependent DNAase DNAase phụ thuộc ATP an toàn Plasmid 43. RACE A rapid amplification of complimentary DNA (cDNA)-ends: Kỹ thuật khuếch đại nhanh phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực (PCR) dựa trên DNA hoặc circle DNA tự do 44. tDNA Total Deoxyribonucleic acid: DNA toàn bộ
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Các phương pháp trực tiếp được sử dụng trong định lượng cccDNA. 24 2.1. Giá trị bình thường các xét nghiệm sinh hóa ..................................... 43 2.2. Trình tự các mồi của phản ứng RCA như dưới đây ........................... 46 2.3. Trình tự primer và probe của phản ứng real-time PCR định lượng HBV cccDNA .................................................................................... 47 2.4. Chu trình nhiệt chạy máy Realtime PCR ........................................... 55 2.5. Thành phần phản ứng ......................................................................... 56 2.6. Chu trình luân nhiệt tối ưu của phản ứng RT-qPCR .......................... 57 3.1. Tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu ............................................. 63 3.2. Một số triệu chứng lâm sàng thường gặp giữa hai nhóm bệnh nhân . 64 3.3. Tình trạng mang kháng nguyên HBe ở hai nhóm bệnh nhân............. 64 3.4. Hoạt độ ALT, AST và nồng độ Bilirubin TP ở 2 nhóm bệnh nhân ... 65 3.5. Đặc điểm về tiểu cầu ở 2 nhóm bệnh nhân ........................................ 66 3.6. Mức độ tổn thương và xơ hóa gan nhóm bệnh nhân VGBMT .......... 66 3.7. Mối liên quan giữa mức độ tổn thương gan với HBeAg ở chung hai nhóm bệnh nhân ................................................................................. 67 3.8. Mức độ xơ hóa gan theo HBeAg ở chung hai nhóm bệnh nhân ........ 67 3.9. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với các chỉ tiêu nghiên cứu ở nhóm VGBMT ............................................................. 69 3.10. Mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với một số chỉ tiêu nghiên cứu ở nhóm xơ gan ................................................................ 70 3.11. Phân tích hồi quy đa biến các chỉ tiêu nghiên cứu ảnh hưởng đến cccDNA ở nhóm VGBMT và Xơ gan ............................................... 71
Bảng Tên bảng Trang 3.12. So sánh nồng độ cccDNA tế bào gan theo mức độ tổn thương và xơ hóa gan ở nhóm VGBMT .................................................................. 71 3.13. Nồng độ HBV RNA huyết tương ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...................................................................................................... 72 3.14. Nồng độ HBV RNA huyết tương theo tình trạng HBeAg ở chung hai nhóm. ................................................................................................. 72 3.15. Mối liên quan giữa nồng độ HBV RNA huyết tương với một số chỉ tiêu nghiên cứu ở chung hai nhóm..................................................... 73 3.16. Mối liên quan giữa nồng độ HBV RNA huyết tương với các chỉ tiêu nghiên cứu ở nhóm VGBMT ............................................................. 74 3.17. Phân tích hồi quy đa biến các chỉ tiêu nghiên cứu ảnh hưởng đến HBV RNA ở nhóm VGBMT và Xơ gan ........................................... 75 3.18. Nồng độ HBV RNA theo mức tổn thương gan và mức xơ hóa gan ở chung hai nhóm bệnh nhân ................................................................ 75 3.19. Tải lượng HBV DNA ở hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................. 76 3.20. Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA với các chỉ tiêu nghiên cứu chung cả hai nhóm ............................................................................. 77 3.21. Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA với các chỉ tiêu nghiên cứu ở nhóm VGBMT ................................................................................ 78 3.22. Đặc điểm tải lượng HBV DNA theo mức tổn thương gan và mức xơ hóa gan ở nhóm VGBMT. ................................................................. 79 3.23. Giá trị của cccDNA, HBV DNA, HBV RNA phân theo tình trạng HBeAg ở nhóm VGBMT................................................................... 80 3.24. Đặc điểm nồng độ cccDNA theo tải lượng HBV DNA huyết tương ở chung hai nhóm bệnh nhân ................................................................ 81
Bảng Tên bảng Trang 3.25. Tương quan giữa cccDNA với HBV DNA theo một số chỉ tiêu nghiên cứu ở hai nhóm ...................................................................... 83 3.26. Nồng độ cccDNA với mức HBV RNA ở hai nhóm nghiên cứu ........... 84 3.27. Tương quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với HBV RNA huyết tương theo các chỉ tiêu nghiên cứuở hai nhóm nghiên cứu .................. 86 3.28. Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA với nồng độ HBV RNA huyết tương ở các bệnh nhân nghiên cứu .......................................... 86 3.29. Tương quan giữa tải lượng HBV DNA với HBV RNA huyết tương theo các chỉ tiêu nghiên cứu ở hai nhóm ........................................... 88
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1. Nồng độ cccDNA tế bào gan ở các hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu .. 68 3.2. Giá trị của cccDNA tế bào gan, HBV RNA và HBV DNA huyết tương với tình trạng HBeAg ở nhóm VGBMT .............................................. 79 3.3. Tương quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với tải lượng HBV DNA huyết tương ở chung hai nhóm ............................................................. 82 3.4. Tương quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với tải lượng HBV DNA huyết tương ở nhóm VGBMT và xơ gan ............................................. 82 3.5. Tương quan giữa cccDNA với HBV RNA ở chung hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................................................................................... 85 3.6. Tương quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với HBV RNA huyết tương ở nhóm VGBMT và Xơ gan ...................................................... 85 3.7. Tương quan giữa HBV RNA và HBV DNA ở chung hai nhóm .......... 87 3.8. Tương quan giữa HBV RNA và HBV DNA ở nhóm VGBMT và xơ gan ........................................................................................................ 87 3.9. Tương quan giữa HBV RNA kết hợp với HBV DNA với cccDNA ở chung hai nhóm .................................................................................... 88 3.10. Tương quan giữa HBV RNA kết hợp với HBV DNA với cccDNA ở nhóm VGBMT và xơ gan ..................................................................... 89
DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới ....................................................... 3 1.2. Vòng đời của HBV và chu trình sinh học của cccDNA ......................... 5 1.3. Phân loại giai đoạn nhiễm HBV ............................................................. 8 1.4. Quá trình hình thành cccDNA từ rcDNA ............................................. 19 2.1. Mảnh gan thực tế sinh thiết ................................................................... 43 2.2. Cấu trúc của cccDNA và rcDNA bộ gen của HBV .............................. 47 2.3. Bộ kit QIAamp Viral RNA mini kit .................................................... 51 2.4. Sơ đồ vị trí thiết kế mồi của phản ứng định lượng HBV RNA ............ 53 2.5. Quy trình Onestep-RT PCR phát hiện chọn lọc HBV pgRNA ............ 54
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, theo Tổ chức Y tế Thế giới ước tính trên toàn cầu có khoảng 296 triệu người nhiễm virus viêm gan B (Heptitis B virus: HBV) mạn tính. Hàng năm có khoảng 820.000 trường hợp tử vong liên quan đến các biến chứng của bệnh như viêm gan B mạn tính (VGBMT), xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma - HCC) [1]. Việt Nam là quốc gia có tỉ lệ nhiễm HBV cao trong khu vực, chịu hậu quả nặng nề do nhiễm HBV gây ra. Dữ liệu từ Bộ Y tế Việt Nam năm 2019 cho thấy tỉ lệ nhiễm HBV mạn tính từ 6 – 20% dân số, tương đương với khoảng 8 triệu người. Điều đó đặt ra một thách thức lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe cộng đồng và trong theo dõi, quản lý điều trị người nhiễm HBV [2]. Deoxyribonucleic acid dạng vòng khép kín cộng hóa trị của HBV (cccDNA: Covalently closed circular Deoxyribonucleic acid ) đóng vai trò quan trọng trong sự tồn tại dai dẳng, duy trì và nhân lên của virus trong tế bào gan. cccDNA, dưới dạng một nhiễm sắc thể nhỏ, bền vững, đồng thời là khuôn mẫu sản xuất ra các Ribonucleic acid (RNA) như pgRNA (pregenomic RNA) và các mRNA mã hóa cho các protein của HBV[3]. Bên cạnh đó, hiện tại chưa có thuốc kháng virus nào có thể điều trị, thải trừ cccDNA ra khỏi người bệnh. HBV DNA vẫn là dấu ấn sinh học thường quy được sử dụng trong thực hành điều trị tuy nhiên lại không phản ánh chính xác sự hoạt động của cccDNA [4]. Trong khi đó, việc tách chiết và phân tích cccDNA đòi hỏi phải thực hiện sinh thiết gan, một kỹ thuật xâm lấn và thường không được sự hợp tác của nhiều người bệnh. Điều này làm cho quy trình xét nghiệm, phân tích cccDNA trở nên khó khả thi trong thực tế lâm sàng. Chính vì vậy, việc tìm kiếm một dấu ấn trong huyết tương có khả năng dự đoán hoặc đại diện cho cccDNA có ý nghĩa quan trọng. HBV pgRNA (HBV RNA) là một sản phẩm phiên mã của cccDNA có lưu hành trong huyết tương,
2 dấu ấn này có tiềm năng phản ánh trung thực tình trạng hoạt động của cccDNA trong tế bào gan [5], [6]. Tìm hiểu mối liên quan giữa cccDNA với HBV DNA, HBV RNA huyết tương có thể giúp nâng cao hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh và cung cấp thông tin hữu ích cho việc quản lý, điều trị người bệnh nhiễm HBV, đặc biệt ở Việt Nam, nơi chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này. Xuất phát từ lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV DNA, HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV” với hai mục tiêu sau: 1. Xác định nồng độ cccDNA tế bào gan, tải lượng HBV DNA và nồng độ HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV. 2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ cccDNA tế bào gan với tải lượng HBV DNA và nồng độ HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV.
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới và Việt Nam 1.1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, toàn cầu có khoảng 300 triệu người nhiễm HBV mạn tính và gần 1 triệu người tử vong mỗi năm các nguyên nhân liên quan đến các virus viêm gan trong đó chủ yếu là HBV [1]. Hình 1.1. Tình hình nhiễm HBV trên Thế giới * Nguồn: Theo Yuen M.F. và cs (cs) (2018) [7] Bên cạnh đó, HBV là nguyên nhân của 60 - 80% ca mắc HCC trên toàn cầu và là một trong ba nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở châu Phi, châu Á.... Tỷ lệ HBsAg dương tính trên Thế giới thay đổi từ 0,1% đến 20%, phụ thuộc từng khu vực địa lý và quần thể dân cư. Những nơi trên Thế giới được coi là
4 vùng lưu hành dịch cao khi ít nhất 8% dân số có HBsAg dương tính. Tỷ lệ nhiễm HBsAg thay đổi giữa các nước khác nhau, ở những nước phát triển, tỷ lệ HBsAg dương tính thường cao hơn ở nhóm người di cư đến từ những nước có tỷ lệ mắc bệnh cao hoặc từ những người có hành vi nguy cơ cao [8], [9]. 1.1.2. Tình hình nhiễm HBV ở Việt Nam Việt Nam là một trong 10 nước đứng đầu Thế giới về tỷ lệ tử vong do HCC, trong đó 80% ca HCC này liên quan nhiễm HBV mạn tính. Theo kết quả một số công trình nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ HBsAg (+) dao động từ 3,1% – 19% dân số tùy theo từng đối tượng nguy cơ, tỷ lệ này thấp nhất ở trẻ em (3,4% (3,1-3,8%)) và cao nhất ở người trưởng thành, đặc biệt nhóm đối tượng bệnh nhân điều trị nội trú có kèm các tổn thương gan như trong bệnh sốt xuất huyết Dengue, nhiễm khuẩn huyết, sốt rét [2]. ... Theo nghiên cứu tổng hợp mới nhất năm 2022, tỷ lệ dương tính HBsAg trong quần thể người Việt Nam dao động quanh 11 -13% [10]. HBV là nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan tối cấp, xơ gan và ung thư gan ở Việt Nam. Theo báo cáo của Cục Y tế dự phòng – Bộ Y tế 2019 về tình trạng hiện nhiễm HBV, tỷ lệ hiện nhiễm cao nhất được ghi nhận tại Nam Trung Bộ (11,4%), Tây Nguyên (11,1%) và Tây Bắc (11,1%), trong khi Bắc Trung Bộ có tỷ lệ hiện nhiễm thấp nhất là 7,5%. Các tỉnh, thành phố có tỷ lệ HBsAg dương tính cao bao gồm: Sơn La (13,5%), Bình Thuận (12,8%), Quảng Nam (11,9%), Kon Tum (11,9%), Đắk Nông (11,8%) [2].
5 1.2. Cơ chế bệnh sinh và diễn biến nhiễm HBV mạn 1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh do HBV gây ra - Vòng đời của HBV Hình 1.2. Vòng đời của HBV và chu trình sinh học của cccDNA * Nguồn: Theo Wei L. và cs (2021) [3]. HBV có bộ gen dài 3,2 kb, được tổ chức thành bốn khung đọc mở có phần chồng lên nhau. Chúng mã hóa bốn sản phẩm gen chính: (1) polymerase (POL) của virus, (2) ba polypeptide kháng nguyên bề mặt (HBs) của HBV, cụ thể là các kháng nguyên bề mặt nhỏ (S), trung bình (M) và lớn (L); (3) Protein lõi của HBV (HBc), kháng nguyên e của HBV (HBeAg), protein tiền lõi và (4) protein X (HBx). Cùng với các yếu tố vật chủ, các protein virus này thúc đẩy quá trình