Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu vai trò Epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:151

Thêm vào BST

Báo xấu

28
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu vai trò Epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus" trình bày các nội dung chính sau: Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục; Xác định vai trò của EBV, p53 và mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục; Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu vai trò Epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 HOÀNG THỊ HOẠT NGHI£N CøU VAI TRß CñA EPSTEIN BARR VIRUS, P53 Vµ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH LICHEN X¥ TEO SINH DôC B»NG B¤I CORTICOID Vµ TACROLIMUS Chuyên ngành : Da liễu Mã số : 62720152 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Phạm Thị Lan 2. PGS.TS. Nguyễn Duy Ánh HÀ NỘI - 2022
LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ Môn Da Liễu Dị Ứng - Viện Nghiên cứu khoa học Y dược Lâm Sàng 108, Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Đào tạo, phòng Công nghệ thông tin Bệnh Viện Da Liễu Trung Ương, Khoa Giải Phẫu bệnh, Khoa Da Liễu Bệnh Viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS. Phạm Thị Lan, PGS.TS Nguyễn Duy Ánh – người Thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án, bổ sung cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn và những kinh nghiệm quý báu trong nghiên cứu. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS.TS Đặng Văn Em, PGS.TS Nguyễn Văn Thường, TS Bùi Thị Vân đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án này. Các thầy cô, anh chị đồng nghiệp cùng toàn thể cán bộ nhân viên trong Bộ môn Da Liễu Dị Ứng- Viện Y Dược lâm Sàng 108 đã nhiệt tình giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập tại Bộ môn. Các đồng nghiệp tại Khoa Giải Phẫu Bệnh – Bệnh Viện Bạch Mai, Bộ môn Sinh Lý Bệnh miễn dịch Đại Học Y Hà Nội đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn, hỗ trợ, giúp đỡ tôi thực hiện kỹ thuật trong phân tích xét nghiệm P53, EBV. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và chia sẻ thành quả nhỏ bé này với tất cả những người thân trong gia đình tôi, bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ, tạo những điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành tốt chương trình học tập và thực hiện thành công luận án này. Đặc biệt tôi xin cảm ơn những bệnh nhân- những người không may mắn bị mắc bệnh nhưng đã giúp tôi có được những thông tin quý báu để tiến hành nghiên cứu này. Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2022 HOÀNG THỊ HOẠT
LỜI CAM ĐOAN Tôi là Hoàng Thị Hoạt, nghiên cứu sinh khóa 2 Viện Y Dược Lâm Sàng 108, chuyên nghành Da Liễu xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của cô Phạm Thị Lan và thầy Nguyễn Duy Ánh. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2022 Người viết cam đoan HOÀNG THỊ HOẠT
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt BMZ : Basement memberane zone Màng đáy BN Bệnh nhân CP : Clobetasol propionat EBV : Epstein-Barr Virus GLS : Genital lichen sclerosus Lichen xơ teo sinh dục HIV : Human immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở người HLA : Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người HMMD Hóa mô miễn dịch HPV : Human papilloma virus LP : Lichen planus Lichen phẳng LS : Lichen sclerosus Lichen xơ teo NRS : Numerical Rating Scale Thang điểm số OCPs : Oral contraceptives Thuốc tránh thai đường uống PCR : Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi PDT : Photodynamic therapy PUVA : Psoralen plus UVA Ultraviolet A Tia cực tím tia A SCC : Squamous cell carcinoma Ung thư tế bào vảy TCIs : Topical calcineurin inhibitors Thuốc bôi tại chỗ Calcinerin UVB : Ultraviolet B Tia cực tím B VIN : vulvar intraepithelial neoplasia Loạn sản nội mô âm hộ VLS : Vulvar lichen sclerosus Lichen xơ teo âm hộ vSCC : vulvar squamous cell carcinoma Ung thư tế bào vảy âm hộ
MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3 1.1. Bệnh lichen xơ teo sinh dục .................................................................. 3 1.1.1. Lịch sử bệnh lichen xơ teo sinh dục .............................................. 3 1.1.2. Tình hình bệnh ................................................................................ 3 1.1.3. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh lichen xơ teo sinh dục ................ 4 1.1.4. Lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục ............................................ 9 1.1.5. Chẩn đoán phân biệt...................................................................... 19 1.1.6. Các phương pháp điều trị .............................................................. 20 1.2. Vai trò của EBV, p53 trong lichen xơ teo sinh dục ............................. 25 1.2.1. Nghiên cứu về EBV và lichen xơ teo sinh dục ............................. 25 1.2.2. Nghiên cứu về p53 và lichen xơ teo sinh dục ............................... 27 1.3. Corticoid và tacrolimus dạng bôi trong điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục trên thế giới và Việt Nam ............................................................... 31 1.3.1. Nghiên cứu về sử dụng corticoid và tacrolimus dạng bôi trong điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục trên thế giới ................................... 31 1.3.2. Nghiên cứu về sử dụng corticoid và tacrolimus dạng bôi trong điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục tại Việt Nam .................................. 32 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 33 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 33
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ................................................................... 33 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn ............................................................................ 33 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................ 33 2.2. Vật liệu nghiên cứu .............................................................................. 34 2.3. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 35 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 35 2.3.2. Cỡ mẫu .......................................................................................... 35 2.3.3. Các bước tiến hành........................................................................ 35 2.3.4. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu ............................................ 36 2.3.5. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu ...................................... 37 2.3.6. Xử lý số liệu .................................................................................. 46 2.4. Địa điểm – thời gian nghiên cứu .......................................................... 47 2.5. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 47 2.6. Cách khống chế sai số trong nghiên cứu ............................................. 48 2.7. Hạn chế của đề tài ................................................................................ 48 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 50 3.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. 50 3.1.1. Một số yếu tố liên quan ................................................................. 50 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục....................... 53 3.2. Tỉ lệ nhiễm EBV, p53 và mối liên quan với lâm sàng của lichen xơ teo sinh dục ................................................................................................. 57 3.2.1. Tỷ lệ nhiễm EBV và mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục ..................................................................................... 57 3.2.2. Tỷ lệ p53 và mối liên quan đến lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục ................................................................................................... 63 3.2.3. Mối liên quan giữa nhiễm EBV và tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục ........................................................................................... 69
3.3. Hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus. ............................................................................................. 70 3.3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .................................................... 70 3.3.2. Kết quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi Corticoid và Tacrolimus ...................................................................................... 71 Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 78 4.1. Một số yếu tố liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục ..... 78 4.1.1. Một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục. .. 78 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục........................... 82 4.2. Mối liên quan giữa tỷ lệ nhiễm EBV, biến đổi p53 với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. .......................................................................... 86 4.2.1. Tỉ lệ nhiễm EBV và mối liên quan giữa nhiễm EBV với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. ........................................................... 86 4.2.2. Tỉ lệ p53 và mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. .................................................................................................. 89 4.2.3 Mối liên quan giữa nhiễm EBV và tỉ lệ p53 trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục ................................................................................ 94 4.3. Hiệu quả điều trị lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus. ............................................................................................. 95 4.3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu lichen xơ teo sinh dục điều trị ... 95 4.3.2. Kết quả điều trị lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus ........................................................................................ 96 KẾT LUẬN .................................................................................................. 107 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 109 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 3.1 Tiền sử gia đình có lichen xơ teo sinh dục ..................................... 51 Bảng 3.2. Bệnh kết hợp gặp trong lichen xơ teo sinh dục ............................. 51 Bảng 3.3. Các phương pháp đã điều trị trước đây ......................................... 52 Bảng 3.4. Phân bố nghề nghiệp của bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục .......... 52 Bảng 3.5. Tỷ lệ triệu chứng cơ năng trong lichen xơ teo sinh dục ................. 53 Bảng 3.6. Tỷ lệ các triệu trứng thực thể trong lichen xơ teo sinh dục ........... 54 Bảng 3.7. Phân bố mức độ các triệu chứng thực thể trong lichen xơ teo sinh dục ........................................................................................ 54 Bảng 3.8. Phân bố mức độ bệnh theo nhóm tuổi ............................................ 55 Bảng 3.9. Phân bố mức độ bệnh theo giới tính .............................................. 56 Bảng 3.10. Phân bố mức độ bệnh theo nghề nghiệp ...................................... 56 Bảng 3.11. Tỷ lệ nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục........................ 57 Bảng 3.12. Mối liên quan nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với nhóm tuổi ..................................................................................... 57 Bảng 3.13. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng ngứa .......................................................................... 58 Bảng 3.14. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng bỏng rát ..................................................................... 58 Bảng 3.15. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng đau ............................................................................ 59 Bảng 3.16. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ vết trợt .............................................................................. 59 Bảng 3.17. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ dày sừng .......................................................................... 60
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ vết nứt ............................................................................. 60 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ dính cấu trúc sinh dục ..................................................... 61 Bảng 3.20. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ hẹp cấu trúc sinh dục ...................................................... 61 Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ teo cấu trúc sinh dục ....................................................... 62 Bảng 3.22. Mối liên quan giữa nhiễm EBV với mức độ bệnh ...................... 62 Bảng 3.23. Mối liên quan giữa p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với nhóm tuổi ..................................................................................... 63 Bảng 3.24. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với ngứa ....................................................................................... 64 Bảng 3.25. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng bỏng rát ...................................................................... 64 Bảng 3.26. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với triệu chứng đau ....................................................................... 65 Bảng 3.27. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ vết trợt ....................................................................... 65 Bảng 3.28. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ dày sừng .......................................................................... 66 Bảng 3.29. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo với mức độ vết nứt ................................................................................................ 66 Bảng 3.30. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ dính cấu trúc sinh dục ..................................................... 67 Bảng 3.31. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ hẹp cấu trúc sinh dục ...................................................... 67
Bảng 3.32. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 trên BN lichen xơ teo sinh dục với mức độ teo cấu trúc sinh dục ....................................................... 68 Bảng 3.33. Mối liên quan giữa tỉ lệ p53 với mức độ bệnh ............................ 68 Bảng 3.34. Mối liên quan giữa nhiễm EBV trên BN lichen xơ teo sinh dục và tỉ lệ p53 ........................................................................................ 69 Bảng 3.35. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trên BN lichen xơ teo sinh dục điều trị .......................................................................................... 70 Bảng 3.36. Điểm các triệu chứng cơ năng sau 1 tháng điều trị ..................... 71 Bảng 3.37. Điểm các triệu chứng cơ năng sau 3 tháng điều trị ..................... 71 Bảng 3.38. Điểm các triệu chứng cơ năng sau 6 tháng điều trị ..................... 72 Bảng 3.39. Điểm các triệu chứng thực thể sau 1 tháng điều trị ..................... 72 Bảng 3.40. Điểm các triệu chứng thực thể sau 3 tháng điều trị ..................... 73 Bảng 3.41. Điểm các triệu chứng thực thể sau 6 tháng điều trị ..................... 73 Bảng 3.42. Mức độ đáp ứng điều trị theo tháng ............................................ 74 Bảng 3.43. Kết quả điều trị theo mức độ bệnh sau 06 tháng ......................... 74 Bảng 3.44. Kết quả điều trị sau 1 tháng liên quan với nhiễm EBV ............... 75 Bảng 3.45. Kết quả điều trị sau 3 tháng liên quan với nhiễm EBV ............... 75 Bảng 3.46. Kết quả điều trị sau 6 tháng liên quan với nhiễm EBV ............... 76 Bảng 3.47. Kết quả điều trị sau 1 tháng liên quan với tỉ lệ p53 ...................... 76 Bảng 3.48. Kết quả điều trị sau 3 tháng liên quan với tỉ lệ p53 ...................... 77 Bảng 3.49. Kết quả điều trị sau 6 tháng liên quan với tỉ lệ p53 ...................... 77
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu Tên biểu Trang Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục ........... 50 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục theo nhóm tuổi ........ 50 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục theo tình trạng hôn nhân ...................................................................................... 51 Biểu đồ 3.4. Phân bố mức độ các triệu chứng cơ năng trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục ........................................................................... 53 Biểu đồ 3.5. Phân bố bệnh nhân lichen xơ teo theo mức độ bệnh ................. 55 Biểu đồ 3.6. Mức độ p53 bắt màu trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục ..... 63
DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1. Hình ảnh da dày sừng trên bệnh nhân LS âm hộ ............................ 11 Hình 1.2. Hình ảnh vết trắng âm hộ, quanh hậu môn trên bệnh nhân LS ...... 11 Hình 1.3. Hình ảnh da sinh dục teo mỏng trên bệnh nhân LS ........................ 12 Hình 1.4. Hình ảnh thay đổi sắc tố màu nâu trên niêm mạc âm hộ BN LS....... 12 Hình 1.5. Hình ảnh vết nứt trợt trên bệnh nhân LS âm hộ ............................ 13 Hình 1.6. Hình ảnh bệnh nhân lichen xơ teo mất một phần môi bé ............... 13 Hình 1.7. Hình ảnh LS dính môi bé, âm vật làm mất cấu trúc sinh dục ........ 13 Hình 1.8. Hình ảnh bệnh nhân lichen xơ teo trên bé gái dày sừng, chấm xuất huyết ........................................................................................ 14 Hình 1.9. Hình ảnh mô bệnh học bệnh lichen xơ teo theo giai đoạn bệnh .... 16 Hình 1.10. Hình ảnh biến chứng của lichen xơ teo sinh dục trên bệnh nhân nữ .... 16 Hình 1.11. Hình ảnh biến chứng của lichen xơ teo sinh dục trên bệnh nhân nam ........................................................................................ 17 Hình 1.12. Hình ảnh nguy cơ biến đổi ung thư tế bào vảy trên bệnh nhân lichen xơ teo sinh dục nữ ................................................................ 18 Hình 1.13. Cấu trúc của EBV ......................................................................... 25 Hình 1.14. Chu kỳ tế bào ................................................................................ 28 Hình 1.15. Cấu trúc protein p53 ...................................................................... 30 Hình 2.1. Máy CFX96 Bio-Rad sử dụng chạy realtime PCR EBV ................ 38 Hình 2.2. Máy BENCH MARK XT hiệu VENTANA. .................................. 42 Hình 2.3. Sơ đồ nghiên cứu............................................................................. 49
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lichen xơ teo - Lichen sclerosus (LS) được Hallopeau miêu tả lần đầu tiên vào năm 1887 dưới dạng một biến thể teo của lichen phẳng. Cho đến năm 1976, Friedrich đã dựa vào đặc điểm mô bệnh học của bệnh và đặt tên bệnh là lichen sclerosus. Tên gọi này đã được hội toàn cầu nghiên cứu các bệnh lý về âm hộ - âm đạo chấp thuận và được sử dụng cho đến ngày nay. LS là một bệnh viêm da mạn tính, khởi phát ở mọi lứa tuổi, nhưng ít được ghi nhận ở trẻ dưới 2 tuổi. Năm 1971, nghiên cứu của Wallace ước tính tỉ lệ bệnh LS khoảng 0,1% đến 0,3% trong số bệnh nhân đến khám da liễu nói chung[1]. Bệnh hay gặp ở vùng sinh dục, là nguyên nhân gây ngứa và đau cho bệnh nhân. Ở nữ giới, tổn thương có thể thành sẹo dẫn đến dính môi nhỏ, hẹp đường vào âm đạo, che lấp âm vật dẫn đến đau khi quan hệ tình dục. Nếu tổn thương ở quanh hậu môn có thể dẫn đến đau khi đại tiện, thậm chí chảy máu. Ở nam giới, LS thường xuất hiện ở thân dương vật, bao quy đầu gây chít hẹp bao quy đầu, đau khi cương dương, xuất tinh, hẹp niệu đạo, tắc nghẽn đường tiểu, khó khăn khi đi tiểu. LS ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đặc biệt về chức năng tình dục. Ngứa và đau có thể kéo dài dù tình trạng viêm được kiểm soát. Nguy cơ ung thư tế bào vảy (squamous cell carcinoma -SCC) vùng sinh dục đối với bệnh nhân LS từ 4% -5% [1],[2]. Nguyên nhân gây bệnh LS còn chưa sáng tỏ, việc chẩn đoán thường dựa vào triệu chứng lâm sàng. Tuy nhiên, trong giai đoạn đầu của bệnh triệu chứng không điển hình chẩn đoán có thể khó khăn, lúc đó kiểm tra mô bệnh học là cần thiết. Epstein barr virus (EBV) là virus DNA lây nhiễm ở người và có thể liên quan đến nhiều bệnh, chủ yếu là ung thư. Nghiên cứu trên thế giới cho thấy bệnh nhân nữ LS có tỷ lệ nhiễm EBV cao hơn, và nhiễm EBV có thể đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của LS [3].
2 p53 còn gọi là gen ức chế khối u, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát chu kỳ tế bào và chết theo chương trình (apoptosis). p53 khiếm khuyết hoặc đột biến có thể làm cho tế bào phát triển bất thường, dẫn đến ung thư. Một số nghiên cứu cho thấy p53 bất thường có thể là tác nhân gây SCC ở âm hộ. LS không được coi là tiền thân trực tiếp của ung thư nhưng bằng chứng mô học của LS được phát hiện trong khoảng 61% các trường hợp SCC âm hộ [4]. Trong khi đó, 21% bệnh nhân LS phát triển SCC trong vòng trung bình 4 năm [5]. Trong lichen xơ teo sinh dục (genital lichen sclerosus - GLS), nhiễm EBV và tỉ lệ p53 như thế nào, có liên quan với nhau không, và các yếu tố này có liên quan đến lâm sàng của bệnh GLS hay không, là các chủ đề cần được quan tâm nghiên cứu. Hơn nữa, việc điều trị GLS còn gặp nhiều khó khăn, mục đích điều trị chủ yếu nhằm giảm triệu chứng, phòng ngừa biến chứng, đặc biệt là sự thay đổi về cấu trúc giải phẫu vùng sinh dục. Các thuốc bôi như corticoid, tacrolimus đã được sử dụng trong điều trị GLS trên thế giới cũng như ở Việt nam. Tuy nhiên, câu hỏi được đặt ra là hiệu quả điều trị GLS của các loại thuốc bôi đó như thế nào? Liệu việc nhiễm EBV và p53 có ảnh hưởng đến kết quả điều trị GLS hay không? Trên thực tế, những vấn đề nêu trên chưa được nghiên cứu tại Việt nam, do vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu vai trò Epstein barr virus, p53 và hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus” với ba mục tiêu: 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. 2. Xác định vai trò của EBV, p53 và mối liên quan với lâm sàng bệnh lichen xơ teo sinh dục. 3. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lichen xơ teo sinh dục bằng bôi corticoid và tacrolimus.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh lichen xơ teo sinh dục 1.1.1. Lịch sử bệnh lichen xơ teo sinh dục Lichen sclesosus (LS) được Hallopeau mô tả lần đầu tiên vào năm 1887. Kể từ đó, nhiều từ đồng nghĩa đã được sử dụng, đặc biệt là “chứng xơ teo âm hộ”, “âm hộ teo”, “bệnh đốm trắng”, và “lichen sclerosus et atrophicus” hoặc đốm xơ cứng bì. Năm 1892, căn cứ vào đặc điểm mô bệnh học của bệnh, Darier gọi bệnh là lichen phẳng xơ. Tuy nhiên, tới năm 1976 hội toàn cầu nghiên cứu về bệnh lý âm hộ - âm đạo đã hợp nhất các tên gọi khác nhau và đi đến thống nhất gọi tên bệnh là lichen xơ teo (lichen sclerosus: LS). GLS là một bệnh mạn tính hay tái phát với nguy cơ teo, tổn thương sẹo, suy giảm chức năng, và phát triển ác tính. Do đó chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời, theo dõi dài hạn là bắt buộc vì bệnh rất hiếm khi tự thuyên giảm. Cho đến nay, chưa có biện pháp điều trị khỏi GLS, nhưng có thể kiểm soát được bằng cách xử lý thích hợp. Nếu được điều trị sớm có thể ngăn chặn được di chứng lâu dài như phá hủy cấu trúc giải phẫu và tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC). 1.1.2. Tình hình bệnh LS là bệnh viêm da mạn tính gặp ở cả hai giới, ở mọi lứa tuổi bao gồm cả trẻ nhỏ, tổn thương chủ yếu ở vùng sinh dục, chỉ có 6% ngoài sinh dục [1]. LS ở miệng là hiếm gặp [6],[7],[8]. Tỷ lệ chính xác của LS khó xác định vì bệnh nhân LS có thể khám ở nhiều chuyên khoa khác nhau. Trong khi, các bác sĩ không phải lúc nào cũng đưa ra chẩn đoán GLS, hoặc bệnh nhân không đi khám do xấu hổ hoặc do không có triệu chứng [9]. Hơn nữa LS ở nam giới
4 thường biểu hiện chít hẹp bao quy đầu và khi cắt bao quy đầu thường không có chẩn đoán giải phẫu bệnh. Đó chính là các lí do khiến cho việc ước lượng tỷ lệ LS gặp khó khăn. Tuy nhiên năm 1971, theo Wallace LS chiếm 0,1-0,3% trong tổng số bệnh nhân khám chuyên khoa da liễu [1]. 1.1.3. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh lichen xơ teo sinh dục Hiện tại vẫn chưa xác định được chính xác, đầy đủ nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ đối với lichen xơ teo sinh dục. Một vài giả thuyết được đưa ra bao gồm: 1.1.3.1. Thuyết tự miễn. Cũng như nhiều bệnh tự miễn, LS phổ biến hơn ở bệnh nhân nữ. Một nghiên cứu trên 350 nữ LS thì 21,5% có một hoặc nhiều bệnh tự miễn, 21% tiền sử gia đình có bệnh tự miễn, 42% có kháng thể tự miễn[10]. Các bệnh tự miễn phổ biến nhất là viêm tuyến giáp tự miễn (12%), rụng tóc từng vùng (9%), bạch biến (6%) và thiếu máu ác tính (2%). Bệnh bạch biến, tuyến giáp nên được xem xét trên bệnh nhân LS [11]. Bệnh tuyến giáp là rối loạn tự miễn phổ biến nhất xảy ra ở 16% bệnh nhân LS so với 8% ở nhóm chứng. Birenbaum và Young[12] thấy tỷ lệ mắc bệnh tuyến giáp là 30% ở 211 nữ LS. Năm 2001, Leese và cộng sự [13] thấy 3,8% có rối loạn chức năng tuyến giáp, trong đó bệnh nhân nữ là 6,4% và nam là 1,1%. Ở nam giới, sự kết hợp với bệnh tự miễn yếu hơn. Trong một nghiên cứu 35 nam LS thì 6% có một bệnh tự miễn và 19% có tiền sử gia đình có bệnh tự miễn [14]. Một nghiên cứu khác có 3% trong số 58 nam LS có tiền sử bệnh tự miễn, 10% có họ hàng mắc bệnh tự miễn [15]. Tự kháng thể IgG lưu hành mà đích tác động là protein matrix 1 lưới ngoại bào (ECM1) được tìm thấy trong huyết thanh của 74% nữ LS hậu môn sinh dục, so với nhóm chứng là 7% [16]. Loại protein ECM1 có nồng độ cao
5 hơn ở những bệnh nhân bị bệnh trên một năm hoặc những người có bệnh nặng hơn cho thấy ECM1 có thể tham gia vào quá trình tiến triển hơn là khởi phát bệnh[17]. Ngoài ra, nam LS có nồng độ kháng thể kháng ECM1 cao hơn so với nhóm chứng [17]. Các tác giả cho rằng kích ứng mạn tính ở bộ phận sinh dục có thể làm bộc lộ yếu tố quyết định kháng nguyên và những bệnh nhân có cơ địa tự miễn sẽ có nhiều khả năng phát triển tự kháng thể hơn. Năm 1997, gen mã hóa cho protein ECM1 ở người đã được tìm ra. Kể từ đó, một số chức năng sinh học quan trọng đã được quy cho glycoprotein ECM1. Ở lớp thượng bì, protein EMC1 đóng vai trò kiểm soát sự biệt hóa tế bào sừng. Ở trung bì, nó có vai trò cấu trúc, gắn với perlecan, matrix metalloproteinase 9 và fibulin. Nó giúp điều chỉnh màng đáy, collagen vùng kẽ và gắn với yếu tố tăng trưởng. Đồng thời kích thích sự tăng sinh của tế bào nội mô và tăng sinh mạch. Năm 2002, các đột biến về mất chức năng trong gen ECM1 đã được phát hiện gây ra chứng tích chất béo trong mô (OMIM 247100), còn được gọi là bệnh Urbach-Wiethe hoặc thoái hóa hyalin trong da và niêm mạc. Một bệnh di truyền tự phát hiếm gặp có đặc điểm lâm sàng là thâm nhiễm da và niêm mạc gây sẹo có mô học với sự gián đoạn của màng nền và lắng đọng hyaline trong trung bì. ECM1 biểu hiện quá mức ở những khối u ác tính, bất thường ở da lão hóa [18]. Tự kháng thể chống màng đáy(BMZ) (BP180 và BP230) được tìm thấy ở một phần ba số bệnh nhân bị LS âm hộ [19]. Baldo và cộng sự [20] xác nhận rằng domain NC16A của BP180 là đích của tế bào lympho T trong 43% nữ LS âm hộ, và có liên quan tự kháng thể BP180. Ở trẻ gái bị LS âm hộ, 45% (4/9) thấy kháng thể BMZ lưu hành [21]. Nghiên cứu trên 149 bệnh nhân LS có 3,4% có tự kháng thể chống màng đáy, thấp hơn nhiều so với 94,7%
6 trên 38 bệnh nhân pemphigoid. Kháng thể chống BMZ là 0% trên 36 người khỏe mạnh ở nhóm chứng, không có sự khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân LS và nhóm chứng khỏe mạnh [22]. Do đó vai trò bệnh sinh của các kháng thể BMZ còn chưa chắc chắn. Điều này cho thấy vai trò của tự kháng thể chống màng đáy trong cơ chế bệnh sinh của lichen xơ teo vẫn chưa rõ ràng. 1.1.3.2. Yếu tố gen Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) DQ7 được tìm thấy nhiều hơn ở cả nữ và nam mắc LS [23],[15],[24]. HLA DQ8 và DQ9 cũng được tìm thấy nhiều hơn ở những phụ nữ có LS so với nhóm chứng [25]. Mối liên hệ giữa LS và HLA-B * 08-B * 18 [26], B * 15, B * 57, -CW * 03, -CW * 07, -CW * 18, -DRB1 * 04, -DRB4 *, -DRB1 * 07 [27] , DRB1 * 12 và DRB1 haplotype * 12 / DQB1 * 0301/04/09/010 đã được ghi nhận [28]. HLA DR11 và DR12 phổ biến hơn ở nam giới có LS [14] . Nghiên cứu trên 1.052 nữ LS âm hộ thấy 12% có tiền sử gia đình có LS [25]. Bệnh nhân LS có tiền sử gia đình LS liên quan đến bệnh tự miễn nhiều hơn (7%) so với bệnh nhân LS lẻ tẻ (5%), mặc dù mức tăng này là không đáng kể về mặt thống kê [25]. Một khuynh hướng di truyền dường như có khả năng. 1.1.3.3. Các yếu tố tại chỗ. Chấn thương và kích ứng da mạn tính LS sinh dục được mô tả ở những bệnh nhân gắn đồ trang sức sinh dục và sau phẫu thuật, chấn thương, sẹo cắt bao quy đầu [29]. Những bé trai bị hẹp bao quy đầu phát triển thành LS là rất phổ biến. Có vẻ như môi trường ẩm ướt vùng da quy đầu dễ dàng cho sự phát triển của LS sinh dục. Tiếp xúc lâu ngày với nước tiểu được cho là một yếu tố gây bệnh LS sinh dục [30],[31]. Edmonds và Bunker [32] kiểm tra sự thay đổi trong thành phần nước tiểu ở nam LS sinh dục.
7 Nghiên cứu đã xác định axit creatinine, citrate, hippurate, dimethylamines, alanine, trimethylamines, thấy không có khác biệt đáng kể giữa mẫu nước tiểu của những nam có và không có LS sinh dục. Cũng giống như nhiều bệnh lý da khác, LS thường xuất hiện tại vị trí có chấn thương trước đó: sẹo cũ, chà xát nhiều, vết bỏng sau xạ trị, sẹo sau cắt âm hộ hay cắt hẹp bao quy đầu... 1.1.3.4. Yếu tố nhiễm trùng. Borrelia burgdorferi Là xoắn khuẩn gây bệnh cho người, truyền qua trung gian ve hay rận. Hiện nay chưa xác định được vai trò của Borrelia trong bệnh sinh LS. Bệnh viêm da đầu chi mạn tính do Borrelia burgdorferi có nhiều điểm lâm sàng và mô bệnh học tương tự như lichen xơ teo. Một nghiên cứu bằng phản ứng peroxidase phát hiện Borrelia burgdorferi ở 47% (7/15) bệnh nhân LS [33],[34]. Epstein-Barr virus EBV là virus ADN được tìm thấy trong 26,5% của 34 mẫu sinh thiết LS âm hộ[3]. Các nghiên cứu trong tương lai cần làm sáng tỏ liệu EBV có đóng vai trò trong bệnh sinh LS hay không. (xem chi tiết ở mục….trang…) HPV là virus gây u nhú ở người được tìm thấy với tỉ lệ cao trên trẻ trai bị LS dương vật. Tuy nhiên, trong 10 mẫu bệnh phẩm ung thư tế bào vảy âm hộ có LS, Neill và cộng sự không thấy có bằng chứng nhiễm HPV. Triệu chứng nhiễm trùng sinh dục khá phổ biến ở bệnh nhân bị LS. Ở trẻ gái, tác nhân gây bệnh trên bệnh nhân LS thường là liên cầu và E. coli, hoàn toàn khác với tác nhân gây bệnh trên bệnh nhân bị lạm dụng tình dục (candida, lậu và HPV).
8 1.1.3.5. Ảnh hưởng của hormon Tỉ lệ bệnh LS ở nữ cao nhất thường thấy ở giai đoạn có estrogen thấp (trước tuổi dậy thì và sau mãn kinh). Mặc dù thuyết hormon được thừa nhận, nhưng chưa có trường hợp LS nào xảy ra ở phụ nữ mang thai, cắt bỏ tử cung, dùng thuốc tránh thai hay liệu pháp hormon thay thế. Nồng độ dihydrotestosterone giảm đáng kể ở những bệnh nhân LS âm hộ không được điều trị. Những kết quả này cho thấy việc giảm hoạt động 5α-reductase là một yếu tố nguyên nhân của bệnh [35]. Hơn nữa, việc đánh giá hóa mô miễn dịch với các thụ thể androgen ở LS sinh dục và ngoài sinh dục thấy mất thụ thể androgen với tổn thương da tiến triển [36]. Việc điều trị với testosterone tại chỗ trong quá khứ đã bị bỏ qua vì thiếu bằng chứng về hiệu quả. Günthert và cộng sự [37] phân tích lại dữ liệu của 40 bệnh nhân tiền mãn kinh có LS khởi phát sớm trong một nghiên cứu bệnh chứng với một nhóm đối chứng gồm 110 phụ nữ khỏe mạnh để tìm các yếu tố nguy cơ cho LS âm hộ trên bệnh nhân dùng tránh thai đường uống (OCPs). 100% bệnh nhân LS đã sử dụng OCPs so với 66,4% ở nhóm đối chứng. 70% bệnh nhân LS sử dụng OCPs kháng androgen và 48% bệnh nhân sử dụng OCPs trong nhóm chứng, cho thấy sự thay đổi da âm hộ do OCPs với đặc tính kháng androgen kích hoạt sự khởi đầu của LS. 1.1.3.6. Các yếu tố khác - Bệnh vảy nến: một vài nghiên cứu đã đặt giả thuyết về sự kết hợp của LS và bệnh vảy nến khi quan sát thấy có 7,5% bệnh nhân bị LS có biểu hiện vảy nến so với nhóm quần thể chung là 1,6%. - Đái tháo đường: sự kết hợp có ý nghĩa thống kê giữa bệnh LS và đái tháo đường cũng đã được ghi nhận.