Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu nồng độ TNF- α và Il-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:170

Thêm vào BST

Báo xấu

33
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của luận án là khảo sát nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Tìm mối liên quan giữa nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α và IL-6 sau 1 cuộc lọc sử dụng phương thức thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp và biến đổi một số kết quả điều trị lọc máu sau 9 tháng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu nồng độ TNF- α và Il-6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN ĐỨC LỘC NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF α VÀ IL6 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ Chuyên ngành: NỘI KHOA Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS. HÀ HOÀNG KIỆM
PGS.TS. VŨ XUÂN NGHĨA HÀ NỘI – NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu mà tôi đã thực hiện, tất cả những số liệu do chính tôi thu thập, kết quả trong luận án này là trung thực và chưa có ai công bố trong bất cứ một công trình nghiên cứu nào khác. Tôi xin đảm bảo tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả xử lý số liệu trong nghiên cứu này. Tác giả luận án NGUYỄN ĐỨC LỘC
MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Danh mục chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình Danh mục các sơ đồ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) BN : Bệnh nhân BTM : Bệnh thận mạn BTMTGĐC : Bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối CRRT : Continuous Renal Replacement Therapy (Trị liệu thay thế thận liên tục) ĐTĐ : Đái tháo đường EPO : Erythropoietin (Chất kích thích tủy xương tạo hồng cầu) HD : Haemodialysis (Thẩm tách máu) HDFonline : Haemodiafiltration online (Thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp) HDLc : High density lipoprotein Cholesterol (Lipoprotein Cholesterol có tỷ trọng cao) HF : Haemofiltration (Siêu lọc máu) High – flux HD : Thẩm tách máu bằng màng lọc có hệ số siêu lọc cao LDLc : Low density lipoprotein Cholesterol (Lipoprotein Cholesterol tỷ trọng thấp) LMCK : Lọc máu chu kỳ MIA : Malnutrution – Inflamation – Artherosclerosis (suy dinh dưỡng – viêm – vữa xơ động mạch) MLCT : Mức lọc cầu thận KDOQI : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (Hội đồng Lượng giá về hiệu quả điều trị bệnh thận)
RR : Reduction Ratio (Tỷ lệ giảm) RLLM : Rối loạn lipid máu SDD : Suy dinh dưỡng STM : Suy thận mạn THA : Tăng huyết áp TNT : Thận nhân tạo TNTCK : Thận nhân tạo chu kỳ TNF : Tumor necrosing factor alpha (Yếu tố hoai t ̣ ử u alpha) URR : Urea Reduction Ratio (Tỷ lệ giảm urê) XVĐM : Xơ vữa đông mach ̣ ̣ β2 – m : β2 – microglobulin
DANH MỤC CÁC BẢNG Bản Tên bảng Trang g
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu Tên biểu đồ Trang đồ
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ Tỷ lệ bệnh suy thận mạn (STM) trên thế giới ngày càng gia tăng. Mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị bảo tồn cũng như điều trị thay thế thận suy. Trong các phương pháp điều trị thay thế, thận nhân tạo chu kỳ (TNTCK) là phổ biến nhất, nhưng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân (BN) thận nhân tạo chu kỳ vẫn cao, nguyên nhân chủ yếu là do bệnh tim mạch (4060%) [1]. Những yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống vẫn có ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ nhưng không đủ để giải thích nguyên nhân tử vong cao. Gần đây người ta nhận thấy ba yếu tố: suy dinh dưỡng viêm vữa xơ động mạch (hội chứng MIA) nếu cùng phối hợp trên một bệnh nhân thì có liên quan mật thiết với các biến cố tim mạch, số lần nhập viện và tỷ lệ tử vong [1]. Các nghiên cứu cho thấy hội chứng MIA có tương quan chặt chẽ với các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [2], [3], [4]. Trong hội chứng MIA yếu tố viêm đóng vai trò trung tâm. Viêm gây ra suy dinh dưỡng, giảm albumin máu, tăng dị hóa cả khi nghỉ ngơi. Viêm gây tổn thương tế bào nội mạc, gây rối loạn chuyển hóa lipid và làm tăng vữa xơ động mạch. Các nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ luôn có tình trạng viêm mạn tính biểu hiện bằng tăng nồng độ các cytokine tiền viêm như IL6, CRP, TNFα [5]. Các cytokin viêm được sản sinh là phản ứng bảo vệ của cơ thể, tuy nhiên khi các cytokin viêm tăng cao trong máu chúng gây nhiều phản ứng bất lợi như tổn thương tế bào nội mạc mạch máu, tăng tính thấm thành mạch, tăng vữa xơ động mạch, làm tăng dị hóa gây suy dinh dưỡng, giảm co bóp cơ tim và có thể gây ra sốc phản vệ. Các cytokin viêm tăng trong máu ở bệnh nhân suy thận mạn mang ý nghĩa tiêu cực hơn là tích cực, hầu
hết các tác giả cho rằng làm giảm được các cytokin viêm sẽ làm giảm được các biến chứng do tăng các cytokin này. Vì vậy đã có nhiều nghiên cứu theo hướng làm giảm các cytokin trong huyết tương ở bệnh nhân bệnh thận mạn (BTM), để làm giảm các biến chứng đặc biệt là biến chứng tim mạch, nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Các bằng chứng cho thấy kỹ thuật thận nhân tạo (TNT) kích thích sản sinh cytokin viêm do bất tương hợp của màng sinh học và dây lọc [6], [7], nên sau lọc nồng độ các cytokin có thể tăng hơn so với trước lọc [1]. Thận nhân tạo chu kỳ chỉ lọc được các chất có trọng lượng phân tử nhỏ và nước, chính các chất có trọng lượng phân tử trung bình và lớn là một tác nhân kích thích các tế bào CD14 và CD16 sản sinh ra TNFα và IL6. Phương thức thẩm tách siêu lọc máu bù dịch trực tiếp (HDFonline) đã được các nghiên cứu chứng minh làm giảm các chất có trọng lượng phân tử trung bình và làm giảm các tế tào CD14, CD16, làm giảm được TNFα, IL6 [8], [9], [10]. Một số nghiên cứu cho thấy lọc máu hoàn toàn bằng phương pháp HDFonline sau 3 6 tháng làm giảm được các cytokin TNF α và IL6 huyết tương, giảm các biến cố tim mạch. Mặc dù TNFα và IL6 là hai chất có trọng lượng phân tử lớn và phương thức HDFonline có thể lọc được hai chất này nhưng do thời gian bán hủy quá ngắn đặc biệt là TNFα nên khả năng này có lẽ không lớn. Vấn đề đặt ra trong một cuộc lọc với phương thức HDF online các cytokin mà cụ thể là TNFα và IL6 biến đổi như thế nào. Vấn đề này còn rất ít được nghiên cứu và chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào tại Việt Nam. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ TNFα và IL6 huyết tương ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. Tìm mối liên quan giữa nồng độ TNFα và IL6 huyết tương với một số đặc điểm bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ. 2. Đánh giá biến đổi nồng độ TNFα và IL6 sau 1 cuộc lọc sử dụng phương thức thẩm tách siêu lọc bù dịch trực tiếp và biến đổi một số kết quả điều trị lọc máu sau 9 tháng. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Hình 2.1. SUY THẬN MẠN VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ THAY THẾ THẬN BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ Hình 2.2. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối 1.1.1.1. Định nghĩa Bệnh thận mạn giai đoạn cuối tương ứng với bệnh thận mạn giai đoạn 5 (MLCT
Điều trị bảo tồn gồm biện pháp tiết thực và thuốc. Những biện pháp này cần thực hiện ở giai đoạn sớm nhằm giúp bệnh nhân tránh các biến chứng [15], [16], [17]. * Điều trị thay thế thận suy Hiện nay ta có ba phương pháp để điều trị thay thế thận: thận nhân tạo, lọc màng bụng và ghép thận. Trong đó thận nhân tạo là phổ biến nhất [18], [19], [20], [21]. Chỉ định TNTCK khi mức lọc cầu thận (MLCT)
TNTCK sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao dựa vào cơ chế khuếch tán với đối lưu tối thiểu,cho phép loại bỏ phân tử trung bình. Tuy nhiên số lượng giới hạn. Lọc thận với màng lọc hệ số siêu lọc cao ngoài ưu điểm như trên thì có thể lọc được một số chất có trọng lượng phân tử trung bình như PTH, β2 – microglobulin… làm chất lượng cuộc sống bệnh nhân tốt hơn và kéo dài đời sống hơn. Phương pháp HDFonline sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao và kỹ thuật dòng đối lưu lớn có thể lọc được các chất có trọng lượng phân tử trung bình và lớn. 1.1.2.2 Phương pháp HDFonline HDFonline là kỹ thuật lọc máu kết hợp hai cơ chế khuếch tán và đối lưu, sử dụng màng lọc highflux với dịch thay thế được pha chế bên trong máy (không sử dụng dịch thay thế đóng túi như CRRT), từ online với hàm ý dịch lấy trực tiếp từ đường dịch lọc [27], [28]. So với máy thận nhân tạo kinh điển, máy HDFonline có thêm hệ thống lọc nước thứ cấp để tạo ra dịch thay thế siêu tinh khiết với số lượng lớn và bơm để kiểm soát lượng dịch xuất nhập. Hệ thống lọc nước gồm 3 (hoặc 4) quả lọc lắp nối tiếp nhau để tạo ra dịch lọc siêu tinh khiết đưa trực tiếp vào máu làm dịch thay thế. Do đó, dịch này phải đảm bảo tiêu chuẩn nghiêm ngặt về lý hóa, vi sinh và phải được loại bỏ gần như hoàn toàn các chất gây viêm. Hình 2.3. Tiêu chuẩn vi sinh của các loại dịch Dịch đậm Nước RO Dịch thẩm tách Dịch thay thế đặc Vi sinh vật
(UI/ml) * Nguồn: Theo Võ Anh Khoa (2013) [27] Máy HDFonline có 2 chế độ bù dịch trước màng và sau màng. Căn cứ vào việc bù dịch, người ta phân loại ra các phương thức HDFonline [7], [8], [27]: Bù dịch sau màng: có ưu điểm cho hiệu quả lọc tối ưu nhất. Sự thanh thải tối đa cả phân tử nhỏ và lớn từ máu không pha loãng, đặc biệt với thể tích trao đổi lớn. Nhược điểm dễ gây tắc màng lọc do cô đặc máu. Theo khuyến cáo của nhiều tác giả phương pháp bù dịch sau màng nên áp dụng cho cuộc lọc có thể tích dịch bù > 15 lít (thể tích dịch bù được xác định bởi máy sau khi cài các thông số hematocrit, protein máu và thời gian cuộc lọc máu của BN) Bù dịch trước màng: dịch bù pha loãng máu trước khi đi qua màng lọc và trước khi rút nước của huyết tương bởi siêu lọc, có ưu điểm giảm nguy cơ cô đặc máu và được khuyến cáo nên sử dụng phương thức này cho các BN có nguy cơ chảy máu mà không sử dụng được kháng đông để giảm nguy cơ đông màng lọc. Nhược điểm hiệu quả lọc không đạt được tối ưu như bù dịch sau màng. Theo khuyến cáo của nhiều tác giả phương pháp bù dịch trước màng nên áp dụng cho cuộc lọc có thể tích dịch bù
kiện kinh tế ở một số nước đang phát triển nên có một số chỉ định ưu tiên sau: BN có bệnh lý tim mạch và huyết áp không ổn định trong lúc thẩm tách máu. BN có hội chứng thoái hóa tinh bột. BN cần lọc các chất trọng lượng phân tử trung bình và lớn như PTH, β2M. Ở nước ta do chi phí lọc HDFonline quá cao, bảo hiểm y tế thanh toán 2 lần/3 tháng nên chỉ có một số ít bệnh nhân đủ điều kiện kinh tế để lọc xen kẽ. Các chất trong máu BN được lọc qua màng lọc, hiệu quả lọc các chất phụ thuộc vào kích thước các chất và loại màng lọc. Phương pháp này có ưu việt là sử dụng màng lọc có hệ số siêu lọc cao và tốc độ dòng đối lưu lớn nên lọc được các chất có phân tử lượng trung bình, một số chất có trọng lượng phân tử lớn và một số cytokine [7], [28].
Hình 2.4. Khả năng lọc các chất của các loại màng lọc Low High Loại chất Chất tiêu biểu HDF fux flux Tan trong nước (không gắn protein): + + + TLPT thấp urê (60 Da), Creatinine (113 Da) Leptin (16 kDa), bổ thể (24 kDa), + 12. 000 Da TNF, IL6 * Nguồn: Theo Võ Anh Khoa (2013) [27] Hình 2.5. VAI TRÒ CỦA VIÊM Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN VÀ THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ 1.2.1.Vai trò của hội chứng MIA ở bệnh nhân bệnh thận mạn và thận nhân tạo chu kỳ Mặc dù có nhiều tiến bộ trong kỹ thuật TNT, bệnh nhân BTM giai đoạn cuối được chăm sóc tốt hơn về nhiều phương diện nhưng tỷ lệ tử vong vẫn còn cao, tỷ lệ nhập viện tăng và chất lượng sống giảm ở đối tượng này. Bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân hàng đầu của bệnh tật và tử vong ở BN TNT. Trong số các yếu tố nguy cơ của bệnh tật và tử vong ở BN BTM giai đoạn cuối, viêm và suy dinh dưỡng (SDD) vẫn là những yếu tố hàng đầu. Mặc dù viêm là yếu tố độc lập với SDD hay các bệnh kết hợp trong BTM nhưng vẫn không giải thích đầy đủ được nguyên nhân tỷ lệ nhập viện và tử vong cao ở đối tượng này. Lý do là vì ở người bình thường, tử vong do viêm chỉ chiếm
23%/năm [30], [31], [32], [33]. Sự giảm nồng độ albumin máu, yếu tố dự báo nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, rõ ràng là hậu quả của cả viêm và SDD [34]. Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ có mối liên quan giữa suy dinh dưỡng và viêm với xơ vữa động mạch ở BN BTM giai đoạn cuối [2], [4]. Chính vì vậy, thuật ngữ hội chứng MIC (Malnutritioninflammation complex: Phức hợp suy dinh dưỡng viêm) được đề ra để khẳng định mối liên hệ chặt chẽ giữa viêm với suy dinh dưỡng trong BTM (Sơ đồ 1.1). Sơ đồ 1.1. Hội chứng MIC trong bệnh thận mạn *Nguồn: KalantarZadeh K. (2003) [32]. Cho đến năm 2008, một nghiên cứu được tiến hành bởi Mulsert R. và cộng sự cho thấy có sự tương tác lẫn nhau giữa bệnh tim mạch, viêm và các chỉ số dinh dưỡng ở bệnh nhân TNTCK [3]. Xuất phát từ nghiên cứu này, các tác giả đã đưa ra một hội chứng bao gồm suy dinh dưỡng, viêm và
xơ vữa động mạch được gọi là hội chứng MIA ở bệnh nhân BTM. Các nghiên cứu cho thấy BN BTMGĐC có hội chứng MIA thì tăng tần suất nhập viện và tử vong (Hình 1.1). Đã có nhiều nghiên về hội chứng MIA và đặc biệt là vai trò tiên lượng của hội chứng MIA ở đối tượng này [2], [4]. Hình 2.6. Hội chứng MIA trong bệnh thận mạn. *Nguồn: Daisuke Sueta (2017) [4]. Liên quan giữa các thành tố trong hội chứng MIA: + Liên quan viêm và suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn • Viêm là nguyên nhân gây suy dinh dưỡng trong bệnh thận mạn Viêm gây chán ăn: Tỷ lệ bệnh nhân BTM giai đoạn cuối có biểu hiện chán ăn chiếm 3550%. Chán ăn có thể liên quan đến rối loạn các hormone điều hòa cảm giác ngon miệng, các cytokin đặc biệt TNFα, IL6, IL1β. Ngoài ra, vai trò của tăng urê gây bệnh lý răng miệng, rối loạn dạ dày ruột và trầm cảm [35]. Tuy nhiên, trong số các nguyên nhân vừa nêu, viêm vẫn đóng vai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh suy dinh dưỡng. Các cytokin như TNFα, IL6, IL1 sẽ tác động đến hệ thống melanocortin vùng dưới đồi, một phần của hệ thống thần kinh trung ương, bằng cách gây rối loạn chức
năng xung động dẫn truyền thần kinh điều hòa cảm giác ngon miệng và tốc độ chuyển hóa. Ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối, liên quan giữa chán ăn với tăng nồng độ các chỉ điểm viêm đã được khẳng định qua nhiều nghiên cứu [36], [37]. Chính vì vậy, những bệnh nhân lọc màng bụng có biểu hiện chán ăn và nôn có nồng độ TNFα cao hơn so với những bệnh nhân không có các biểu hiện này [36]. Viêm làm tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ: Viêm làm tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ và tình trạng này vẫn không điều chỉnh được dù đã tăng cung cấp năng lượng cho cơ thể [38]. Viêm làm tăng đề kháng insulin: Các nghiên cứu chỉ ra ở BN có tăng cytokin thấy có đề kháng insulin, các tác giả cho rằng tăng đề kháng insulin ở BN TNTCK liên quan đến tăng thoái biến cơ. Pupim và cộng sự (2005) đã chứng tỏ BN BTM do đái tháo đường điều trị TNTCK có tăng thoái biến protein cơ xương cao hơn so với BN không do đái tháo đường [39]. Một nghiên cứu khác của cùng tác giả trên cho thấy tình trạng mất khối nạc lý tưởng tiến triển nhanh hơn ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối do đái tháo đường so với bệnh nhân không do đái tháo đường trong năm đầu tiên điều trị TNTCK [40], [41]. Viêm hoạt hóa con đường ubiquitin proteasome phụ thuộc ATP: Các cytokin gây viêm (IL1, IL6, TNFα) khởi phát sự thoái giáng cơ xương qua hoạt hóa con đường ATPubiquitinproteasome. Nghiên cứu thực nghiệm cho thấy tiêm TNFα ở chuột làm tăng thoái giáng cơ xương [38]. • Suy dinh dưỡng là nguyên nhân gây viêm ở BN bệnh thận mạn: Mặc dù suy dinh dưỡng trong BTM đã được chứng tỏ là hậu quả của quá trình viêm mạn. Tuy nhiên, suy dinh dưỡng lại làm tăng stress oxy hóa, gây rối loạn cơ chế miễn dịch làm cho cơ thể dễ bị viêm, nhiễm khuẩn.