Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu ứng dụng tiêm bevacizumab vào buồng dịch kính trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường

Chia sẻ: Co Ti Thanh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:165

Thêm vào BST

Báo xấu

37
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của luận án là so sánh hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab khi cần thiết và Laser quang đông Đánh giá những biến cố tại chỗ và toàn thân xảy ra trong quá trình điều trị với tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu ứng dụng tiêm bevacizumab vào buồng dịch kính trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ QUÂN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh – 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NHƯ QUÂN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Chuyên ngành: Nhãn khoa Mã số: 62720157 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. BS. TRẦN ANH TUẤN TP. Hồ Chí Minh – 2019
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả và số liệu trong luận án là trung thực, không sao chép và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Nguyễn Như Quân
MỤC LỤC Trang phụ bìa ................................................................................................ i Lời cam đoan ................................................................................................ ii Mục lục ........................................................................................................ iii Danh mục các chữ viết tắt .............................................................................v Danh mục thuật ngữ Anh Việt .................................................................... vi Danh mục các bảng .................................................................................... vii Danh mục các hình và sơ đồ ..................................................................... viii Danh mục các biểu đồ ................................................................................. ix ĐẶT VẤN ĐỀ ..............................................................................................1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 4 1.1 Lược sử................................................................................................. 4 1.2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường .................... 5 1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường ............................ 13 1.4 Vai trò của VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường ................. 18 1.5 Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường ............ 24 1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ........................................ 33 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................ 36 2.2 Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 39 2.3 Phương tiện nghiên cứu ..................................................................... 51 2.4 Thu thập số liệu .................................................................................. 53 2.5 Xử lý số liệu ....................................................................................... 58 2.6 Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 59 Chương 3: KẾT QUẢ ............................................................................... 60 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................. 60
3.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị .......................................... 67 3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c ..................................................... 70 3.4 Đánh giá cải thiện chức năng ............................................................. 73 3.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc................................................................. 82 3.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ........................... 88 3.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT ................................... 92 3.8 Biến cố bất lợi .................................................................................... 94 Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 96 4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................. 96 4.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị .......................................... 98 4.3 Kết quả theo phân nhóm HbA1c...................................................... 100 4.4 Đánh giá cải thiện chức năng ........................................................... 100 4.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc............................................................... 108 4.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ......................... 110 4.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT ................................. 112 4.8 Biến cố bất lợi .................................................................................. 113 4.9 Các hạn chế trong nghiên cứu .......................................................... 118 4.10 Ứng dụng kết quả nghiên cứu vào lâm sàng .................................. 118 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................ 127 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AGE Advanced glycation end products BCVA Best Corrected Visual Acuity BMI Body Mass Index BVMĐTĐ Bệnh võng mạc đái tháo đường BVMĐTĐKTS Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh BVMĐTĐTS Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh Comparison of Age-related Macular Degeneration CATT Treatments Trials CRT Central Retinal Thickness DCCT Diabetes Control and Complications Trial DRCR.net Diabetic Retinopathy Clinical Research Network ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study A randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness and cost-effectiveness of alternative IVAN treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation OCT Optical Coherence Tomography PRN Pro Re Nata VEGF Vascular Endothelial Growth Factor Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic WESDR Retinopathy
DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH VIỆT Advanced glycation end Các sản phẩm glycat cuối cùng products A randomised controlled trial to Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng assess the clinical effectiveness đánh giá hiệu quả và tính kinh tế đối and cost-effectiveness of với các điều trị thay thế ức chế VEGF alternative treatments to Inhibit trong thoái hóa hoàng điểm tuổi già có VEGF in Age-related choroidal tân mạch hắc mạc Neovascularisation Best Corrected Visual Acuity Thị lực chỉnh kính tốt nhất Comparison of Age-related Thử nghiệm so sánh các điều trị thoái Macular Degeneration hóa hoàng điểm tuổi già Treatments Trials Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể Central Retinal Thickness Độ dày võng mạc trung tâm Chụp cắt lớp cố kết quang học võng Optical Coherence Tomography mạc Diabetic Retinopathy Clinical Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng bệnh Research Network võng mạc đái tháo đường Diabetes control and Thử nghiệm lâm sàng kiểm soát đường complications trial huyết và biến chứng Early Treatment Diabetic Nghiên cứu điều trị sớm bệnh võng Retinopathy Study mạc đái tháo đường Pro re nata Khi cần thiết Vascular Endothelial Growth Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Factor Wisconsin Epidemiologic Study Nghiên cứu dịch tễ học về bệnh võng of Diabetic Retinopathy mạc đái tháo đường ở Wisconsin
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tần suất các biến cố ngoại ý của Bevacizumab dựa trên 7113 lần tiêm cho 5228 bệnh nhân ...........................................................................32 Bảng 2.1 Bảng liệt kê các đánh giá và qui trình được thực hiện ở mỗi lần khám nghiên cứu .........................................................................................49 Bảng 2.2 Độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường. ....................54 Bảng 3.1 Các biến số nền trên bệnh nhân ...................................................60 Bảng 3.2 Tương quan giữa HbA1c và độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường ...........................................................................................................62 Bảng 3.3 Các biến số lâm sàng trên mắt .....................................................65 Bảng 3.4 Tần suất điều trị trong 12 tháng theo dõi .....................................67 Bảng 3.5 Các thông số trong mô hình hồi qui logistic ...............................70 Bảng 3.6 Thị lực trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian ................73 Bảng 3.7 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Bevacizumab sau 12 tháng .......75 Bảng 3.8 Thị lực trung bình nhóm Laser theo thời gian .............................75 Bảng 3.9 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Laser sau 12 tháng ....................77 Bảng 3.10: Tỷ lệ mắt thay đổi thị lực so với ban đầu của hai nhóm sau 12 tháng. .......................................................................................................... 80 Bảng 3.11 CRT trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian ..................82 Bảng 3.12 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc Bevacizumab 12 tháng ...84 Bảng 3.13 CRT trung bình nhóm Laser theo thời gian...............................84 Bảng 3.14 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Laser 12 tháng ......86 Bảng 3.15 Biến cố bất lợi nghiêm trọng tại chỗ. ........................................95 Bảng 3.16 Biến cố bất lợi nghiêm trọng toàn thân .....................................95 Bảng 4.1 So sánh các nghiên cứu về Bevazicumab ..................................108 Bảng 4.2 So sánh biến cố tại mắt giữa các loại thuốc anti-VEGF ............117 Bảng 4.3 So sánh biến cố toàn thân giữa các loại anti-VEGF ..................117
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Mức tăng thị lực theo thời gian của 3 nhóm ........................... 30 Biểu đồ 3.1 HbA1C của bệnh nhân theo thời gian ..................................... 61 Biểu đồ 3.2 Huyết áp tâm thu/ tâm trương của bệnh nhân ......................... 62 Biểu đồ 3.3 Chuẩn hóa báo cáo thử nghiệm lâm sàng có sửa đổi .............. 64 Biểu đồ 3.4: Phân bố các khoảng thị lực và độ dày võng mạc trung tâm so với ban đầu. ................................................................................................. 66 Biểu đồ 3.5 Biểu diễn Kaplan Meier điều trị thành công của hai nhóm..... 68 Biểu đồ 3.8: Thay đổi thị lực so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. .............................................. 71 Biểu đồ 3.9: Thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. ............ 72 Biểu đồ 3.10: Biểu đồ hộp thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu ở thời điểm 12 tháng của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. .... 72 Biểu đồ 3.11 Thị lực trong nhóm Bevacizumab theo thời gian .................. 73 Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. .................................................................................... 74 Biểu đồ 3.13 Thị lực trong nhóm Laser theo thời gian ............................... 76 Biểu đồ 3.14: Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Laser .................................................................................................. 77 Biểu đồ 3.15: Biểu đồ hộp thị lực theo thời gian và nhóm điều trị. ........... 79 Biểu đồ 3.16: Biểu đồ hộp sự thay đổi thị lực theo thời gian và nhóm điều trị. ................................................................................................................ 80 Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥15 chữ ................................................. 81 Biểu đồ 3.18 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 10 chữ ................................................ 81 Biểu đồ 3.19 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 5 chữ .................................................. 81 Biểu đồ 3.20 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Bevacizumab ................. 83 Biểu đồ 3.21 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. ..................................................... 84
Biểu đồ 3.22 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Laser theo thời gian ....... 85 Biểu đồ 3.23 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Laser ................................................................... 86 Biểu đồ 3.24: Biểu đồ hộp độ dầy võng mạc trung tâm theo thời gian và nhóm điều trị ............................................................................................... 87 Biểu đồ 3.25: Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm trung bình so với ban đầu theo thời gian và nhóm điều trị ............................................................ 88 Biểu đồ 3.26: Phân bố thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm theo các khoảng ..................................................................................................................... 89 Biểu đồ 3.27 Tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm trước khi điều trị ................................................................................................... 89 Biểu đồ 3.28 Dự đoán mô hình hồi qui tuyến tính đa biến cho tất cả các phân nhóm. ........................................................................................................... 90 Biểu đồ 3.29 Biểu đồ tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm vào thời điểm 12 tháng ................................................................................ 91 Biểu đồ 3.30 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 6 tháng ..... 92 Biểu đồ 3.31 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 12 tháng ... 93 Biểu đồ 3.32 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu trong nhóm Laser thời điểm 6 tháng .................. 94 Biểu đồ 4.1: Biểu đố số lượng mũi tiêm anti-VEGF hàng tháng trong 4 năm từ 2014 đến 2017 tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh ............................ 119
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng sản xuất superoxide trong ty thể kích hoạt 4 lộ trình sinh hóa gây bệnh võng mạc đái tháo đường .............................................. 15 Sơ đồ 1.2 Cơ chế tăng VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường. ....... 20 Sơ đồ 2.1 Qui trình nghiên cứu ................................................................... 42 Sơ đồ 2.2: Phác đồ điều trị của hai nhóm nghiên cứu ................................ 44
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Phù hoàng điểm có ý nghĩa trên lâm sàng do đái tháo đường với xuất tiết cứng, xuất huyết võng mạc và vi phình mạch. ............................... 5 Hình 1.2 Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng........................................... 10 Hình 1.3 Phù hoàng điểm khu trú, trung gian và lan tỏa ............................ 11 Hình 1.4 Phân loại phù hoàng điểm đái thái đường theo hình thái trên chụp cắt lớp cố kết quang học (OCT).. ................................................................ 13 Hình 1.5 Hiện tượng dầy màng đáy dưới kính hiển vi điện tử .................. 16 Hình 2.1 Máy laser Argon Zeiss Visulas 532s .......................................... 52 Hình 2.2 Thuốc Bevacizumab .....................................................................52 Hình 2.3 Bảng thị lực số 1 của ETDRS ......................................................55 Hình 4.1 Tiến triển teo võng mạc và thiếu máu hoàng điểm ...................102 Hình 4.2 Đáp ứng ngoạn mục với thuốc Bevacizumab ...........................103 Hình 4.3 Trường hợp diễn tiến xấu đi do hiện tượng xuất tiết cứng chuyển dịch vào trung tâm hoàng điểm ................................................................106
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo số liệu mới nhất của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ năm 2014, bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân gây mù đứng đầu ở người lớn từ 20 đến 74 tuổi [18]. Tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới cũng đang tăng trên toàn thế giới đồng nghĩa với việc bệnh võng mạc đái tháo đường sẽ vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây giảm thị lực và mù lòa quan trọng trong những năm tới. Trong đó, phù hoàng điểm đái tháo đường là nguyên nhân gây giảm thị lực chủ yếu ở bệnh nhân bị võng mạc đái tháo đường [50]. Khi phù đã lan vào trung tâm hoàng điểm thì nguy cơ mất thị lực còn tăng cao hơn nữa. Nguy cơ mất thị lực trầm trọng (mất 3 hàng thị lực trở lên) sau 3 năm lên tới 33% theo nghiên cứu ETDRS [132]. Điều trị tiêu chuẩn cho phù hoàng điểm đái tháo đường trong suốt 5 thập kỷ vừa qua là laser quang đông. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị của phương pháp này tương đối thấp, nó chỉ làm giảm nguy cơ mất thị lực trung bình và trầm trọng khoảng 50% [132]. Ngoài ra, laser quang đông có hiệu quả rất kém nếu phù hoàng điểm lan tỏa với tỷ lệ tăng thị lực chỉ là 14,5% [96]. Nghiên cứu của DRCR.NET cũng cho biết tỷ lệ tăng thị lực ≥ 5 chữ lần lượt là 51%, 47%, và 62% ở các thời điểm 1, 2 và 3 năm [29]. Bệnh võng mạc đái tháo đường đã được quan tâm nghiên cứu khá nhiều trong nước. Tuy nhiên đa số các nghiên cứu tập trung vào việc mô tả các đặc điểm lâm sàng [6], biến chứng, tầm soát, tương quan giữa các xét nghiệm cận lâm sàng [1]. Các nghiên cứu về điều trị bệnh còn rất hạn chế, trong đó tác giả Võ Thị Hoàng Lan [3] có đề cập đến hiệu quả của laser quang đông toàn võng mạc (PRP) trong điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Tác giả Hoàng Thị Phúc và Nguyễn Hữu Quốc Nguyên [5] cũng đã đánh giá hiệu quả laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường trên 65 mắt với 81,5% mắt tăng hoặc giữ được thị lực. Phương pháp tiêm anti-VEGF vào dịch kính gần đây đã được chứng minh là có hiệu quả ngắn hạn tốt bởi nhiều thử nghiệm lâm sàng [11], [89], [91].
2 Ở Việt Nam, Bevacizumab là loại thuốc anti-VEGF được sử dụng phổ biến nhất hiện nay ở các bệnh viện chuyên khoa mắt đầu ngành như Bệnh viện Mắt Trung Ương, Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh. Ngoài ra, Bevacizumab còn được sử dụng cho trẻ sơ sinh thiếu tháng bị bệnh võng mạc trẻ đẻ non rất hiệu quả. Trong y văn thế giới gần đây, Bevacizumab cũng đã được chứng minh có hiệu quả không kém Ranibizumab là thuốc anti-VEGF tiêu chuẩn trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường về kết quả thị lực [87]. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường đều cho kết quả thị lực đáng khích lệ [9], [43], [50], [111]. Hiện nay, đa số các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên thế giới đều sử dụng phác đồ tiêm thuốc cố định (fixed dosing) mà không phải là khi cần thiết PRN. Tuy nhiên, ngay cả ở những nước đã phát triển việc điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ tiêm thuốc cố định là không thể thực hiện được trong thực hành lâm sàng hàng ngày do đòi hỏi sự hợp tác tuyệt đối của bệnh nhân, gánh nặng về nhân lực đối với nhân viên y tế và chi phí quá cao. Mặt khác, điều trị theo phác đồ PRN theo dõi mỗi tháng cho kết quả không khác biệt so với nhóm tiêm thuốc cố định [23]. Trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, dựa trên những kết quả vượt trội của anti-VEGF so với laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y văn thế giới, đa số các bác sỹ dịch kính – võng mạc sử dụng phác đồ Bevacizumab PRN thay thế dần điều trị laser quang đông. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để hỗ trợ cho phác đồ Bevacizumab PRN tại Việt Nam còn chưa được công bố. Như vậy, việc nghiên cứu hiệu quả điều trị của tiêm dịch kính Bevacizumab PRN vốn đang được coi là một phương pháp điều trị mới hiện nay so sánh với laser quang đông vốn là điều trị tiêu chuẩn vàng trong phù hoàng điểm đái tháo đường là vô cùng cần thiết , thậm chí là một yêu cầu cấp bách, góp phần vào việc xây dựng phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường theo y học chứng cứ hiện đại.
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. So sánh hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab khi cần thiết và Laser quang đông 2. Đánh giá những biến cố tại chỗ và toàn thân xảy ra trong quá trình điều trị với tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab.
4 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lược sử Các bác sĩ nhãn khoa đã nghi ngờ có các bất thường ở phần sau nhãn cầu từ rất sớm trước khi đèn soi đáy mắt trực tiếp ra đời. Lúc đó dù chưa quan sát được võng mạc nhưng họ cho rằng phải có bệnh lý ở võng mạc khi khám cho những bệnh nhân đái tháo đường giảm thị lực mà thấy phần trước bình thường. Năm 1846, nhà nhãn khoa người Pháp Apollinaire Boucharat đã báo cáo về hiện tượng giảm thị lực ở bệnh nhân không có bất thường ở phần trước, nhất là không có đục thủy tinh thể. Khi theo dõi bệnh nhân, ông thấy thị lực được cải thiện trong một số trường hợp nếu bệnh đái tháo đường được kiểm soát tốt hơn. Năm 1850, đèn soi đáy mắt trực tiếp ra đời đã thực sự mang lại một cuộc cách mạng cho ngành nhãn khoa. Các nhà lâm sàng giờ đây đã có thể quan sát được võng mạc. Năm 1856, Eduard Jaeger đã xuất bản một cuốn atlas trong đó có nhiều hình vẽ công phu về phù hoàng điểm trong đái tháo đường. Tuy nhiên luận điểm mới mẻ của Jaeger đã gây nhiều tranh cãi vào thời bấy giờ. Albrecht von Graefe đã công khai phản đối Jaeger và cho rằng không có bằng chứng nào về mối liên hệ giữa bệnh đái tháo đường và biến chứng trên võng mạc. Albrecht von Graefe vốn rất có uy tín trong giới nhãn khoa vào thời đó nên nhiều người đã tin theo [70]. Năm 1869, Noyes ở Mỹ đã công bố báo cáo “Retinitis in glycosuria” xác nhận mối liên hệ nhân quả giữa bệnh đái tháo đường và phù hoàng điểm do đái tháo đường. Sau đó không lâu vào năm 1872, Edward Nettleship ở London cũng xác nhận những quan sát của Noyes và đưa ra những bằng chứng giải phẫu bệnh về thoái hóa hoàng điểm dạng nang ở bệnh nhân đái tháo đường. Đến năm 1875, Boucharat ở Paris cho rằng có mối liên hệ nhân quả giữa đái tháo đường với những biến đổi trên võng mạc và đã mô tả bằng hình vẽ sự tích tụ dịch và lipid ở hoàng điểm trong ấn phẩm “De la glycosurie
5 ou diabète sucré”. Sự tích tụ dịch và lipid kể trên theo ông sẽ gây ra “nhược thị do glucose” (glucose-induced amblyopia). Kể từ đó, phù hoàng điểm đái tháo đường được giới nhãn khoa công nhận rộng rãi. 1.2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường 1.2.1 Khái niệm phù hoàng điểm đái tháo đường Phù hoàng điểm đái tháo đường là sự tích tụ dịch ngoại bào ở lớp rối ngoài (lớp Henle) và/hoặc lớp nhân trong của võng mạc có nguồn gốc từ dịch thoát mạch ở bệnh nhân đái tháo đường. Những rối loạn phức tạp về sinh hóa trong bệnh đái tháo đường dẫn tới những biến đổi về cấu trúc và tổn thương hàng rào máu võng mạc gây ra hiện tượng thoát mạch nói trên. Hình 1.1 Phù hoàng điểm có ý nghĩa trên lâm sàng do đái tháo đường với xuất tiết cứng, xuất huyết võng mạc và vi phình mạch. “Nguồn: Hirai [55]” 1.2.2 Các yếu tố nguy cơ của phù hoàng điểm đái tháo đường Tăng đường huyết Tăng đường huyết kéo dài làm tăng tỷ lệ phù hoàng điểm. Trong nghiên cứu về dịch tễ học về bệnh võng mạc đái tháo đường Wisconsin
6 (WESDR) [63] thì tỷ lệ phù hoàng điểm sau 15 năm đối với bệnh nhân đái tháo đường khởi phát muộn tăng từ 18,1% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ 6,8 – 9,7% lên đến 36,4% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ 13,2 – 19,2% [61]. Nghiên cứu của Klein [61] cho thấy nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm tăng 1,44 mỗi khi HbA1C tăng lên 1%. Theo nghiên cứu DCCT, nếu điều trị tích cực để đưa đường huyết trở về bình thường thì tỷ lệ phù hoàng điểm giảm được tới 23% [26]. Tăng huyết áp Tăng huyết áp cũng làm tăng đáng kể tỷ lệ phù hoàng điểm. Tăng huyết áp tâm thu làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm từ 3 tới 5 lần ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát sớm hay muộn. Ngược lại, tăng huyết áp tâm trương thì làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm 3 lần ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát sớm [56], [80] Tăng lipid máu Mặc dù quan điểm về vai trò của tăng lipid máu trong tiến triển phù hoàng điểm do đái tháo đường còn chưa được thống nhất nhưng trong các nghiên cứu WESDR [55] và ETDRS [133], người ta thấy có mối liên hệ chặt chẽ giữa mức cholesterol và xuất tiết cứng võng mạc. Nếu cholesterol toàn phần và lipo protein tỷ trọng thấp LDL (low – density lipoprotein) tăng mạn tính sẽ làm tăng mức độ trầm trọng của xuất tiết cứng và thường có phù hoàng điểm đi kèm. Bệnh thận đái tháo đường Nếu bệnh nhân có bệnh lý thận đi kèm biểu hiện bằng tiểu đạm thì nguy cơ phù hoàng điểm tăng từ 3 đến 5 lần ở cả hai nhóm đái tháo đường khởi phát sớm và muộn [80].
7 Thời gian mắc bệnh Thời gian mắc bệnh kéo dài cũng làm tăng tỷ lệ phù hoàng điểm. Trong nghiên cứu WESDR [55], tỷ lệ phù hoàng điểm tăng từ 3% lên 28% tương ứng với khi bệnh nhân mắc bệnh dưới 5 năm và trên 20 năm [63]. Thai kỳ Thai kỳ không những làm tiến triển nặng bệnh võng mạc đái tháo đường mà còn gây phù hoàng điểm trầm trọng, đặc biệt khi có tăng huyết áp và tiểu đạm. Thường phù hoàng điểm sẽ giảm trong 3 tháng cuối của thai kỳ hoặc sau sinh nhưng đôi khi nó có thể gây giảm thị lực kéo dài [62]. Phẫu thuật mắt Quang đông toàn võng mạc hay phẫu thuật đục thủy tinh thể cũng gây ra hoặc làm tăng phù hoàng điểm. Phù hoàng điểm tăng trong thời gian ngắn xảy ra ở 43% bệnh nhân điều trị quang đông hoặc thời gian kéo dài hơn ở 25% bệnh nhân [94]. Phẫu thuật đục thủy tinh thể bằng phaco và đặt kính nội nhãn gây phù hoàng điểm ở 32 – 40% mắt ngay sau mổ và 2/3 trường hợp này sẽ tự hết trong vòng 6 tháng [45]. 1.2.3 Đánh giá phù hoàng điểm Khám bằng đèn khe Phù hoàng điểm trên lâm sàng được định nghĩa là võng mạc tại hoàng điểm bị dày lên khi khám bằng đèn sinh hiển vi. Trên thực tế, việc đánh giá độ dầy võng mạc bằng sinh hiển vi mang tính chủ quan, phụ thuộc vào kinh nghiệm người khám và chỉ phát hiện ra phù hoàng điểm khi độ dầy võng mạc tại hoàng điểm đã tăng lên đáng kể. Phương pháp này sẽ chính xác hơn khi dùng các kính tiếp xúc như thấu kính trung tâm của kính ba gương Goldmann, kính Centralis® direct (Volk). Ngày nay, nhờ thiết kế phi cầu của các loại kính không tiếp xúc như kính Super 66®, SuperField® NC,
8 Digital High Mag® mà khả năng đánh giá phù hoàng điểm cũng không thua kém nhiều. Chụp đáy mắt hình nổi Trong các nghiên cứu lớn trước đây sử dụng laser quang đông điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường, các nhà nghiên cứu sử dụng phương pháp chụp hình nổi với góc 30o để đánh giá phù hoàng điểm đái tháo đường theo bảng phân loại Airlie House cải biên [133]. Chụp mạch huỳnh quang Đây là phương pháp thường được sử dụng nhất khi khảo sát sự toàn vẹn của hàng rào máu – võng mạc. Có thể thấy hiện tượng thoát huỳnh quang từ mao mạch võng mạc ngay cả khi chưa có biến đổi hoặc chỉ mới biến đổi ít trên soi đáy mắt. Trong trường hợp phù hoàng điểm dạng nang sẽ thấy hình ảnh đặc trưng ở thì muộn. Tuy chụp mạch huỳnh quang không cho phép định lượng độ dầy hoàng điểm nhưng thông tin ghi nhận được sẽ giúp cho việc chọn phương pháp laser hoàng điểm thích hợp cho bệnh nhân. Chụp cắt lớp cố kết quang học OCT OCT là một kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới cho ra những lát cắt có độ phân giải cao của những vi cấu trúc bên trong mô sống. OCT được mô tả lần đầu tiên vào năm 1991 và kể từ đó được ứng dụng trong nhiều chuyên khoa khác nhau của y học, đặc biệt là nhãn khoa. Ngày nay, OCT được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh lý của hoàng điểm. OCT tính độ dầy võng mạc bằng cách đo khoảng cách từ mặt phân cách dịch kính võng mạc đến mặt trước phức hợp biểu mô sắc tố – màng Bruch. Trên mỗi lát cắt biên độ (A scan), máy xác định vị trí hai lớp này bằng cách dựa vào sự thay đổi biên độ và pha của sóng phản xạ. Để cải thiện chất lượng hình ảnh, phần mềm của máy còn có khả năng canh hàng (alignment) để khắc phục hiện tượng răng cưa khi mắt bệnh nhân di chuyển, khả năng làm trơn hình (smoothing) và sửa sai số (error correction). Khi lập