Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:145

Thêm vào BST

Báo xấu

11
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận" trình bày các nội dung chính sau: Khảo sát nồng độ adiponectin, leptin huyết tương ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận; Phân tích mối liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin huyết tương, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận và kết quả theo dõi sau 6 tháng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y -------- PHẠM VŨ THỤY NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC SAU GHÉP THẬN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023
2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y -------- PHẠM VŨ THỤY NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC SAU GHÉP THẬN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9 72 01 07 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 1. PGS.TS LÊ VIỆT THẮNG 2. PGS.TS CẤN VĂN MÃO HÀ NỘI - 2023 2
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ công trình nào. TÁC GIẢ Phạm Vũ Thụy
LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Học viện Quân y, phòng sau đại học và các cơ quan chức năng đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Quân y 103 đã tạo điều kiện thuận lợi, tận tình giúp đỡ cho tôi thực hiện đề tài nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy PGS.TS. Lê Việt Thắng và thầy PGS.TS. Cấn Văn Mão, các thầy đã dành thời gian quý báu truyền thụ những kinh nghiệm, kiến thức, đã tận tình giúp đỡ và trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô, anh chị em bác sĩ, điều dưỡng Bộ môn Khoa Thận Lọc Máu, Bệnh viện Quân y 103 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu này. Tôi chân thành cảm ơn quý thầy cô Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện Quân y đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin gởi lời cảm ơn tất cả bệnh nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu để tôi có dữ liệu viết lên luận án này. Nhân dịp này, tôi chân thành cảm ơn gia đình, các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án. Hà Nội, năm 2023 Phạm Vũ Thụy
MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình và sơ đồ
6 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1. AZA : Azathioprine 2. AUC : Diện tích dưới đường cong ROC (Area under the curve) 3. BTMT : Bệnh thận mạn tính 4. BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body mass index) 5. BN : Bệnh nhân 6. CRP : Protein phản ứng C (C reactive protein) 7. CS : Cộng sự 8. CSA : Cyclosporin A 9. CMV : Virus Cytomegalo (Cytomegalovirus) 10. CNI : Ức chế calcineurin (Calcineurin inhibitor) 11. ĐTĐ : Đái tháo đường 12. ELISA : Phương pháp miễn dịch hấp thụ liên kết enzyme (Enzyme linked immuno sorbent assay) 13. GĐC : Giai đoạn cuối 14. GLUT4 : Chất vận chuyển glucose 4 (Glucose transportor 4) 15. HA : Huyết áp 16. HCV : Virus viêm gan C (Hepatitis C virus) 17. HCCH : Hội chứng chuyển hóa 18. HDL-c : Lipoprotein tỷ trọng cao (High density lipoprotein) 19. HLA : Kháng nguyên bạch cầu người (Human leukocyte antigen) 20. ISN : Hội thận học Quốc tế (International Society of Nephrology) 21. KDIGO : Nhóm cải thiện kết quả bệnh thận toàn cầu (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 22. KTC ..........................................................................: Khoảng tin cậy 23. LAR ...................: Tỉ số leptin/ adiponectin (Leptin-adiponectin ratio) STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 24. LDL-c : Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein) 25. MLCT : Mức lọc cầu thận 26. MMF .............................................................: Mycophenolate Mofetil 6
27. NKF/KDOQI : Hội thận học quốc gia Mỹ và Hội đồng lượng giá kết quả bệnh thận (National Kidney Foundation/ Kidney Diease Outcomes Quality Innitiative) 28. NODAT : Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after transplantation) 29. OGTT : Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (Oral glucose tolerance test) 30. RLLP : Rối loạn lipid 31. RR .............................................: Nguy cơ tương đối (Relative risk) 32. SD ........................................: Độ lệch chuẩn ( Standard deviation) 33. Se .................................................................: Độ nhậy (Sensitivity) 34. Sp ...........................................................: Độ đặc hiệu (Specificity) 35. TAC .................................................................................: Tacrolimus 36. THA : Tăng huyết áp 37. TG : Triglyceride 38. TNT ...........................................................................: Thận nhân tạo 39. UCMD : Ức chế miễn dịch 40. USRDS : Hệ thống cơ sở dữ liệu thận Hoa Kỳ (United states renal data system) 41. VB : Vòng bụng 42. VLDL : Liporotein tỷ trọng rất thấp (Very low density lipoprotein) 43. WHO : Tổ chức y tế thế giới ( World health organization ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang
8 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 8
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình Tên hình Trang Sơ đồ Tên sơ đồ Trang
10 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn tính là bệnh lý đặc trưng bởi tổn thương nhu mô thận mạn tính và hoặc giảm chức năng thận từ 3 tháng trở lên. Bệnh tiến triển âm thầm, khi mức lọc cầu thận < 15 ml/phút, BN cần được điều trị thay thế thận suy bằng lọc máu hoặc ghép thận [1], [2]. Ghép thận là phương pháp điều trị thay thế tốt nhất hiện nay, người bệnh được cấy ghép một quả thận từ người hiến sống hoặc người hiến chết não hoặc người hiến ngừng tim. Thận mới cấy ghép thực hiện được các chức năng, tuy nhiên người bệnh sau ghép vẫn còn nhiều bệnh lý đi kèm cần được tiếp tục điều trị. Bên cạnh đó, việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép làm người bệnh luôn đối mặt với tình trạng mắc các bệnh mới như nhiễm trùng và đái tháo đường. Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after transplantation - NODAT) là một biến chứng tương đối phổ biến sau ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng, có ảnh hưởng rất lớn đến thời gian sống của thận ghép cũng như thời gian sống còn của BN sau ghép [3], [4], [5]. Cơ chế bệnh sinh của NODAT giống với người bệnh mắc đái tháo đường típ 2 do liên quan đến kháng insulin và ức chế tế bào beta tuyến tụy. Hơn nữa, người bệnh ghép thận có nhiều yếu tố làm gia tăng tần suất và mức độ nặng của NODAT như một số yếu tố trước ghép và việc sử dụng thuốc ức chế calcineurin (cyclosporin A và tacrolimus) và corticosteroid [6], [7]. NODAT làm giảm đời sống tạng ghép, cũng như ĐTĐ típ 2 nếu không được phát hiện và kiểm soát tốt glucose máu sẽ có những biến chứng, trong đó các biến chứng mạch máu là khởi đầu cho các biến cố tim mạch, làm gia tăng tỷ lệ tử vong và sống còn của tạng ghép. Vai trò của mô mỡ trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 cũng như NODAT đã được đề cập đến trong nhiều nghiên cứu. Các adipokin mô mỡ có vai trò sinh học trong việc thúc đẩy quá trình kháng insulin và suy chức năng tế bào beta của tuyến tụy [8], [9]. Trong các adipokin thì adiponectin và leptin là 2 chất có hoạt tính sinh học cao, trong đó adiponectin có hoạt tính điều hoà dương và leptin điều hoà âm quá trình tiết insulin và kháng insulin của tuyến tụy. Vai trò của hai adipokin này cũng được khẳng định trong bệnh sinh NODAT sau ghép tạng nói chung, ghép thận nói riêng [10], [11]. Cũng như đái tháo đường típ 2, ở bệnh nhân
11 NODAT, cần được điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch, sử dụng các thuốc kiểm soát glucose máu và kiểm soát đa yếu tố, để hạn chế các biến chứng do tăng glucose máu, duy trì chức năng thận ghép cho bệnh nhân. Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về NODAT cũng như vai trò của adiponectin, leptin trong cơ chế bệnh sinh, mối liên quan với lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân NODAT. Từ những lý do cấp thiết trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận”, với 2 mục tiêu sau: 1. Khảo sát nồng độ adiponectin, leptin huyết tương ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận. 2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin huyết tương, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận và kết quả theo dõi sau 6 tháng.
12 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC Ở BN SAU GHÉP THẬN 1.1.1. Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận Ghép thận được chỉ định cho tất cả các BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối (mức lọc cầu thận < 15 ml/ph/1,73m2). Sau ghép thận, chức năng thận được phục hồi hoàn toàn nhờ thận ghép. Các rối loạn nội môi được điều chỉnh, các rối loạn khác được điều chỉnh ổn định dần theo thời gian, tuy nhiên người bệnh vẫn phải đối mặt với nhiều vấn đề do việc dùng thuốc chống thải ghép. Dựa vào khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, Hội Thận học thế giới, châu Âu, Mỹ theo phác đồ khung, mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng để phù hợp với hoàn cảnh đất nước, thời điểm và từng người bệnh [12], [13], [14]. - Trước ghép: Để giảm tương tác tức thì các kháng thể ở người nhận với thận người cho, người nhận thận thường được điều trị dẫn nhập (sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch trước ghép). Người nhận có thể được dùng kháng thể đơn dòng đối kháng thụ thể IL-2 (Basiliximab) kết hợp corticosteroid liều cao hoặc Globulin kháng tế bào lympho trước ghép. Trong trường hợp tiền mẫn cảm cao, có thể sử dụng phác đồ chống thải ghép trước ghép gồm: thuốc ức chế calcineurin và ức chế tăng sinh trước ghép 7-10 ngày. - Ngày đầu sau ghép: Người bệnh được sử dụng 3 loại thuốc: ức chế calcineurin (Cyclosporin A hoặc Tacrolimus), ức chế tăng sinh và corticosteroid (liều cao giảm dần). - Duy trì thuốc chống thải ghép: Điều trị duy trì thuốc uống nhằm tăng hiệu quả ức chế miễn dịch và làm giảm tối đa tác dụng phụ. Liều thuốc thường cao hơn trong 3 tháng đầu sau ghép và giảm dần sau đó. Sự kết hợp thường phối hợp 3 thuốc ức chế miễn dịch gồm: thuốc ức chế calcineurin, một thuốc chống tăng sinh và corticosteroid [14]. Loại thuốc, liều lượng được cá thể hoá theo từng BN. Với những thuốc cần theo dõi nồng độ được điều chỉnh liều uống theo nồng độ của từng BN với mỗi lần tái khám. 1.1.2. Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận 1.1.2.1. Khái niệm
13 Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after transplantation - NODAT) đề cập đến đái tháo đường xuất hiện sau ghép các tạng đặc hoặc sau ghép tủy và các tế bào gốc tạo máu ở những người trước đây không có tiền sử đái tháo đường [15], [16], [17]. Khái niệm đái tháo đường sau ghép ít được biết đến trong 50 năm qua, mà cách phổ biến nhất được sử dụng để nói về vấn đề này theo định nghĩa lâm sàng là cần sử dụng insulin sau ghép (tối thiểu 30 ngày). Theo hướng dẫn Đồng thuận Quốc tế (The International Consensus Guidelines) năm 2003 về NODAT khuyến cáo nên chẩn đoán NODAT dựa trên tiêu chuẩn của Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA - American Diabetes Association) đối với NODAT như sau: - Glucose máu lúc đói (nhịn ăn trước thời điểm xét nghiệm ít nhất 8 tiếng) ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/ dL) hoặc - Glucose máu tại 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose máu đường uống (OGTT - Oral glucose tolerance test) ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) hoặc Glucose máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL), ở 3 lần đo khác nhau [18], [19]. Xét nghiệm HbA1C ít được khuyến cáo sử dụng vì BN suy thận giai đoạn cuối và BN mới được ghép thận thường kết hợp với thiếu máu (do mất máu trong phẫu thuật, thiếu sắt, do thuốc ức chế miễn dịch, rối loạn chức năng sau ghép, do thiếu đột ngột erythropoietin), dẫn đến thay đổi kết quả HbA1C. 1.1.2.2. Tần suất đái tháo đường mới mắc sau ghép Tỉ lệ NODAT khác nhau giữa những người được ghép các tạng khác nhau. Ở BN ghép thận tỉ lệ NODAT từ 7%-30% tuỳ theo đối tượng nghiên cứu [20], [21], [22]. Tỉ lệ NODAT tăng dần theo thời gian sau ghép: Nghiên cứu của Kasiske B.L. và CS cho thấy tỉ lệ NODAT từ 9,1% sau 3 tháng, tăng lên 16,0% sau 12 tháng và 24,0% sau 36 tháng sau ghép thận [23]. NODAT phổ biến hơn ở BN da đen và gốc Tây Ban Nha so với người da trắng, có thể là do đa hình di truyền giữa những người nhận ghép tạng da đen và gốc Tây Ban Nha. Tỉ lệ NODAT ở Hoa Kỳ được báo cáo là khoảng 9,1% BN ở thời điểm 3 tháng, 16% ở tháng thứ 12 và 24% ở thời điểm 36 tháng sau ghép tạng. Ngoài ra, NODAT đã được ước tính xảy ra trong khoảng 4 đến 25% ca ghép thận, 2,5 đến 25% ca ghép gan, 4 đến 40% ca ghép tim và 30 đến 35% người ghép phổi. Nguy cơ NODAT tăng lên khi ghép gan nếu BN bị nhiễm HCV và có thể dao
14 động từ 40% đến 60%. Một số nghiên cứu báo cáo phạm vi NODAT là từ 7% đến 30% trong năm đầu tiên sau khi ghép thận. Ngoài ra, phần lớn những người nhận nội tạng (khoảng 76,5%) phát triển NODAT trong 3 tháng đầu tiên. Sau 6 tháng, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ gần như tương đương với những BN không ghép tạng. Sử dụng liều cao hơn của thuốc ức chế miễn dịch sau ghép tương quan với tỉ lệ mắc NODAT cao hơn [24]. 1.1.2.3. Cơ chế bệnh sinh của NODAT Sinh lý bệnh của NODAT cũng gần giống như ĐTĐ típ 2: tăng đề kháng insulin và giảm chức năng tế bào beta của tuyến tụy. Trong NODAT, giảm tiết insulin dường như có vai trò quan trọng hơn việc không dung nạp glucose. Bên cạnh các yếu tố nguy cơ NODAT giống như yếu tố nguy cơ mắc ĐTĐ típ 2, còn những yếu tố khác chỉ gặp ở nhóm BN sau ghép đó là sử dụng liên tục các thuốc ức chế miễn dịch để duy trì chức năng tạng ghép [24], [25]. Vai trò của của corticosteroid trong bệnh sinh của NODAT đã được mô tả ở nhiều nghiên cứu [15], [25]. Cơ chế gây đái tháo đường của glucocorticoid liên quan đến hai cơ chế là giảm hấp thu glucose phụ thuộc insulin ở các mô ngoại vi và tăng tân tạo glucose tại gan. Sử dụng ức chế calcineurin sau ghép thận cũng gây ra ĐTĐ do cơ chế gây rối loạn bài tiết insulin bằng cách can thiệp vào yếu tố nhân của tín hiệu kích hoạt tế bào T trong tế bào của tụy. Thuốc tacrolimus gây ĐTĐ sau ghép thận do ức chế bài tiết insulin ở mức độ phiên mã mRNA của insulin, do thuốc này bám vào protein gắn kết số 12 là FK506 dẫn đến ức chế tiết insulin của tế bào [26], [27]. Cơ chế gây ĐTĐ ở những BN nhiễm HCV trong ghép thận bao gồm do gây kháng insulin, gây giảm khả năng hấp thu glucose và giảm khả năng tạo glycogen tại gan, và do tác động trực tiếp lên tế bào beta của tuyến tụy [28]. Mối liên quan giữa nhiễm Cytomegalovirus (CMV) và tiến triển ĐTĐ sau ghép ở những BN sau ghép thận đã được báo cáo [29]. Cơ chế được giả thiết là do CMV kích thích giải phóng các cytokin tiền viêm, những chất này gây chết hoặc rối loạn chức năng của tế bào beta tuyến tụy. 1.1.2.4. Một số yếu tố nguy cơ đái tháo đường mới mắc sau ghép thận Một số yếu tố nguy cơ trước và sau ghép được cho là có thể dẫn đến phát triển NODAT và cần được đánh giá để ngăn ngừa NODAT [30], (Sơ đồ 1.1).
15 - Một số yếu tố nguy cơ không thay đổi được Cũng như BN ĐTĐ típ 2, tuổi, chủng tộc, di truyền, và tiền sử gia đình là những dấu hiệu nguy cơ không thể thay đổi được đối với sự phát triển của NODAT [31], [32], [33]. Tuổi cao là yếu tố nguy cơ lớn nhất và nhất quán nhất đối với NODAT trong ghép thận và được báo cáo trong phần lớn các nghiên cứu. Ngoài ra, tốc độ gia tăng các trường hợp NODAT sau 6 tháng đầu tiên ở người lớn tuổi nhanh hơn đáng kể so với những người trẻ tuổi. Rodrigo E. và CS cho thấy những người ghép thận đầu tiên từ 45 đến 59 tuổi có nguy cơ tương đối đối với NODAT là 1,9 (KTC 95%: 1,73- 2,09; p < 0,0001), trong khi BN ≥ 60 tuổi có nguy cơ 2,6 (KTC 95%: 2,32 - 2,92; p < 0,0001). Các tác giả đã kết luận: Tuổi cao làm tăng nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ gấp 1,5 lần cứ mỗi 10 năm tuổi tăng lên [31], [34]. Sơ đồ 1.1. Cơ chế bệnh sinh NODAT * Nguồn: theo Chakkera H.A. và CS.(2013) [30] Tương tự như tỉ lệ mắc ĐTĐ típ 2 và kháng insulin cao hơn, ở người da đen và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ phát triển NODAT cao hơn so với người da trắng.
16 Trong một nghiên cứu đơn trung tâm bao gồm 122 BN ghép thận, những người nhận thận da đen có nguy cơ phát triển NODAT cao gấp đôi theo tiêu chí đồng thuận năm 2003. Về chủng tộc, nguy cơ tương đối NODAT là 1,68 (95% KTC: 1,52 -1,85; p < 0,0001) đối với BN da đen và 1,35 (95% KTC: 1,19 -1,54; p < 0,0001) với người Tây Ban Nha [31]. Sự khác biệt ở những BN thuộc các sắc tộc khác nhau có thể phản ánh sự khác nhau về dược động học và cơ chế gây tiểu đường của các thuốc ức chế miễn dịch [31]. Kết quả từ các nghiên cứu phân tích mối liên quan giữa kiểu hình kháng nguyên bạch cầu người (HLA - human leukocyte antigens) và NODAT là trái ngược nhau. Do đó, kiểu hình HLA không thể được coi là một yếu tố nguy cơ đáng tin cậy đối với NODAT [31], [35]. Trong dân số nói chung, một số đa hình di truyền được coi là nguyên nhân gây ra bệnh ĐTĐ. Một số dạng đa hình này có liên quan đến sự tiết insulin (thụ thể vitamin D và gen tách protein 2), và một số trong số chúng liên quan đến độ nhạy insulin (chất tăng sinh peroxisome - thụ thể hoạt hóa-γ). Tương tự như ĐTĐ típ 2, yếu tố di truyền có thể góp phần vào sự phát triển của NODAT. Trong những năm qua, một số kháng nguyên bạch cầu người như HLA-B2 và HLA-B27 đã được phân tích và được coi như là yếu tố dự báo của NODAT. Gần đây, các kiểu hình HLA-B13 và HLA-B15 đã được xác định là các yếu tố dự báo độc lập của NODAT. Hơn nữa, một số đa hình gen đã được coi là góp phần gây ra bệnh ĐTĐ, như đa hình của thụ thể vitamin D, đa hình gen promoter của interleukin-6 [32], [36]. Việc BN có nồng độ glucose bất thường trước ghép có thể làm tăng nguy cơ phát triển NODAT. Sự hiện diện của các thành phần khác của HCCH, chẳng hạn như vòng bụng, tăng triglycerid máu và tăng huyết áp, có thể là những yếu tố dự báo hữu ích của NODAT [31]. - Thừa cân, béo phì và tăng cân sau ghép Béo phì là một yếu tố nguy cơ phù hợp cho phát triển NODAT và trên thực tế dữ liệu từ “Hệ thống dữ liệu về thận Hoa Kỳ” cho thấy béo phì có nguy cơ đối với NODAT là 1,73% [23], [31]. Tương tự như béo phì, thừa cân cũng là một yếu tố nguy cơ của NODAT [32]. Tuy nhiên, nhiều BN tăng cân đáng kể trong năm đầu tiên sau ghép, tỉ lệ NODAT không tương quan với trọng lượng tăng lên [31],
17 [33], [34]. Cơ chế của thừa cân, béo phì với NODAT cho đến nay vẫn chưa hiểu hết, mặc dù chúng ta đều biết rằng béo phì có liên quan đến sự kháng insulin ở ngoại vi, một yếu tố nguy cơ có thể gây ra ĐTĐ típ 2. Hơn nữa, mô mỡ bài tiết các adipokin đóng vai trò tác động vào cơ chế gây NODAT. Đã có nghiên cứu chỉ ra rằng cứ giảm 1 g/ml của adiponectin trong huyết tương làm tăng nguy cơ phát triển NODAT lên 13% [37]. Béo phì còn liên quan đến tăng các dấu ấn viêm trong huyết tương, là những chất gây ra kháng insulin. Theo báo cáo của Ibernon M. và CS. việc giảm thấp manose gắn của leptin trong huyết tương có liên quan đến kháng insulin và do đó làm tăng nguy cơ NODAT [38]. - Nhiễm virus sau ghép Nhiễm virus viêm gan C (HCV) gây tăng nguy cơ phát triển NODAT ở năm đầu tiên có ý nghĩa thống kê so với những người âm tính với virus này [23], [34]. Kamar N. và CS đã chứng minh rằng nếu điều trị thành công HCV với interferon trước khi ghép làm giảm tỉ lệ phát triển NODAT [39]. Cơ chế phát triển ĐTĐ do nhiễm HCV được giải thích là do nhiễm HCV gây ra sự kháng insulin, làm giảm sự nhạy cảm của gan với insulin và gia tăng sản xuất glucose tại gan. Hơn nữa, HCV dường như còn có tác động trực tiếp lên hoạt động của tế bào beta tuyến tụy, góp phần gây ra rối loạn tiết insulin [40]. Bên cạnh HCV, nhiễm Cytomegalovirus (CMV) như là một yếu tố nguy cơ đối với NODAT vẫn đang được tranh cãi. Khả năng sử dụng Valacyclovir, Ganciclovir hoặc Valganciclovir để ngăn ngừa nhiễm CMV và NODAT cần được nghiên cứu tiếp để làm rõ yếu tố nguy cơ này [41], [42]. - Thuốc ức chế miễn dịch Mối liên quan giữa NODAT và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng sau ghép thận đã được khẳng định, và là yếu tố chiếm tới 74% nguy cơ phát triển NODAT [31], [43]. Các tác nhân có liên quan nhiều nhất với NODAT là corticoid. Tăng đề kháng insulin và tăng cân được xem như là cơ chế chính của corticoid gây ra NODAT. Sự liên quan giữa corticoid và NODAT chủ yếu phụ thuộc vào liều lượng tích lũy và thời gian điều trị. Trong năm đầu tiên sau ghép, liều lượng corticoid cao hơn được sử dụng và tỉ lệ NODAT được báo cáo là cao tới 46%. Việc giảm dần liều lượng corticoid đã dẫn đến giảm tỉ lệ NODAT [44].
18 Thuốc ức chế calcineurin (CNI): Mặc dù liệu pháp cyclosporin A cho phép giảm liều lượng corticoid dẫn đến việc giảm tỉ lệ NODAT sau đó, các CNI cũng có liên quan đến suy giảm chuyển hóa glucose [18]. Các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng TAC có liên quan đến nguy cơ rối loạn dung nạp glucose và NODAT cao hơn so với CSA. Nguy cơ mắc NODAT cao hơn 53% ở những BN dùng TAC, và tỉ lệ NODAT trong năm thứ hai cũng cao hơn [23], [35] ,[45]. Các nghiên cứu hồi cứu và các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng đã phát hiện ra rằng tỉ lệ mắc NODAT cao hơn ở những BN được điều trị bằng TAC so với CSA [23], [44]. Một đánh giá được báo cáo gần đây liên quan đến 4102 người ghép thận cho thấy RR đối với NODAT lúc 1 và 3 năm lần lượt là 1,86 (KTC 95%: 1,11 đến 3,09) và 3,86 (KTC 95%: 2,01-7,41) với TAC, tương ứng [46]. Mức thấp nhất của TAC và CSA đã được báo cáo là có liên quan cũng như không liên quan đến NODAT [47]. Gourishankar S. và CS không tìm thấy mối liên hệ giữa nồng độ đáy của CSA và TAC tại bất kỳ thời điểm nào trong 5 năm và NODAT [48]. Romagnoli J. và CS cho thấy nồng độ đáy của CSA và TAC trong máu khi xuất viện không liên quan đến sự xuất hiện của NODAT [49]. Tuy nhiên, nồng độ thuốc cao thời gian ngay sau cấy ghép có liên quan đến sự phát triển của NODAT. Maes B.D. và CS báo cáo rằng số lượng nồng độ của TAC > 15 ng/ml trong tháng đầu tiên liên quan sự phát triển của NODAT. Sự xuất hiện của mức TAC ngày đầu sau ghép > 20 ng/ml có liên quan đến nguy cơ xuất hiện NODAT là 9,33 (KTC 95%: 2,28 - 38,03; p = 0,001). Gần 81% BN NODAT có nồng độ TAC những ngày đầu tiên > 20 ng/ml, trong khi chỉ có 22% BN không có NODAT có mức nồng độ đầu tiên cao như vậy. Sau thời điểm này, các tác giả không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt nào về mức độ giữa BN có và không có NODAT [50]. Việc giảm dần mức CNI đã dẫn đến tỉ lệ NODAT thấp hơn [47], [48]. Nồng độ TAC ≤ 10 ng/ml có liên quan đến cả lợi ích tối đa về tỉ lệ sống sót của mảnh ghép và nguy cơ tối thiểu đối với NODAT [46]. Khả năng bài tiết của tế bào β tuyến tụy tăng lên khi nồng độ của TAC được hạ thấp, xác nhận khả năng hồi phục của rối loạn chức năng tế bào β do TAC gây ra. Giảm 33% nồng độ của TAC dẫn đến khả năng bài tiết tế bào β trung bình tăng 36%. Một số nghiên cứu tìm thấy mối tương quan
19 giữa nồng độ TAC và chức năng tế bào β tuyến tụy, giảm nồng độ đáy của TAC cải thiện chuyển hóa glucose [51]. Để cải thiện chuyển hóa glucose, có vẻ hợp lý hơn khi chuyển sang chế độ không có CNI, mặc dù có một số nguy cơ dẫn đến đợt thải loại cấp tính hoặc giảm liều TAC. Giảm nồng độ CNI trong máu có thể giúp giảm nguy cơ mắc NODAT [52]. Để giảm nguy cơ NODAT, việc chuyển đổi các chất ức chế calcineurin thành sirolimus đã được đưa ra. Tuy nhiên, khi sử dụng sirolimus lại cho thấy tỉ lệ bị đái tháo đường cao hơn, thông qua cơ chế do phản ứng bù đắp của tế bào beta tuyến tụy và giảm độ nhạy của insulin. - Các thuốc ức chế miễn dịch khác: Việc sử dụng azathioprine và mycophenolate mofetil có liên quan đến việc giảm nguy cơ NODAT. Những BN đang điều trị bằng azathioprine và mycophenolate mofetil có tỉ lệ mắc NODAT thấp hơn lần lượt là 16% và 22% [46]. Vai trò của sirolimus trong chuyển hóa glucose hiện đang gây tranh cãi. Các thử nghiệm ban đầu không cho thấy sự gia tăng tỉ lệ ĐTĐ khi sirolimus được thêm vào hoặc so sánh với CSA [48]. Tỉ lệ NODAT cao hơn ở những BN da đen được dùng sirolimus kết hợp với TAC cho thấy khả năng sirolimus làm rối loạn chuyển hóa glucose. Teutonico A. và CS đã thực hiện một nghiên cứu tiền cứu ở 26 người ghép thận đã được chuyển đổi từ CSA thành sirolimus và 15 người được điều trị bằng TAC cộng với sirolimus và ngừng TAC [53]. Việc chuyển sang sirolimus có liên quan đến tỉ lệ rối loạn dụng nạp glucose tăng 30% và phát triển bốn trường hợp NODAT, do khiếm khuyết trong phản ứng bù trừ của tế bào β và giảm độ nhạy insulin. - Suy giảm chuyển hóa glucose cũng được ghi nhận ở những người sau ghép thận được điều trị bằng basiliximab, một kháng thụ thể CD25 gián tiếp ức chế sự tăng sinh của tế bào T. Trong nhóm BN điều trị bằng basiliximab có 51,5% BN đã phát triển NODAT, giảm dung nạp glucose so với 36,9% ở nhóm không sử dụng dẫn nhập trị liệu, nhưng cơ chế bệnh sinh vẫn chưa sáng tỏ [31]. 1.1.2.5. Ảnh hưởng của NODAT tới chức năng thận ghép NODAT là một biến chứng được biết khá rõ, gây ảnh hưởng đến chức năng thận ghép và thời gian sống còn của BN. Theo kết quả của các nghiên cứu 10 năm gần đây, NODAT được xem như là một yếu tố tiên lượng độc lập gây giảm khả năng sống
20 và tăng các yếu tố nguy cơ gây tử vong do tất cả các nguyên nhân lên đến 87% và làm tăng tỉ lệ thất bại sau ghép khi so sánh với những người sau ghép không có ĐTĐ [23], [54]. Hai nghiên cứu gần đây cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ giữa NODAT và giảm khả năng sống ở BN sau ghép [32], [55]. Trong nghiên cứu của Joss N. và CS kết quả khảo sát trên 787 BN sau ghép thận có tỉ lệ sống sót 5 và 10 năm lần lượt là 86,1% và 67,1% ở những BN có phát triển NODAT, thấp hơn đáng kể so với 90,9% và 81,9% ở những người không có phát triển NODAT (với p < 0.01) [55]. Bee Y.M. và CS nghiên cứu trên 388 BN ghép thận đã xác nhận có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống giữa nhóm có NODAT và không có NODAT sau ghép. Tỉ lệ sống sót 5 năm và 10 năm lần lượt là 85,7% và 72,0% ở nhóm BN NODAT so với tỉ lệ 96,1% và 89,3% ở nhóm không NODAT (p < 0,001) [32]. Ngoài ra, nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ ghép thành công có sự khác biệt giữa hai nhóm, trong đó tỉ lệ ghép thành công sau 5 và 10 năm là 89,4% và 81,0% ở nhóm có NODAT so với 94,0% và 85,2% ở nhóm không có NODAT (p=0,045) [32]. Có khoảng 6% những BN lọc máu chờ ghép thận phát triển ĐTĐ mỗi năm [45]. Từ những bằng chứng này, điều tối quan trọng là cần phát hiện bệnh ĐTĐ ở những đối tượng này để có biện pháp can thiệp điều trị trước ghép. Ngoài ra, những BN lọc máu có thể dẫn đến suy giảm chuyển hóa insulin liên quan đến rối loạn chức năng thận mà có thể che lấp tình trạng tiền ĐTĐ mặc dù mức glucose máu ở những người này bình thường. Ở những BN này, nghiệm pháp dung nạp glucose trong 2 giờ (OGTT) có thể giúp phát hiện được ĐTĐ [56]. Nghiệm pháp OGTT trước ghép đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định các tình trạng tiền ĐTĐ như suy giảm dung nạp glucose hoặc suy giảm glucose lúc đói, tình trạng này làm tăng 2,5 lần tỉ lệ mắc NODAT so với người có glucose máu bình thường [57]. Thêm vào đó, tình trạng tiền ĐTĐ còn liên quan đến nguy cơ phát triển bệnh tim mạch sau ghép. Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng nghiệm pháp OGTT trước ghép là một phương pháp hữu hiệu để phát hiện các rối loạn glucose máu, từ đó có thể giúp thay đổi lối sống và đề xuất quy trình ít gây ĐTĐ hơn cho những BN này sau ghép [58]. Bởi vì những bất thường về glucose máu có thể liên quan đến thương tổn do phẫu thuật hoặc do các thuốc UCMD, do đó NODAT được chẩn đoán khi có tăng