Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên thực nghiệm và lâm sàng của cốm hạ mỡ máu

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:191

Thêm vào BST

Báo xấu

47
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của luận án là nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của cốm hạ mỡ máu trên thực nghiệm. Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên mô hình ngoại sinh và nội sinh của cốm hạ mỡ máu ở động vật thực nghiệm. Đánh giá tác dụng điều trị của cốm hạ mỡ máu trên bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên thực nghiệm và lâm sàng của cốm hạ mỡ máu

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển của kinh tế, đời sống xã hội, chế độ dinh dưỡng ngày càng phong phú cũng như bất hợp lý khiến cho tình trạng rối loạn lipid máu (RLLPM) ngày càng gia tăng. Tuy không phải bệnh cấp tính nhưng rối loạn lipid máu cũng là một trong các yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến sự hình thành và phát triển bệnh vữa xơ động mạch. Ở Việt Nam, bệnh vữa xơ động mạch với biểu hiện lâm sàng như suy vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não… hiện nay có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển của xã hội. Bằng những thiết bị hiện đại, các nhà nghiên cứu đã chứng minh được rằng điều trị RLLPM không những làm hạn chế sự tiến triển của mảng xơ vữa mà còn làm ổn định các mảng vữa xơ ngăn ngừa được các tai biến gây tử vong cao [Goldszmidt A.J., Caplan L.R., (2012) “Cẩm nang xử trí tai biến mạch máu não (Stroke essentials)” (Nguyễn Đạt Anh biên dịch). Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 115215.], [Yusuf S et al (2004), “Effect of potentially modifiable Risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol study”. Lancet 2004, 364, pp.937 – 952.], [Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm (2007), “Thuốc hạ lipid máu”, Dược lý học tập 2. Nhà xuất bản Y học, tr. 91101. ], [Nguyễn Trọng Thông (2016), “Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu”, Dược lý học, Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam, tr.419 – 428.], [Hội tim mạch học Việt Nam (2006), “Khuyến cáo về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa giai đoạn 2006 2010”. Nhà xuất bản Y học chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh, tr. 305 – 383.]. Một nghiên cứu gộp với hơn 30 thử nghiệm sử dụng chế độ dinh dưỡng, thuốc hoặc phẫu thuật để làm giảm cholesterol máu cho thấy khi giảm được 1% cholesterol toàn phần, sẽ giảm được 1,1% tỷ lệ tử vong. Một phân tích gộp khác trên 90.000 bệnh nhân tham gia vào các thử
nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của thuốc statin cho thấy với mỗi mức giảm 10% Low density lipoprotein (LDL) sẽ làm giảm 15,6% nguy cơ đột quỵ [Goldszmidt A.J., Caplan L.R., (2012) “Cẩm nang xử trí tai biến mạch máu não (Stroke essentials)” (Nguyễn Đạt Anh biên dịch). Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 115215.]. Y học hiện đại (YHHĐ) đã tìm ra và sử dụng nhiều loại thuốc thuộc nhiều nhóm khác nhau như: statin, fibrate, nicotinic acid, resin... Các thuốc này có hiệu lực điều chỉnh RLLPM ở các mức độ khác nhau nhưng có tác dụng phụ như: rối loạn tiêu hoá, đau cơ, tăng men gan…[Nguyễn Trọng Thông (2016), “Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu”, Dược lý học, Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam, tr.419 – 428.], [Hội tim mạch học Việt Nam (2006), “Khuyến cáo về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa giai đoạn 2006 2010”. Nhà xuất bản Y học chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh, tr. 305 – 383.], [ Nguyễn Lân Việt (2015), “Rối loạn lipid máu”, Thực hành bệnh Tim Mạch. Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 368378. ], [Zodda D, Giammona R, Schifilliti S (2018). “Treatment Strategy for Dyslipidemia in Cardiovascular Disease Prevention: Focus on Old and New Drugs”. Pharmacy (Basel), 6(1). Pii: E10. ], [Bộ Y Tế (2013). “Hướng dẫn mới của Bộ Y Tế về nhóm thuốc statin điều trị rối loạn lipid máu”.]. Y học cổ truyền (YHCT) đã có nhiều nghiên cứu và đa phần các nhà nghiên cứu cho rằng chứng đàm thấp và rối loạn lipid máu có nhiều điểm tương đồng, do vậy phần lớn tiếp cận phương pháp điều trị chứng đàm thấp để điều trị RLLPM [Nguyễn Nhược Kim (2014), “Rối loạn lipid máu theo y học cổ truyền”. Tạp chí Đông y, số 486, tr. 2426.]. Từ hàng nghìn năm trước Công nguyên con người đã dùng cây cỏ để điều trị bệnh, một số phương thuốc, vị thuốc đã được chứng minh trên mô hình thực nghiệm ở động vật và nghiên cứu điều trị cho bệnh nhân rối loạn lipid máu có hiệu quả, nhiều hoạt chất có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu đã được xác định
[Nguyễn Văn Khiêm, Nguyễn Đình Phát, Nguyễn Thị Bích Ngọc và cs (2016). “Thuốc y học cổ truyền trong điều trị rối loạn lipid máu”. Tạp chí Y học Thực hành số 9, tr.174 177.], [???,???,???(2001),???????????,?????? 18 ?? 3 ?,20 21 ?? ]. Trong điều kiện ở nước ta hiện nay, rối loạn lipid máu thường phối hợp trong bệnh cảnh nhiều khi phải điều trị lâu dài nên rất khó khăn với người bệnh, do những thuốc YHHĐ dùng lâu có nhiều tác dụng phụ vì vậy việc tìm ra một loại thuốc điều trị có hiệu quả, ít độc hại là cần thiết và ý nghĩa thực tiễn cao. Từ lý luận về mối tương quan giữa y học cổ truyền với y học hiện đại kết hợp với việc nghiên cứu lựa chọn bài thuốc từ các tài liệu y văn, kinh nghiệm điều trị trên lâm sàng và công nghệ hiện đại hóa y học cổ truyền, chúng tôi đã tiến hành bào chế cốm hạ mỡ máu. Để có đủ cơ sở khoa học khẳng định hiệu quả của cốm hạ mỡ máu, đề tài: “ Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên thực nghiệm và lâm sàng của cốm hạ mỡ máu” đã được thực hiện với các mục tiêu: 1. Nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của cốm hạ mỡ máu trên thực nghiệm. 2. Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên mô hình ngoại sinh và nội sinh của cốm hạ mỡ máu ở động vật thực nghiệm. 3. Đánh giá tác dụng điều trị của cốm hạ mỡ máu trên bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp.
Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1. Định nghĩa, phân loại, tiêu chuẩn chẩn đoán, nguyên nhân, nguồn gốc và cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid máu 1.1.1.1. Định nghĩa Rối loạn lipid máu là tình trạng tăng Cholestrol, Triglycerid huyết tương hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDLC), hoặc tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDLC) làm gia tăng quá trình vữa xơ động mạch [Hội tim mạch học Việt Nam (2006), “Khuyến cáo về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa giai đoạn 2006 2010”. Nhà xuất bản Y học chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh, tr. 305 – 383.], [Nguyễn Quốc Triệu, Phạm Song (2011), “Rối loạn lipid máu”, Từ điển bách khoa y học Việt nam. Nhà xuất bản Y học, tr. 748749.], [Hội tim mạch học quốc gia Việt Nam (2015), “Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu”, 29 trang.], [Bộ Y Tế (2015), “Rối loạn chuyển hóa lipid máu”, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết – chuyển hóa”, Nhà Xuất Bản Y Học, tr.255263.]. 1.1.1.2. Phân loại rối loạn lipid máu: có nhiều cách phân loại như * Phân loại theo De Gennes theo các thành phần lipid máu [ Đỗ Trung Quân (2015), “Rối loạn lipid và lipoproein huyết”, Bệnh nội tiết chuyển hóa. Nhà xuất bản Giáo dục Việt nam, tr.324338.] Tăng cholesterol huyết thanh, TG bình thường. Tỷ lệ cholesterol/TG >2,5. Tăng triglycerid (TG) trong huyết tương, Cholesterol có thể tăng nhẹ.
Tỷ lệ TG/cholesterol > 2,5. Tăng cả TG và cholesterol huyết thanh: cholesterol tăng vừa phải, TG tăng nhiều hơn. Tỷ lệ cholesterol/TG
mạch Châu Âu) [17], [18] Týp Cholesterol mmol/l Triglycerid mmol/l A 5,2 ≤ TC ≤ 6,5 TG ≤ 2,2 B 6,5 ≤ TC ≤ 7,8 TG ≤ 2,2 C TC ≤ 5,2 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 D 5,2 ≤ TC ≤ 7,8 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 E TC ≥ 7,8 TG ≥ 5,5 1.1.1.3. Chẩn đoán rối loạn lipid máu  Chẩn đoán xác định: bằng xét nghiệm các thông số lipid khi có một hoặc nhiều chỉ số bị rối loạn [Hội tim mạch học Việt Nam (2006), “Khuyến cáo về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa giai đoạn 2006 2010”. Nhà xuất bản Y học chi nhánh thành phố Hồ Chí Minh, tr. 305 – 383.]. + Cholesterol (mmol/l) > 5,2 mmol/l + Triglycerid (mmol/l) > 2,3 mmol/l + HDL C (mmol/l) 3,4 mmol/l
 Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu Bảng 1.3. Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III và Bộ Y Tế Việt Nam [Bộ Y Tế (2015), “Rối loạn chuyển hóa lipid máu”, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết – chuyển hóa”, Nhà Xuất Bản Y Học, tr.255263.], [National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel (2002), “ Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treament Panel III) final report”. Circulation, 106(25), pp.31433421.] Chỉ số mg% (mmol/l) Mức độ
1.1.1.5. Nguồn gốc lipid máu và cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid máu * Nguồn gốc lipid máu: lipid lưu hành trong máu có xuất xứ từ 2 nguồn: Nguồn gốc ngoại sinh: Trong niêm mạc ruột, TG và TC từ chế độ ăn hợp nhất trong lõi của các chylomicron mới tạo ra. Sau đó, TG của chế độ ăn được vận chuyển tới các tế bào cơ và tế bào mỡ dưới dạng các acid béo, còn TC được chuyển về gan rồi tới dòng tuần hoàn dưới dạng lipoprotein cholesterol [Isselbacher, Braunwald, Wilson et al. (2004), “Các nguyên lý học nội khoa Harrison tập 4”, tr 701720.], [Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Thị Hương (2012), “Cholesterol, Triglycerid”, Các xét nghiệm thường quy áp dụng trong thực hành lâm sàng, Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 7176; 441445.]. Nguồn gốc nội sinh: Nhiều mô nhất là gan và ruột tổng hợp TC từ acetyl CoA, TG được tổng hợp từ các acid béo. Các lipid lõi này được tập hợp cùng với các Apo B100 và các phospholipid thành VLDL và tiết vào huyết tương [Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Thị Hương (2012), “Cholesterol, Triglycerid”, Các xét nghiệm thường quy áp dụng trong thực hành lâm sàng, Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 7176; 441445.], [Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (2011), Chapter 31: Drug Therapy for Hypercholesterolemia and Dyslipidemia. Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basic of Therapeutics, 12th edition.]. Trong máu, các VLDL được chuyển thành IDL, rồi sau đó được chuyển thành LDL và HDL lipoprotein. Cholesterol được các lipoprotein tỷ trọng thấp và các lipoprotein tỷ trọng cao vận chuyển trong máu để tham gia vào 2 quá trình khác biệt. + Cholesterol kết hợp với LDL lipoprotein (LDLC) s ẽ được vận chuyển từ gan tới các mô (tuyến thượng thận, TB nội mạc mạch máu) với
nguy cơ tạo nên các mảng lắng đọng gây vữa xơ động mạch. + Trái lại, cholesterol được kết hợp với HDL lipoprotein (HDLC) sẽ được chuyển từ các mô ngoại vi tới gan để được dị hóa tại đó [Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Thị Hương (2012), “Cholesterol, Triglycerid”, Các xét nghiệm thường quy áp dụng trong thực hành lâm sàng, Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 7176; 441445.], [Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (2011), Chapter 31: Drug Therapy for Hypercholesterolemia and Dyslipidemia. Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basic of Therapeutics, 12th edition.], [Longo DL, Fauci AS, Kasper DL (2011), Chapter 356: Disorders of Lipoprotein Metabolism. Harrison′s Principles of Internal Medicine, 18th edition.]. Sơ đồ 1.1. Nguồn gốc lipid máu LPL: lipoprotein lipase; FFA: free fatty acids; VLDL: very low density lipoproteins; IDL: intermediatedensity lipoproteins; LDL: lowdensity lipoproteins; LDLR: lowdensity lipoprotein recepto r. (Nguồn: Harisson2005) * Cơ chế rối loạn lipid máu Ða số các trường hợp có liên quan đến: (1) sự tăng tổng hợp các hạt dưỡng trấp và VLDL do chế độ ăn nhiều lipid, cholesterol và acid béo bão hòa, kết hợp với (2) giảm giáng hóa lipid do cuộc sống nhàn nhã ít tiêu thụ
năng lượng. Một số trường hợp phát hiện có rối loạn di truyền gây giảm các yếu tố tham gia chuyển hóa lipoprotein máu: (1) Giảm thụ thể của LDL dẫn đến giảm thu nhận LDL, hoặc giảm apoB100 làm cho LDL không gắn được với thụ thể của LDL. Cả hai trường hợp trên gây tăng LDL (tăng cholesterol). (2) Giảm lipoprotein lipase gây giảm thủy phân triglycerid, hoặc giảm apoCII (cofactor của lipoprotein lipase) dẫn đến giảm hoạt tính của lipoprotein lipase. Hai rối loạn trên gây tăng hạt dưỡng trấp và VLDL (tăng chủ yếu triglycerid). (3) Giảm HTGL (hepatic triglycerid lipase) dẫn đến giảm thủy phân triglycerid trong IDL, gây tăng IDL. Cơ chế rối loạn lipid máu tiên phát + Tăng cholesterol đơn thuần Tăng cholesterol máu đơn thuần còn gọi là tăng cholesterol máu týp IIa (tăng LDL), do giảm thụ thể của LDL, được gọi là bệnh tăng cholesterol máu gia đình (Familial Hypercholesterolemia FH). Bệnh xảy ra do đột biến ở gen của receptor LDL trên nhiễm sắc thể số 19. Nếu người bình thường có 100% số thụ thể của LDL, thì các tế bào của bệnh nhân thể dị hợp tử chỉ có khoảng 50%, còn các tế bào của bệnh nhân đồng hợp tử thì hầu như không có. Thụ thể của LDL là một glycoprotein có trọng lượng phân tử vào khoảng 160 kDa, có trên bề mặt của hầu hết mọi tế bào trong cơ thể. Nhờ có thụ thể này mà tế bào có thể thu nhận cholesterol từ LDL. Do vậy thụ thể của LDL là yếu tố chính ảnh hưởng trực tiếp đến nồng độ cholesterol trong LDL. Giảm thụ thể của LDL dẫn đến tăng cholesterol máu. Khi cholesterol máu tăng đến 4 g/L thì dần dần lắng đọng ở một số vùng ngoại mạch gây ra các triệu chứng sau: (1) vòng giác mạc: thường tròn và có màu
trắng, tuy nó là triệu chứng không đặc hiệu nhưng khi xuất hiện rõ và sớm thì rất có thể đó là triệu chứng của tăng cholesterol máu; (2) ban vàng mí mắt: nằm ở góc trong của mí mắt trên hoặc dưới, trong đó là este cholesterol, màu vàng là do có bêtacaroten, thường gặp trong FH dị hợp tử; (3) u vàng ở gân: thường nhìn thấy hoặc sờ được ở gân Achille và gân duỗi các ngón tay. u vàng có thể gây ra biến chứng viêm gân Achille. Tăng cholesterol máu đơn thuần do thiếu hụt acid amin B100 có tính gia đình: bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Tăng cholesterol huyết đa gen: đa số thể tăng cholesterol huyết mức độ vừa phải (TC từ 6,5 9mmol/l) có nguồn gốc đa gen. Đa gen tương tác với các yếu tố môi trường góp phần gây ra tăng cholesterol huyết, và cả tăng sản xuất và giảm dị hóa LDL đều được cho là có vai trò trong cơ chế bệnh [Isselbacher, Braunwald, Wilson et al. (2004), “Các nguyên lý học nội khoa Harrison tập 4”, tr 701720.]. + Tăng triglycerid máu đơn thuần (hoặc chủ yếu) Tăng TG tương ứng với tăng VLDL (týp IV) hoặc do tăng hết hợp VLDL và hạt dưỡng trấp (týp V), vì VLDL và hạt dưỡng trấp là hai loại lipoprotein chứa nhiều TG nhất. Khi TG tăng trên 4 g/L thì do đường kính các hạt lipoprotein tăng lên tuy không nhìn thấy được từng hạt nhưng huyết thanh bắt đầu vẩn đục. Nếu có tăng hạt dưỡng trấp thì khi để lắng ở 4o C qua đêm sẽ có lớp kem nổi lên ở bề mặt huyết tương. Không có u vàng ở gân hoặc u vàng ở mí mắt, nhưng có thể có loại u vàng phát ban (các nốt sần màu đỏ da cam) xuất hiện ở thân người và các đầu chi khi TG > 11 mmol/L (viêm võng mạc do tăng lipid huyết). Tăng TG huyết tương thường liên quan với gan. Trong đa số các tình huống này tăng chuyển acid béo tự do từ mô mỡ đến gan kích thích tổng
hợp và tiết các VLDL. Khi mức VLDL tăng cao thì LPL có thể bị bão hòa. Ngoài ra các chylomicron tới dòng tuần hoàn có thể gây tăng rõ rệt các triglycerit huyết tương. + Giảm HDLC: nồng độ HDLC thấp thường đi kèm với tăng TG huyết cơ chế có thể (1) vận chuyển CETP của cholesterol ester từ lõi của HDL tới VLDL; (2) chuyển các thành phần bề mặt, đặc biệt là các phospholipid, apo CII và apo CIII từ HDL tới VLDL; (3) tăng dị hóa rất nhỏ của HDL nghèo cholesterol ester là do hai quá trình trên [Isselbacher, Braunwald, Wilson et al. (2004), “Các nguyên lý học nội khoa Harrison tập 4”, tr 701 720.]. Cơ chế rối loạn lipid máu thứ phát: Tùy theo bệnh chính mà cơ chế gây rối loạn lipid máu khác nhau. + Đái tháo đường có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid qua nhiều cơ chế. Trong ĐTĐ phụ thuộc insulin do tăng sản xuất VLDL và thiếu hụt LPL thứ phát do hãm sinh insulin và thường cải thiện bằng kiểm soát chặt chẽ ĐTĐ. Trong ĐTĐ không phụ thuộc insulin là do sản xuất quá mức VLDL, điều trị cần phối hợp kiểm soát đường huyết và điều trị rối loạn lipid máu. + Nhược giáp: xảy ra khoảng 2% tổng số các trường hợp tăng lipid máu và chỉ đứng thứ hai sau ĐTĐ gây tăng lipid máu thứ phát, cơ chế có thể vì giảm hoạt độ của men HTGL (hepatic triglycerid lipase). Điều chỉnh nhược giáp sẽ hồi phục những bất thường về lipid....[ Isselbacher, Braunwald, Wilson et al. (2004), “Các nguyên lý học nội khoa Harrison tập 4”, tr 701720.].
1.1.2. Mối liên quan giữa rối loạn lipid máu và các bệnh vữa xơ động mạch, bệnh mạch vành, tai biến mạch não. RLLPM là một trong những nguyên nhân chính gây vữa xơ động mạch dẫn đến nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não... gây tử vong cao. Mối liên quan này được thể hiện qua các nghiên cứu sau: 1.1.2.1. Rối loạn lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch Huyết khối mảng vữa xơ là một quá trình tiến triển gây tổn thương, hình thành huyết khối và sửa chữa động mạch bị tổn thương. Mảng vữa xơ mạch được hình thành sẽ tiến triển qua nhiều giai đoạn, dẫn tới hẹp tiến triển hoặc vỡ mảng vữa xơ cấp tính và huyết khối trong lòng mạch và đây là cơ chế nền hay gặp của đột quỵ thiếu máu não cục bộ, cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp [ Goldszmidt A.J., Caplan L.R., (2012) “Cẩm nang xử trí tai biến mạch máu não (Stroke essentials)” (Nguyễn Đạt Anh biên dịch). Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 115215.]. Mảng vữa xơ động mạch được tạo thành do sự dày lên của các thành động mạch bao gồm mạng lưới mô sợi bao bọc xung quanh bởi lớp mỡ xuất phát từ khoảng dưới nội mạc bao trong. Mảng VXĐM thường xuất hiện đầu tiên ở động mạch cảnh ngoài ra còn hay gặp ở các thân động mạch lớn khác như ĐM vành, ĐM chủ đặc biệt là những vùng xoáy máu như những chỗ uốn cong hay chẻ đôi [Christopher K. Glass, Joseph L. Witztum (2001), Atherosclerosis: The Road Ahead Review, Cell, Vol. 104, pp.503516.]. Giai đoạn đầu do rối loạn huyết động tại chỗ làm biến đổi cấu trúc bình thường của lớp áo trong. Giai đoạn này thành mạch bị rối loạn tạo điều kiện cho lắng đọng lipid. Tiếp theo là sự hình thành những vệt mỡ trên bề mặt nội mạc. Giai đoạn hai, mảng vữa xơ đơn thuần xuất hiện, ở giữa là vùng
hoại tử xung quanh có vỏ xơ bao bọc. Vùng hoại tử chứa rất nhiều acid béo và cholesterol. Mảng vữa xơ tiến triển nhanh làm cho động mạch hẹp dần [Christopher K. Glass, Joseph L. Witztum (2001), Atherosclerosis: The Road Ahead Review, Cell, Vol. 104, pp.503516.]. Giai đoạn cuối cùng là sự loét của lớp áo trong, nghĩa là lớp tế bào nội mạc bị xé rách, máu sẽ chảy vào qua chỗ loét gây nên sự kết dính tiểu cầu hình thành cục máu tụ gây biến chứng làm tắc nghẽn đường kính động mạch và tai biến thiếu máu cục bộ [World Health Organization (1958), Classification of Atherosclerotic lesions,World Health Organization Technical report series, 1958, No 143.]. Sau quá trình thay đổi do tác động cơ học ở lớp tế bào nội mô mạch máu, các LDL có thể xâm nhập vào lớp nội trung mạc [ James S. Forrester (2008), The Pathogenesis of Atherosclerosis and Plaque Instability, Atherosclerosis and Oxidant Stress, Springer, pp.17. ]. Các sản phẩm của quá trình oxy hóa LDL tác động đến thành mạch tại chỗ và gây độc các tế bào nội mô, dẫn đến phản ứng viêm đặc, tăng lắng đọng các lipoprotein, tăng hoạt tính của methyltransferases, giảm nitricoxid thúc đẩy quá trình VXĐM tiến triển [James S. Forrester (2008), The Pathogenesis of Atherosclerosis and Plaque Instability, Atherosclerosis and Oxidant Stress, Springer, pp.17.]. 1.1.2.2. Rối loạn lipid máu và bệnh mạch vành, tai biến mạch não. Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ cholesterol toàn phần và LDLC cao, HDLC thấp là các yếu tố nguy cơ chính nhưng có thể cải biến được đối với bệnh lý tim mạch gây huyết khối mảng vữa xơ. Một nghiên cứu gộp với hơn 30 thử nghiệm sử dụng chế độ dinh dưỡng, thuốc (kể cả statin) hoặc phẫu thuật để làm giảm cholesterol máu cho thấy khi làm giảm được 1% cholesterol toàn phần, sẽ làm giảm được 1,1% toàn bộ tử vong. Một phân tích gộp khác trên hơn 90.000 bệnh nhân tham gia vào các thử
nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của thuốc statin cho thấy giảm 21% nguy cơ đột quỵ với hiệu quả đồng nhất trong các thử nghiệm này. Hiệu quả chủ yếu là nhờ tác dụng giảm LDL; với mỗi mức giảm 10% LDL sẽ làm giảm 15,6% nguy cơ đột quỵ [1]. Trong nghiên cứu bảo vệ tim (Heart Protection Stady [HPS]), 20.536 bệnh nhân có bệnh động mạch do vữa xơ hoặc đái tháo đường được phân ngẫu nhiên dùng simvastatin (40mg) hoặc giả dược. Đánh giá vào năm thứ 5, điều trị bằng statin làm giảm tới 25% nguy cơ xẩy ra đột quỵ đầu tiên không gây tử vong. Điều trị cũng làm giảm 18% tử vong do tim, 38% tỷ lệ nhồi máu cơ tim và 22% tỷ lệ cần tiến hành thủ thuật tái thông mạch [Goldszmidt A.J., Caplan L.R., (2012) “Cẩm nang xử trí tai biến mạch máu não (Stroke essentials)” (Nguyễn Đạt Anh biên dịch). Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 115215.]. Quan trọng hơn nữa là các nghiên cứu can thiệp, phòng ngừa biến cố động mạch vành, động mạch não trong những năm gần đây. Từ năm 1994 cho đến 2006, đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng tỏ rằng điều trị rối loạn lipid máu sẽ làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh động mạch vành và động mạch não. Nghiên cứu PROSPER (2002) gồm 5.804 nam và nữ tuổi 70 82 có kèm bệnh mạch máu hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch được phân ngẫu nhiên dùng Pravastatin cho thấy tử vong do mạch vành, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ tử vong hoặc không tử vong được giảm 15% [Goldszmidt A.J., Caplan L.R., (2012) “Cẩm nang xử trí tai biến mạch máu não (Stroke essentials)” (Nguyễn Đạt Anh biên dịch). Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 115215.]. Nghiên cứu SPARCL (2006) hay nghiên cứu dự phòng đột quỵ bằng cách làm giảm tích cực nồng độ cholesterol đã phân tích ngẫu nhiên 4.731 bệnh nhân mới bị đột quỵ hay mới có cơn thiếu máu não thoáng qua (trong vòng 6 tháng trở lại đây) dùng atorvastatin (80mg) hoặc giả dược. Các bệnh
nhân được theo dõi trung bình gần 5 năm. Nguy cơ đột quỵ được giảm 16% ở các đối tượng điều trị bằng atorvastatin liều cao. Các nhà nghiên cứu của thử nghiệm SPARCL cũng tiến hành phân tầng lợi ích theo mức độ làm giảm lipid máu và thấy là đối với bệnh nhân đạt mức giảm trên 50% LDL so với LDL ban đầu, sẽ làm giảm nguy cơ đột quỵ tới 31% [ Goldszmidt A.J., Caplan L.R., (2012) “Cẩm nang xử trí tai biến mạch máu não (Stroke essentials)” (Nguyễn Đạt Anh biên dịch). Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 115215.]. 1.1.3. Điều trị rối loạn lipid máu 1.1.3.1. Nguyên tắc điều trị Điều trị rối loạn lipid máu là để giảm các biến cố tim mạch do vữa xơ động mạch. Rối loạn lipid máu, đặc biệt tăng LDLC được xem là yếu tố nguy cơ chính của vữa xơ động mạch [Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu (2011), “Rối loạn lipid máu”, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 220 – 225.], [Zmyslowski A., Szterk A. (2017), Current knowledge on the mechanism of atherosclerosis and proatherosclerotic properties of oxysterols. Lipids in Health and Disease, 16, 188.]. Giảm nồng độ LDLC là mục tiêu chính của kiểm soát lipid máu trong điều trị VXĐM. Theo khuyến cáo của ATP III, mục tiêu kiểm soát LDLC tùy thuộc vào mức độ nguy cơ [National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel (2002), “ Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treament Panel III) final report”. Circulation, 106(25), pp.31433421.], [Peter Libby (2013), The pathgenesis, Prevention and Treatmen of Atheroscleros, Harrision′s Cardiovascular Medicine, 2nd edition, pp.340352.]. Với rối loạn lipid máu thứ phát cần tìm nguyên nhân để điều trị. Vấn đề cốt lõi là thay đổi lối sống (chế độ ăn thích hợp, tăng cường hoạt động thể lực). Dùng thuốc khi thay đổi lối sống 2 3 tháng không có kết quả [Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu (2011), “Rối loạn lipid máu”,
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 220 – 225. ], [Genest J, McPherson R, Frohlich J (2009), 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of Cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations, Can J Cardiol, 25(10), pp.567579.]. Đích điều trị dựa trên xét nghiệm và lượng giá nguy cơ tim mạch của bệnh nhân như tiền sử suy mạch vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp, đái tháo đường…[Nguyễn Lân Việt (2015), “Rối loạn lipid máu”, Thực hành bệnh Tim Mạch. Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 368378. ], [Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD et al (2017), American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease. Endocr Pract, 23(Suppl 2), pp.1 87.]. 1.1.3.2. Mục tiêu điều trị Dựa vào xét nghiệm và phân tầng nguy cơ để điều trị. LDLC là đích điều trị thứ nhất. TC là đích điều trị nếu không có các xét nghiệm khác. Non HDL C hoặc Apo B là đích điều trị thứ hai [Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD et al (2017), American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease. Endocr Pract, 23(Suppl 2), pp.187.]. Nhóm nguy cơ rất cao: là những BN đã bị bệnh tim mạch, đái tháo đường typ 2 hoặc đái tháo đường typ 1 có tổn thương cơ quan đích hoặc BN có bệnh thận mãn tính mức độ trung bình đến nặng; hoặc điểm nguy cơ SCORE cho 10 năm tính toán 10%. LDLC nên đạt dưới 1,8 mmol/L hoặc giảm đi ít nhất một nửa trị số ban đầu. Nhóm nguy cơ cao: BN có các yếu tố nguy cơ đơn độc gia tăng đáng kể như RLLPM có tính gia đình và tăng huyết áp nặng hoặc tính điểm 5
Nhóm nguy cơ vừa và thấp: Tính điểm 1
thừa trong cơ thể, giảm cân, tăng sức đề kháng và gián tiếp góp phần ổn định huyết áp, giảm nguy cơ bệnh mạch vành. Tuy nhiên phải lựa chọn hình thức tập luyện phù hợp với tình trạng sức khỏe, khi cần có thể tham khảo ý kiến bác sĩ và phải tập ít nhất 30 phút mỗi ngày, tập đủ mạnh và tập tất cả các ngày trong tuần [Nguyễn Lân Việt (2015), “Rối loạn lipid máu”, Thực hành bệnh Tim Mạch. Nhà Xuất Bản Y Học, tr. 368378.], [Hoàng Quốc Hòa (2015), “Bệnh động mạch vành chẩn đoán và điều trị”, Nhà xuất bản y học, tr.2840.]. Từ bỏ những thói quen có hại như hút thuốc lá, uống nhiều rượu, lối sống tĩnh tại. Tránh những căng thẳng tâm lý kéo dài. 1.1.3.4. Các thuốc điều trị * Nhóm làm giảm tổng hợp lipid Nhóm ức chế men HMG CoA reductase (Statin) + Tác dụng và cơ chế tác dụng chung: Các thuốc nhóm làm hạ lipoprotein máu bằng cách: Enzym HMG CoA reductase xúc tác cho việc tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA. Các statin ức chế cạnh tranh với enzym này nên làm giảm lượng cholesterol. Mặt khác, các thuốc trong nhóm cũng làm tăng sinh LDL receptor màng tế bào, giúp nhập LDL vào trong tế bào và thải trừ lipid qua enzym lysosome. Hiệu lực tác dụng của các thuốc trong nhóm khác nhau và phụ thuộc vào liều dùng. Ví dụ: simvastatin hiệu lực gấp hai lần lovastatin; fluvastatin hiệu lực bằng một nửa lovastatin… Các statin đều làm giảm nồng độ LDLC nhất từ 25 45% tùy theo liều.