Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ mycophenolic acid và số lượng tế bào lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:130

Thêm vào BST

Báo xấu

20
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ mycophenolic acid và số lượng tế bào lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận" trình bày các nội dung chính sau: Khảo sát nồng độ Mycophenolic acid và diện tích dưới đường cong (AUC0-12) ở ngày thứ 3, 10 và 6 tháng sau ghép thận; Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid với đáp ứng miễn dịch thông qua sự thay đổi số lượng tế bào lymphoT CD 3, 4, 8 trên bệnh nhân ghép thận.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ mycophenolic acid và số lượng tế bào lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ THỊ MAI DUNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ MYCOPHENOLIC ACID VÀ SỐ LƯỢNG TẾ BÀO LYMPHO T MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ THỊ MAI DUNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ MYCOPHENOLIC ACID VÀ SỐ LƯỢNG TẾ BÀO LYMPHO T MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN Chuyên ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Hà Phan Hải An 2. PGS.TS. Lê Văn Đông HÀ NỘI 2021
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chính tôi thực hiện, tất cả các số liệu trong luận án này chưa đượ c công bố trong bất kì công trình nào khác. Nếu có gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Tác giả Đỗ Thị Mai Dung
4 MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ Tiếng Việt BTM Bệnh thận mạn BTMGĐC Bệnh thận mạn giai đoạn cuối CS Cộng sự ĐTĐ Đái tháo đường HT Huyết tương KN Kháng nguyên KT Kháng thể NC Nghiên cứu SKD Sinh khả dụng ST Suy thận ƯCMD Ức chế miễn dịch Tiếng Anh AcMPAG MPAacylGlucuronide ADCC Antibodydependent cellular cytotoxicity (gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể) AUC Area under the curve (Diện tích dưới đường cong) AZA Azathioprin CEDIA Clone enzyme donor immunoassay ( Kỹ thuật enzym đồng nhất cạnh tranh) Ct Concentrate time ( Nồng độ thuốc trong máu theo thời gian ) C Concentrate maximum ( Nồng độ đỉnh trong máu ) max Calci neurine inhibitor ( Ức chế Calcineurin ) CNI CsA Cyclosporin EA Enzyme Acceptor ( enzyme nhận ) ED Enzyme Donor ( enzyme cho ) EDTA Ethylene diamin tetraacetic acid EMIT Enzyme Multipled Immunoassay Technique ( Kỹ thuật miễn dịch enzyme được nhân lên) HLA Human leucocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người) HPLC High performance liquid chromatography ( Sắc ký lỏng hiệu năng cao ) IMPDH Inosine monophosphate dehydrogenase
6 IL Interleukin IV Intravenous ( tiêm tĩnh mạch ) LCMS Liquid chromatography – mass spectography ( Sắc ký lỏng khối phổ ) MHC Major histocompatibility complex (phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu) MMF Mycophenolate mofetil MPA Mycophenolic Acid MPAG Glucoside MPA mARN Messenger ARN ( ARN thông tin ) mTOR Mammalian Target of Rapamycin NK Natural killer ( tế bào giết tự nhiên ) NO Oxit nitric Pred Prednisolon Tac Tacrolimus TCR T cell receptor TDM Therapy Drug Monitoring (kiểm soát thuốc điều trị) SRL Sirolimus UGT UDP Glucurono Syltransferase DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang
8 DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn giai đoạn cuối (BTMGĐC) là vấn đề sức khỏe toàn cầu. Nhiều nghiên cứu tại Mỹ, châu Âu, châu Á cho thấy có khoảng 913% dân số thế giới mắc bệnh thận mạn (BTM). Hầu hết những bệnh nhân này cần phải điều trị thay thế bằng lọc máu hoặc ghép thận [1]. Dù các biện pháp lọc máu đã có nhiều tiến bộ nhưng tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này vẫn cao hơn gấp 20 – 30 lần so với nhóm dân số chung cùng giới, lứa tuổi và chủng tộc [2]. Ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng là sự tiến bộ vượt bậc của y học thế kỷ XX và ngày càng phát triển. Tính đến nay, tại Việt Nam, đã có nhiều bệnh nhân ghép sống trên 15 năm với sức khỏe tốt và tiếp tục làm việc. Kết quả này có được là nhờ vào việc cải tiến kỹ thuật ghép và đặc biệt là sự ra đời và phát triển của các loại thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD). Tuy nhiên việc sử dụng thuốc ƯCMD sau ghép rất phức tạp. Thuốc ƯCMD có cửa sổ điều trị hẹp, thiếu thuốc liên quan đến thải ghép và thừa thuốc có thể dẫn đến ngộ độc. Do đó, việc xác định được chính xác liều lượng thuốc trong cơ thể để từ đó điều chỉnh liều thuốc phù hợp với từng bệnh nhân, cân bằng được các yếu tố nguy cơ và lợi ích của thuốc điều trị chính là yêu cầu bắt buộc góp phần vào thành công của liệu pháp ƯCMD trong điều trị ghép tạng. Sau ghép, bệnh nhân phải sử dụng thuốc ƯCMD suốt đời. Các bác sĩ lâm sàng thường xuyên phải kiểm tra nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân phối hợp các chỉ số sinh hóa để đưa ra các đơn thuốc tối ưu cho bệnh nhân. Bên cạnh các xét nghiệm định lượng nồng độ thuốc ƯCMD phổ biến và thường quy hiện nay như Cyclosporin (CsA) và Tacrolimus (Tac) [3], xét nghiệm Mycophenolic acid (MPA) [4] đã được triển khai ở nhiều nước trên thế giới nhưng chưa được thực hiện tại Việt Nam, trong khi số bệnh nhân sau ghép tại bệnh viện Việt Đức có tới 100% được chỉ định sử dụng MPA (Cellcept hoặc Myfotic). Việc điều chỉnh liều của thuốc này vẫn đang dựa theo khuyến cáo của nhà sản xuất và kinh nghiệm bác sỹ lâm sàng. Thói quen sử dụng một mức liều MPA duy nhất cho mọi bệnh nhân liệu có đạt nồng độ đích, phù hợp và an toàn hay không, theo Hướng dẫn ghép thận Việt Nam năm 2017 của Hội ghép tạng Việt Nam thì đây là vấn đề đang tranh cãi [5]. Quan điểm về liều điều trị thay đổi từ việc sử dụng liều cố định cho các bệnh nhân đến việc theo dõi nồng độ để tối ưu hóa liều đích được khá nhiều nghiên cứu trên thế giới đề cập, việc cho liều sử dụng của bệnh nhân dựa trên các cá thể, đánh giá các nguy cơ miễn dịch cũng như làm sao để giá trị AUC rơi vào khoảng giá trị từ 30 60 mg.h/L là được chấp nhận [6]. Jinsoo Rhu, M.D. và cộng sự
(2018) nghiên cứu nồng độ đáy các thuốc ức chế miễn dịch trên 90 bệnh nhân ghép thận sử dụng phác đồ 3 thuốc cyclosporin, mycophenolate và methylprednisolone thì nhóm chỉ đạt nồng độ mục tiêu cyclosporin cho thấy nguy cơ bị thải ghép cao hơn so với nhóm đạt chỉ đạt nồng độ đáy MPA và nhóm đạt nồng độ đáy cả 2 thuốc (tỷ lệ nguy cơ [HR]: 4.112; khoảng tin cậy 95%[CI]: 1.583 10.683; p= 0,004) [129]. Thuốc MPA là một chất ức chế thuận nghịch của inosine5ʹmonophosphate dehydrogenase (IMPDH), một enzyme quan trọng tham gia vào quá trình tổng hợp de novo nucleotide guanosine, rất cần thiết cho sự tăng sinh của tế bào T và B. Do đó, sự suy giảm nucleotide guanosine do MPA ngăn cản quá trình sao chép DNA, dẫn đến ức chế cả miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể và gây ra khả năng dung nạp thận ghép trong ghép thận [7]. Jamali S. và CS [46] theo dõi trên bệnh nhân trước và sau 4 tháng ghép thận đều tăng tỷ lệ dòng tế bào lympho TCD4, nhưng ở nhóm bệnh nhân dùng Tac /MPA có sự tăng tỷ lệ các tế bào lympho TCD4 sau ghép hơn so với nhóm dùng Tac/SRL. Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về việc sử dụng MPA trên bệnh nhân ghép. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid và số lượng tế bào lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận” với mục tiêu sau: 1) Khảo sát nồng độ Mycophenolic acid và diện tích dưới đường cong (AUC 0 ) ở ngày thứ 3, 10 và 6 tháng sau ghép thận. 12 2) Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid với đáp ứng miễn dịch thông qua sự thay đổi số lượng tế bào lymphoT CD 3, 4, 8 trên bệnh nhân ghép thận .
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về ghép thận 1.1.1. Khái niệm chung về ghép tạng Ghép tạng là cấy ghép tạng (hay bộ phận cơ thể) từ cơ thể cho tạng sang cơ thể nhận tạng. Tạng ghép có thể được ghép vào cùng vị trí cũ của tạng bệnh đã phải cắt bỏ hay được ghép vào vị trí khác. Ghép tạng gồm 3 loại là ghép tự thân, ghép đồng loài và ghép dị loài. Ghép tự thân (autograft) là mảnh ghép được lấy và cấy ghép trên cùng một cơ thể. Ghép đồng loài (homograft) là ghép trong cùng loài. Ghép dị loài (xenograft) là ghép khác loài. Thận là tạng được tiến hành ghép thành công sớm nhất vì ghép thận không cần cắt bỏ thận cũ mà thận hiến được ghép vào vị trí khác. Điều này làm cho các kỹ thuật thao tác được tiến hành dễ dàng hơn. 1.1.2. Một số nét lịch sử về tình hình ghép thận 1.1.2.1. Tình hình ghép thận trên thế giới Năm 1950, Bác sỹ Richard Lawler, ở Chicago, công bố một trường hợp ghép thận cho bệnh nhân, nhưng chỉ một thời gian ngắn, bệnh nhân chết vì phản ứng loại thải. Đến năm 1953, Bác sỹ John P. Merrill cùng với các cộng sự ở bệnh viện Boston đã lấy thận của người anh ghép cho người em sinh đôi. Người em được ghép thận tên Richard Harris sống được thêm 8 năm. Đây là trường hợp ghép thận được đánh giá là thành công đầu tiên [8], [9]. Năm 1954, cũng ở Mỹ, Bác sỹ Joseph. E. ghép thận giữa hai anh em sinh đôi cùng trứng. Người nhận sống thêm được 7 năm. Năm 1960, các nhà y học nắm rõ được quy luật loại thải của hệ miễn dịch. Với các chất ƯCMD như corticoid, azathioprine, immuran, kháng thể kháng lympho bào, các nhà giải phẫu Mỹ đã có thể tiến hành ghép thận từ người hiến không cùng huyết thống và từ thận của người hiến khi chết [8], [9]. Năm 1962, các nước Âu châu lần lượt ghép được thận. Tuy nhiên, tại thời điểm này và với số lượng thuốc ức chế miễn dịch đang có, việc ghép thận vẫn chưa được an
toàn. Nếu thận cho của người cùng huyết thống, tỷ lệ thành công 70%. Thận cho từ những người không liên quan huyết thống, nhưng có dùng thuốc ƯCMD, tỷ lệ thành công 20%. Trường hợp không cùng huyết thống, không dùng thuốc ƯCMD, cơ hội sống sót chỉ 1% [10]. Năm 1974, tình hình ghép thận và mô tạng thực sự sáng sủa khi thuốc ƯCMD CsA xuất hiện. Tỷ lệ người được ghép thận sống trên 1 năm tăng lên 80 – 90% so với 20% trước đó và tỷ lệ sống được 5 năm tăng lên đáng kể [10]. Năm 1985, nhà giải phẫu Mỹ Thomas Starzl sử dụng thuốc ƯCMD dịch mới FK 506 của Nhật để ghép thận cho 40 bệnh nhân. Kết quả tuyệt vời, không có trường hợp phản ứng loại thải. Từ giai đoạn này trở về sau, phản ứng loại thải hầu như được khắc phục nhờ ngày càng có nhiều loại thuốc mới: Mycophenolic 1985, Tac 1989, năm 2004 có các thuốc Rapamycin, Mizoribin, Mycophenolate mofetil ( MMF )... Việc ghép thận trở thành thường quy và đại trà đối với các nhà phẫu thuật ở các nước phát triển [11]. 1.1.2.2. Tình hình ghép thận tại Việt Nam Đầu những năm 70 của thế kỷ XX, Học viện Quân y đã ghép thận thực nghiệm. Đến ngày 4/6/1992, trường hợp ghép thận đầu tiên ở Việt Nam đã được thực hiện thắng lợi với những nỗ lực của các thầy thuốc bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y, với sự giúp đỡ của các chuyên gia Đài Loan. Tháng 12/1992, bệnh viện Chợ Rẫy đã triển khai ghép thận. Đến nay, đây là cơ sở y tế có số lượng ghép thận nhiều nhất trong cả nước. Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức được bắt đầu năm 2002 với ca ghép thận đầu tiên từ người hiến khoẻ mạnh. Đến năm 8/2019, tại Việt Nam có 19 Trung tâm ghép thận với gần 4000 bệnh nhân đã được ghép thận. 1.2.2.3. Chỉ định và chống chỉ định ghép thận * Chỉ định ghép thận Suy thận mạn giai đoạn cuối có nguyện vọng được ghép thận.
Khi có tình trạng toàn thân và tình trạng mạch máu vùng chậu tốt để có thể tiến hành phẫu thuật ghép thận. Tình trạng tim mạch ổn định. Huyết áp được kiểm soát tốt [5]. * Chống chỉ định : Bệnh nhân có bệnh lý ác tính. Nhiễm khuẩn cấp chưa kiểm soát. Bệnh lý tim mạch, tắc nghẽn mạch máu não. Bệnh lý đông máu [5] 1.1.3. Đáp ứng miễn dịch thải ghép Sau ghép tạng, cơ thể có đáp ứng miễn dịch chống lại mô ghép. Việc mô ghép có thể tồn tại hoặc bị thải bỏ được quyết định bởi các protein do các gen nằm trong phức hợp gen phù hợp mô mã hóa gọi là kháng nguyên ghép hay kháng nguyên phù hợp mô. Kháng nguyên này được mã hóa trên 40 vị trí, nhưng vị trí gây phản ứng thải ghép mạnh nhất nằm trên kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu. Ở người, kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu được gọi là hệ thống HLA (human leukocyte antigens), các gen kiểm soát hệ thống HLA được định vị trên nhiễm sắc thể 6 [13]. Các kháng nguyên trong hệ thống HLA được chia thành 2 lớp : lớp I và lớp II. Kháng nguyên lớp I hoạt động như một đơn vị nhận dạng miễn dịch, phát hiện protein lạ và quyết định tính đặc hiệu của lympho bào T chống lại kháng nguyên lạ. Kháng nguyên lớp II có vai trò chính trong đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên ghép [13]. Sau ghép, phản ứng thải ghép xảy ra nhanh hay chậm tùy thuộc vào các yếu tố sau: Mức độ phù hợp kháng nguyên HLA giữa người nhận và người cho. Càng có ít kháng nguyên HLA phù hợp thì khả năng thải ghép càng cao. Sự phơi nhiễm của hệ thống miễn dịch người nhận với kháng
nguyên người cho từ trước. Đáp ứng của hệ thống miễn dịch người nhận. 1.1.3.1. Tế bào lympho T và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào * Nguồn gốc tế bào lympho T Từ tế bào nguyên thủy của tủy xương sau một số lần biệt hóa đã tách ra nhánh lympho rồi từ đây lại tách ra 2 nhánh nữa là T và B, cùng được đưa vào vòng tuần hoàn từ rất sớm, khi cơ thể ở giai đoạn bào thai; trong đó tế bào lympho T bị giữ lại ở tuyến ức nhờ lực hấp dẫn hóa hướng động rất lớn của chất thymotaxin do tuyến ức tiết ra. Vùng vỏ tuyến ức là nơi định cư đầu tiên, ở đây có các tế bào non nhất và đông đảo nhất (chiếm 90 – 95% tổng số ức bào). Nhờ các hormon “tại chỗ” do tuyến ức tiết ra cho các ức bào có môi trường phù hợp để sinh sản, biệt hóa, chọn lọc và trưởng thành, sau đó di cư vào vùng tủy ức, tiếp tục được chọn lọc và chín, rồi được tung vào máu để định cư lâu dài ở các cơ quan và mô lympho ngoại vi như hạch, lách, niêm mạc.... Trong máu, tế bào lympho T có tỷ lệ và số lượng cao (60 – 70%) hơn hẳn B, rất phù hợp với chức năng săn lùng và nhận biết những kháng nguyên mới xâm nhập [14]. * Quá trình biệt hóa và chọn lọc ở tuyến ức Trên bề mặt tế bào lympho T tuyến ức có những protein biến đổi theo giai đoạn biệt hóa của tế bào: một số được sản xuất mới, một số lại biến đi (vĩnh viễn hoặc tạm thời). Điều này được sử dụng để phân loại và xác định giai đoạn chín của tế bào lympho T, đồng thời còn có thể phân loại T với các tế bào khác không phải T. Cũng do đó, các protein trên được coi là “dấu ấn” bề mặt của tế bào. Từ nhiều tên gọi do nhiều tác giả đặt cho, đến nay đã thống nhất chọn tên cho các protein dấu ấn đó là CD kèm theo các con số nói lên thứ tự phát hiện của nó (C: cluster hay class nghĩa là
cụm, lớp; D: determinant hay diferentiation nghĩa là xác định, biệt hóa). Chẳng hạn tế bào non nhất ở vỏ tuyến ức có CD38 (và một số CD giống như của tế bào lympho ở tủy xương). Tiếp đó xuất hiện thêm các CD2, CD7, CD4, CD8... (và chỉ còn rất ít dấu vết ở tủy xương) nói lên một giai đoạn trưởng thành khác. Khi vào vùng tủy ức, các tế bào lympho tách thành 2 dòng nhỏ : a) một dòng mất CD8 (còn CD4 và các CD khác), đó là tiền thân của T hỗ trợ (Th); và b) một dòng mất CD4 (còn CD8 và các CD khác), đó là tiền thân của T ức chế (Ts) và T gây độc (Tc). Có thể so sánh : T hỗ trợ (Th) : có CD4, CD2, CD3, CD5, CD7, ..... T gây độc (Tc): có CD8, CD2, CD3, CD5, CD7, ..... Là những protein khác nhau, mỗi CD có mặt hay mất đi đều liên quan đến chức năng mà nó phụ trách [14]. * Lympho T trong đáp ứng miễn dịch tế bào Nhận biết kháng nguyên: + Vai trò của thụ thể tế bào lympho T Phân tử CD4 hay CD8 là thụ thể giúp Th và Tc tiếp cận đúng tế bào trình kháng nguyên bằng MHC II hay là MHC I. Còn việc trực tiếp nhận biết kháng nguyên lại do một thụ thể khác của lympho T (TCR : T cell receptor). Thụ thể này có cấu trúc đại thể tương tự như kháng thể vì vậy được xếp vào đại gia đình Ig và cũng có tính đa dạng như Ig [14]. + Vai trò của MHC và các phân tử kết nối : MHC là phân tử có nhiệm vụ trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T sau khi tế bào trình diện đã thực bào và xử lý kháng nguyên đó, nghĩa là kháng nguyên từ dạng protein hình cầu ( do chuỗi peptid cuộn chặt lại) phải được cắt thành các đoạn peptid đủ nhỏ và thẳng, có kích thước phù hợp với rãnh chứa peptid của các phân tử MHC. Nếu một protid bị cắt thành
n peptid kháng nguyên thì tế bào trình kháng nguyên phải có ít nhất n loại phân tử MHC đặc hiệu cho từng peptid đó [14]. + Vai trò của các phân tử kết dính Tế bào lympho T liên kết với APC ít nhất bằng hai lực: a) CD4 (hoặc CD8) với MHC (II hoặc I); và b) TCR với peptid kháng nguyên. Thực tế các cặp liên kết phân tử MHCCD và TCRKN cũng là những cặp kết dính. Trên tế bào nhận biết (TCD4, TCD8) có các phân tử mang tên LFA1 và các CD khác làm nhiệm vụ kết dính [14]. Chức năng hoạt hóa và điều hòa kiểm soát miễn dịch : Chức năng hoạt hóa, điều hòa kiểm soát miễn dịch được giao cho Th và Ts. Đây là giai đoạn “sau nhận biết” [14]. Chức năng loại trừ kháng nguyên của miễn dịch tế bào + Vai trò của Th: nhận biết kháng nguyên và tiết ra các interleukin như IL4, IL5...tác động làm tế bào lympho B trở thành tương bào và sinh kháng thể dịch thể đặc hiệu với kháng nguyên đã nhận biết bởi Th.[14] + Vai trò của Tc: Thể hiện bằng tiết ra các độc tố đối với tế bào có tên chung là cytotoxin, diệt tế bào đích [14]. + Vai trò của tế bào lympho T quá mẫn muộn : Có vai trò tạo ổ viêm, các tế bào viêm tập trung đến ổ viêm khu trú kháng nguyên lại và loại trừ kháng nguyên tại chỗ [14]. + Vai trò của một số tế bào khác : Natural killer cell (NK – tế bào diệt tự nhiên): cơ chế diệt tế bào đích tương tự Tc. Killer cell (K : tế bào diệt): có khả năng tiêu diệt tế bào đích rất hiệu quả. Lymphokin activated killer cell (LAK) : là tế bào NK được hoạt hóa bởi một số lymphokin như IL2, IFN ..khả năng diệt tế bào đích mạnh mẽ
hơn tế bào NK và tế bào K [14]. Chức năng ghi nhớ miễn dịch: Khi tế bào lympho T ở hạch gần nhất gặp kháng nguyên lần đầu sẽ tăng sinh rất mạnh và trên bề mặt sẽ hình thành thụ thể đặc hiệu với nhóm quyết định kháng nguyên tương ứng. Sau 6 ngày các tế bào lympho T được mẫn cảm này có thể nhận biết kháng nguyên đó và phát động các cơ chế loại trừ, đồng thời tạo nên những tế bào lympho có trí nhớ, có tên là tế bào Th nhớ, sau đó cả lympho B nhớ và Tc nhớ. Khi gặp kháng nguyên lần 2, chỉ sau 10 giờ là đã có đáp ứng [14]. * Quá trình hình thành miễn dịch tế bào Điều kiện để có miễn dịch tế bào: Có hai quần thể tế bào : trình diện ( đại thực bào) và quần thể tế bào nhận biết ( tế bào lympho T) ở cơ thể đáp ứng miễn dịch. Hai quần thể tế bào này phải có cùng kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu. [14]. Mẫn cảm để hoạt hóa tế bào lympho T + Mẫn cảm lần đầu: Kháng nguyên được đại thực bào đưa theo đường bạch huyết đến hạch gần nhất. Tế bào lympho T ở vùng vỏ hạch đó tăng sinh mạnh làm sưng to hạch. Trên bề mặt tế bào lympho T này hình thành receptor đặc hiệu với quyết định kháng nguyên. Sau 6 ngày, những tế bào lympho này được mẫn cảm, rời hạch tới lách, các hạch khác và vào tuần hoàn để nhận biết kháng nguyên lạ đó và loại trừ chúng [14]. + Mẫn cảm lần sau ( viêm đặc hiệu): Nếu kháng nguyên mẫn cảm lần trước vào lại thì chỉ cần 10 giờ sau tại chỗ tiêm sẽ xuất hiện viêm. Phản ứng viêm tăng dần và đạt mức tối đa khoảng 48 – 72 giờ sau. Các tế bào thâm nhiễm ở ổ viêm là bạch cầu đơn nhân, tế bào langerhan biểu bì, tế bào lympho T và một ít tế bào lympho B [14].
+ Kết quả của miễn dịch tế bào Hoạt hóa các tế bào có thẩm quyền miễn dịch. Phát triển quần thể tế bào lympho Th và các tế bào khác như Tc, T diệt, T mẫn cảm muộn. Hoạt hóa tế bào lympho B, lympho Tc. Tập trung nhiều tế bào viêm đến nơi có kháng nguyên gây viêm đặc hiệu, gây quá mẫn chậm. Tạo các tế bào lympho Th nhớ, Tc nhớ và tế bào lympho B nhớ [14].
1.1.3.2. Cơ chế miễn dịch thải ghép Sau ghép tạng, tế bào T của vật chủ sẽ tăng sinh, tăng sự gắn kết với tế bào trình diện kháng nguyên để “tiêu diệt” tạng ghép. Thụ thể CD3 nằm xung quanh thụ thể của tế bào T (T cell receptor) giữ vai trò dẫn truyền tín hiệu số 1 khi thụ thể tế bào T nhận diện nhóm phù hợp tổ chức chính từ tế bào trình diện kháng nguyên. Tín hiệu này sẽ kích hoạt tế bào T tăng sản xuất interleukin 2 qua 3 con đường là calcineurin, MAP ( Mitogen Activated Protein) kinase và NFκB (Nuclear Factor Kappalightchainenhancer of activated B cells). Việc tăng sản xuất interleukin 2 s ẽ làm lộ diện thụ thể interleukin 2 trên bề mặt tế bào này, nhân tế bào T còn làm lộ diện những thụ thể đồng kích thích (costimulatory receptor) trên bề mặt tế bào T hoạt hóa, làm tăng sự gắn kết giữa tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên và làm tối ưu hóa sự gắn kết dẫn truyền tín hiệu thứ 1 của tế bào T. Sự kết gắn này gọi là tín hiệu thứ 2 [13]. Sự bài tiết interleukin 2 được coi như một autokin, gi ữ vai trò dẫn truyền tín hiệu thứ 3, có vai trò dẫn truyền tín hiệu qua đườ ng mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) trở vào nhân tế bào T và các tế bào xung quanh làm tăng sinh dòng tế bào T đặc hiệu, có khả năng nhận diện kháng nguyên lạ, chuyên biệt. Chính những tế bào này sẽ xâm nhập vào tạng ghép và gây thải ghép. 1.1.3.3. Các biện pháp ngăn cản thải ghép. Đọ kháng nguyên phù hợp mô giữa người cho và người nhận là biện pháp quan trọng để tăng thời gian sống thêm của tạng ghép, cụ thể là phải đọ kháng nguyên ABO và HLA. Định typ mô: hiện nay đã sản xuất được kháng thể đơn dòng được
tiêu chuẩn hóa để định typ mô. Phát hiện tình trạng tiền mẫn cảm sẵn có bằng cách cho huyết thanh người nhận phản ứng với lympho bào có đầy đủ kháng nguyên phù hợp mô. Sử dụng thuốc ƯCMD: là biện pháp được sử dụng lâu dài sau ghép. Sự ra đời của các thuốc ƯCMD đã mang lại diện mạo mới cho chuyên ngành ghép nói chung cũng như ghép thận nói riêng, tuy nhiên việc sử dụng thuốc ƯCMD sau ghép rất phức tạp. Sự kết hợp thuốc cũng như sử dụng thuốc lâu dài sẽ làm tăng tác dụng phụ của thuốc, gây khó khăn cho các thầy thuốc lâm sàng. Thuốc ƯCMD có cửa sổ điều trị hẹp, thiếu thuốc liên quan đến thải ghép và thừa thuốc có thể dẫn đến ngộ độc. Do đó, việc điều chỉnh liều thuốc phù hợp với từng bệnh nhân, cân bằng được các yếu tố nguy cơ và lợi ích của thuốc điều trị chính là thành công của của liệu pháp ức chế miễn dịch. Các phác đồ sử dụng thuốc cần được cá thể hoá như: nam và nữ; già và trẻ; Sự khác biệt theo chủng tộc về chuyển hoá; châu Phi, châu Á, người da trắng. Hình 1.1. Các đường dẫn truyền tín hiệu và cơ chế tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch