Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu xạ hình làm trống dạ dày trong chẩn đoán liệt dạ dày ở bệnh nhân bệnh Parkinson

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:182

Thêm vào BST

Báo xấu

16
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu xạ hình làm trống dạ dày trong chẩn đoán liệt dạ dày ở bệnh nhân bệnh Parkinson" trình bày các nội dung chính sau: Xác định tỉ lệ bệnh nhân Parkinson có tình trạng CLTDD được chẩn đoán bằng kỹ thuật xạ hình làm trống dạ dày với thức ăn đặc; Xác định mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng với thời gian làm trống dạ dày ở bệnh nhân Parkinson.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu xạ hình làm trống dạ dày trong chẩn đoán liệt dạ dày ở bệnh nhân bệnh Parkinson

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN THANH HÙNG NGHIÊN CỨU XẠ HÌNH LÀM TRỐNG DẠ DÀY TRONG CHẨN ĐOÁN LIỆT DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN BỆNH PARKINSON LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN THANH HÙNG NGHIÊN CỨU XẠ HÌNH LÀM TRỐNG DẠ DÀY TRONG CHẨN ĐOÁN LIỆT DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN BỆNH PARKINSON CHUYÊN NGÀNH: THẦN KINH MÃ SỐ: 62720147 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. VŨ ANH NHỊ 2. TS. NGUYỄN XUÂN CẢNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả Trần Thanh Hùng
ii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................ i MỤC LỤC ...................................................................................................................ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT.................................................................................. iv THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU VIỆT - ANH .................................................................. v DANH MỤC BẢNG .................................................................................................. vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................................vii DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ viii MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................. 3 1.1. Tổng quan về bệnh Parkinson..........................................................................3 1.2. Rối loạn chức năng đường tiêu hóa trong bệnh Parkinson ............................11 1.3. Tổng quan về chậm làm trống dạ dày ............................................................20 1.4. Kỹ thuật xạ hình làm trống dạ dày trong chẩn đoán chậm làm trống dạ dày 24 1.5. Tình hình các nghiên cứu liên quan ...............................................................28 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 35 2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................35 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................38 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học ............................................................56 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 57 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................57 3.2. Tỉ lệ chậm làm trống dạ dày trong bệnh Parkinson .......................................67 3.3. Các yếu tố có liên quan với tình trạng chậm làm trống dạ dày khi phân tích đơn biến ................................................................................................................68 3.4. Các yếu tố tiên đoán độc lập thời gian làm trống 50% dạ dày khi phân tích đa biến........................................................................................................................86
iii CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 91 4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................91 4.2. Tỉ lệ chậm làm trống dạ dày trong bệnh Parkinson .......................................95 4.3. Các yếu tố có liên quan với tình trạng chậm làm trống dạ dày khi phân tích đơn biến ..............................................................................................................100 4.4. Các yếu tố tiên đoán độc lập thời gian làm trống 50% dạ dày khi phân tích đa biến......................................................................................................................120 KẾT LUẬN ............................................................................................................ 126 KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 128 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2: BẢNG. TIÊU CHUẨN MDS CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG BỆNH PARKINSON. PHỤ LỤC 3: THANG ĐIỂM MDS-UPDRS PHẦN III PHỤ LỤC 4: NHẬT KÝ TẠI NHÀ BỆNH PARKINSON PHỤ LỤC 5: BỆNH ÁN MINH HỌA PHỤ LỤC 6: GIẤY CHỨNG NHẬN HOÀN THÀNH SỬ DỤNG PHỤ LỤC 7: CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC PHỤ LỤC 8: BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP NHẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 9: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 99m 99m Tc Technetium BMA Bayesian Model Averaging: phương pháp trung bình hóa mô hình của trường phái Bayes CLTDD Chậm làm trống dạ dày cs Cộng sự ĐTĐ Đái tháo đường GCSI Gastroparesis Cardinal Symptom Index: thang điểm triệu chứng chẩn đoán chậm làm trống dạ dày GE1/2 Gastric Emptying Half Time: thời gian làm trống 50% dạ dày GTLN Giá trị lớn nhất GTNN Giá trị nhỏ nhất KTPV Khoảng tứ phân vị MDS-UPDRS Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Phần III Scale Part III: thang điểm đánh giá bệnh Parkinson của Hội rối loạn vận động Thế Giới, phần III P Phải ROI Region Of Interest: vùng quan tâm SIBO Small Intestinal Bacterial Overgrowth: sự phát triển quá mức vi khuẩn ở ruột non T Trái XHLTDD Xạ hình làm trống dạ dày
v DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Bật On Biến độc lập Independent variable Biến phụ thuộc Dependent variable Chậm đạt trạng thái bật Delayed on Chậm động Bradykinesia Chậm làm trống dạ dày Delayed gastric emptying Chồi thần kinh Lewy Lewy neurite Dao động ngoài vận động Nonmotor fluctuation Đơ cứng hay tăng trương lực cơ kiểu ngoại tháp Rigidity Giảm động Hypokinesia Hệ số hồi quy β Regression coefficient β Hệ số tương quan Correlation coefficient Hệ số xác định R2 Coefficient of determination R2 Hiện tượng tắt dần Wearing-off Hồi quy tuyến tính đa biến Multiple linear regression Không đạt trạng thái bật No on Liệt dạ dày Gastroparesis Loạn động Dyskinesia Nghẽn vận động Freezing (motor block) Run khi đến đích Kinetic tremor Run khi duy trì tư thế (run tư thế) Postural tremor Run khi nghỉ Rest tremor Tắt Off Thể Lewy Lewy body Xạ hình làm trống dạ dày Gastric emptying scintigraphy Yếu tố tiên đoán độc lập Independent predictor
vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Các biến chứng vận động trong bệnh Parkinson ......................................10 Bảng 1.2. Giá trị bình thường của XHLTDD bằng lòng trắng trứng, ít béo với chế độ ăn của Tougas (% là tỉ lệ thức ăn còn lại trong dạ dày). .............................28 Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu .............................................................................38 Bảng 2.2. Liều levodopa tương đương ......................................................................43 Bảng 2.3. Các thành phần của thang điểm GCSI ......................................................45 Bảng 2.4. Phương pháp XHLTDD với thức ăn đặc ..................................................52 Bảng 3.1. Đặc điểm độ tuổi, thời gian bệnh và chỉ số BMI ......................................57 Bảng 3.2. Đặc điểm thang điểm vận động ................................................................59 Bảng 3.3. Phân bố mức độ nặng triệu chứng tiêu hóa ..............................................63 Bảng 3.4. Phân bố điểm số các nhóm triệu chứng tiêu hóa ......................................65 Bảng 3.5. Phân bố thuốc điều trị bệnh Parkinson .....................................................66 Bảng 3.6. Mối liên quan giữa đặc điểm dân số nghiên cứu và CLTDD ...................69 Bảng 3.7. Mối liên quan giữa thang điểm vận động và CLTDD ..............................70 Bảng 3.8. Mối liên quan giữa giai đoạn Hoehn-Yahr và CLTDD ............................78 Bảng 3.9. Mối liên quan giữa phân nhóm giai đoạn Hoehn-Yahr và CLTDD .........78 Bảng 3.10. Mối liên quan giữa biến chứng vận động và CLTDD ............................79 Bảng 3.11. Mối liên quan giữa loại biến chứng vận động và CLTDD .....................79 Bảng 3.12. Mối liên quan giữa hiện tượng chậm đạt trạng thái BẬT và CLTDD ...81 Bảng 3.13. Mối liên quan giữa loại triệu chứng tiêu hóa và CLTDD ......................82 Bảng 3.14. Mối liên quan giữa nhóm triệu chứng tiêu hóa và CLTDD ...................85 Bảng 3.15. Mối liên quan giữa thuốc điều trị bệnh Parkinson và CLTDD ..............85 Bảng 3.16. Các biến số có ý nghĩa thống kê khi phân tích đơn biến ........................86 Bảng 3.17. Kết quả phân tích hồi quy tuyến tính đa biến bằng phương pháp BMA 88 Bảng 4.1. Đặc điểm triệu chứng tiêu hóa ..................................................................94 Bảng 4.2. Tỉ lệ CLTDD của các nghiên cứu .............................................................98 Bảng 4.3. Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến các nghiên cứu .............................123
vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Tuổi khởi phát bệnh Parkinson .............................................................58 Biểu đồ 3.2. Phân bố giai đoạn Hoehn-Yahr ............................................................61 Biểu đồ 3.3. Phân bố các loại biến chứng vận động .................................................62 Biểu đồ 3.4. Số lượng triệu chứng CLTDD được bệnh nhân báo cáo ......................63 Biểu đồ 3.5. Phân bố triệu chứng tiêu hóa ................................................................64 Biểu đồ 3.6. Phân bố điểm số GCSI toàn bộ............................................................65 Biểu đồ 3.7. Phân bố GE1/2........................................................................................67 Biểu đồ 3.8. Phân bố tỉ lệ CLTDD ............................................................................68 Biểu đồ 3.9. Phân bố điểm số đơ cứng-tay phải theo tình trạng CLTDD.................73 Biểu đồ 3.10. Phân bố điểm số tư thế đứng theo tình trạng CLTDD .......................74 Biểu đồ 3.11. Phân bố điểm số chậm động toàn thân theo tình trạng CLTDD ........75 Biểu đồ 3.12. Phân bố điểm số run tay tư thế bên trái theo tình trạng CLTDD .......76 Biểu đồ 3.13. Phân bố điểm số run tay tư thế-chung theo tình trạng CLTDD .........77 Biểu đồ 3.14. Mối liên quan giữa GE1/2 và hiện tượng chậm đạt trạng thái BẬT ....80 Biểu đồ 3.15. Phân bố mức độ nôn theo tình trạng CLTDD ....................................84 Biểu đồ 3.16. Kết quả phân tích hồi quy tuyến tính đa biến bằng phương pháp BMA. ................................................................................................................87 Biểu đồ 4.1. Mối liên quan giữa CLTDD với giai đoạn bệnh ................................102 Biểu đồ 4.2. Mối liên quan giữa CLTDD với biến chứng vận động ......................112 Biểu đồ 4.3. Mối liên quan giữa Tmax và đỉnh nồng độ levodopa trong huyết tương ........................................................................................................................114 Biểu đồ 4.4. Tương quan giữa liều thuốc ức chế men dopa decarboxylase và GE1/2 ........................................................................................................................118 Biểu đồ 4.5. Tương quan giữa liều levodopa tương đương và GE1/2 ......................119 Biểu đồ 4.6. Ước tính cỡ mẫu cho mô hình hồi quy ...............................................121
viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Sơ đồ thể hiện mối liên kết giữa hệ thần kinh ruột và não........................13 Hình 1.2. Chậm làm trống dạ dày. ............................................................................14 Hình 1.3. Triệu chứng tiêu hóa trong bệnh Parkinson ..............................................17 Hình 1.4. Xử trí các dao động vận động do CLTDD ở bệnh nhân Parkinson. .........19 Hình 1.5. Nguyên lí test hơi thở ................................................................................24 Hình 2.1. Máy SPECT Symbia Evo ..........................................................................49 Hình 2.2. Hình ảnh XHLTDD...................................................................................51
1 MỞ ĐẦU Bệnh Parkinson là bệnh thoái hóa thần kinh thường gặp đứng hàng thứ hai sau bệnh Alzheimer [23], [90]. Với với tình trạng già hóa dân số hiện nay, số lượng bệnh nhân Parkinson được chăm sóc và điều trị cũng ngày càng tăng lên [4], [9], [10]. Ngoài gây ra các triệu chứng vận động kinh điển, bệnh Parkinson còn gây ra các triệu chứng ngoài vận động. Trong những năm gần đây, đã có một sự bùng nổ thông tin liên quan đến các rối loạn chức năng tiêu hóa trong bệnh Parkinson, đặc biệt là tình trạng chậm làm trống dạ dày (CLTDD) vì tình trạng này có thể dẫn đến sự đáp ứng thất thường của bệnh nhân khi điều trị bằng thuốc levodopa đường uống [31]. CLTDD được định nghĩa là một rối loạn mạn tính của dạ dày, biểu hiện là tình trạng dạ dày mất nhiều thời gian hơn để làm trống thức ăn mà không do tắc nghẽn cơ học [67]. Chẩn đoán CLTDD ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson có ý nghĩa rất quan trọng trong thực hành lâm sàng vì các lí do sau đây. Thứ nhất, một nghiên cứu tổng quan y văn các nghiên cứu trước đây ước tính tỉ lệ CLTDD ở tất cả các giai đoạn của bệnh Parkinson có thể từ 70-100% [44]. Tuy nhiên trong đa số trường hợp thì CLTDD không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng của đường tiêu hóa [58]. Thứ hai, CLTDD làm giảm hấp thu thức ăn, gây ra tình trạng suy dinh dưỡng và giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [31]. Ngoài ra, CLTDD có thể là cơ chế dược động học quan trọng gây ra các dao động vận động như chậm đạt /không đạt trạng thái BẬT (“delayed on”)/(“no on”) ở bệnh nhân Parkinson được điều trị lâu dài bằng levodopa [31], [70], [71], [72], [87]. Do levodopa chỉ được hấp thu tại ruột non, nên tình trạng CLTDD đưa đến hậu quả levodopa bị giữ lại ở dạ dày mà không xuống đến ruột non để được hấp thu. Vì vậy, thuốc không thể vào máu để đến não và gây ra các đáp ứng dao động vận động. Những bệnh nhân Parkinson có CLTDD với giảm hấp thu levodopa và dao động vận động sẽ được xem xét dùng thuốc làm tăng nhu động dạ dày hoặc sử dụng phương pháp dùng thuốc khác không qua đường tiêu hóa một phần hoặc hoàn toàn không qua đường tiêu hóa [31]. Hiện nay, có các dạng trình bày các loại thuốc điều trị bệnh Parkinson tránh một phần hoặc hoàn toàn
2 không qua đường tiêu hóa như như apomorphine tiêm dưới da, apomorphine truyền dưới da, apomorphine ngậm dưới lưỡi, levodopa dạng hít qua đường hô hấp, gel levodopa-carbidopa truyền vào hỗng tràng, miếng dán rotigotine qua da, phẫu thuật kích thích não sâu. Ngoài ra, còn có các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, giai đoạn 3 để phát triển các dạng trình bày khác của thuốc không qua đường tiêu hóa [31]. Như vậy, việc chẩn đoán CLTDD còn có tính thời sự, cấp thiết trong thực hành lâm sàng ở giai đoạn hiện nay. Hiện nay, xạ hình làm trống dạ dày (XHLTDD) với thức ăn đặc được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán tình trạng CLTDD vì là một phương pháp không xâm lấn, đồng thời cung cấp các đo lường sinh lý, có tính định lượng thời gian làm trống dạ dày [12], [29], [50], [77]. Các phương pháp khác đo lường thời gian làm trống dạ dày đều sử dụng xạ hình làm trống dạ dày với thức ăn đặc như là tiêu chuẩn để so sánh [23], [71]. Mặc dù trên thế giới đã có một số nghiên cứu về tình trạng CLTDD ở bệnh nhân Parkinson. Tuy nhiên, các nghiên cứu này có cỡ mẫu tương đối nhỏ [24], [37], [42], [44], [54], [85], [86]. Vì vậy, nhằm góp phần thêm số liệu y văn về tình trạng CLTDD ở bệnh nhân Parkinson, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu xạ hình làm trống dạ dày trong chẩn đoán liệt dạ dày ở bệnh nhân bệnh Parkinson” nhằm trả lời các câu hỏi nghiên cứu sau đây: “Tỉ lệ bệnh nhân Parkinson có tình trạng CLTDD là bao nhiêu? Các yếu tố nào là yếu tố tiên đoán thời gian làm trống dạ dày ở bệnh nhân Parkinson?”. Nghiên cứu của chúng tôi có các mục tiêu cụ thể sau đây: 1. Xác định tỉ lệ bệnh nhân Parkinson có tình trạng CLTDD được chẩn đoán bằng kỹ thuật XHLTDD với thức ăn đặc. 2. Xác định mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng với thời gian làm trống dạ dày ở bệnh nhân Parkinson 2.1 Xác định các yếu tố có liên quan với tình trạng CLTDD khi phân tích đơn biến. 2.2 Xác định các yếu tố tiên đoán độc lập thời gian làm trống 50% dạ dày bằng phân tích hồi quy tuyến tính đa biến.
3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH PARKINSON Bệnh Parkinson được mô tả vào năm 1817 bởi tác giả James Parkinson, với các đặc điểm đặc trưng gồm: chậm động, đơ cứng, run khi nghỉ và dáng đi kéo lê. Bệnh Parkinson là một rối loạn thoái hóa thần kinh thường gặp đứng hàng thứ 2 sau bệnh Alzheimer và cũng là nguyên nhân thường gặp nhất làm cho bệnh nhân đi khám ở phòng khám chuyên khoa về rối loạn vận động.Tần suất mới mắc của bệnh liên quan đến tuổi. Bệnh ít khi xảy ra trước 40 tuổi. Tỉ lệ lưu hành bệnh khoảng 1% ở tuổi 65 và 3% ở tuổi 85. Về cơ bản đây là một rối loạn kiểm soát vận động, mặc dù cũng có các triệu chứng ngoài vận động [4], [6], [8]. 1.1.1. Bệnh học và nguyên nhân của bệnh Parkinson Đây là một bệnh protein đặc trưng bởi sự gấp nếp sai và kết tụ của α-synuclein. Do đó nó còn được gọi là bệnh của synuclein. Khảo sát mô bệnh học ở giai đoạn tiến triển cho thấy mất sắc tố và tế bào ở chất đen (substantia nigra) và những cấu trúc khác như cầu nhạt, bèo sẫm. Ngoài ra còn có sự hiện diện các hạt thể vùi dạng sợi ái toan trong tế bào thần kinh (thể Lewy) có chứa α-synuclein ở hạch nền, thân não, tủy sống và hạch giao cảm. Sự phân bố của thể Lewy rộng hơn so với đánh giá trước đây, với sự ảnh hưởng sớm của phần dưới thân não (ví dụ, nhân vận động lưng của dây thần kinh X), hành khứu và hệ thần kinh ruột và sau đó lan sang nhân lục (locus ceruleus), chất đen, vỏ não xuyên khứu (transentorhinal cortex), hồi hải mã và vỏ não mới [22]. 1.1.2. Bệnh sinh Đặc điểm giải phẫu bệnh điển hình là mất tế bào cùng với mất sắc tố ở chất đen, hiện diện thể Lewy (thể vùi bào tương ăn màu eosinophil) trong tế bào thần kinh ở vùng trước bên chất đen, nơi phóng chiếu lên bèo sẫm. Triệu chứng xuất hiện khi mất khoảng 80% tế bào chất đen và mức độ tương tự đối với cạn nguồn dopamine. Căn nguyên chưa rõ, có vài giả thuyết được đưa ra, có thể là đa yếu tố.
4 Giả thuyết oxide hóa Gốc tự do có thể góp phần vào hiện tượng chết tế bào, các chất này được kiểm soát bởi chất kháng oxide hóa. Có bằng chứng cho thấy cơ chế oxide hóa gây ra tổn thương mô. Giả thuyết môi trường Giả thuyết này dựa trên dữ kiện độc tố 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6,- tetrahydropuridine (MPTP, chất tương tự meperidine mà trước đây được dùng ở người nghiện heroin) gây ra bệnh Parkinson ở người và súc vật. MPTP bị oxide hóa thành MPP+ gây độc tính trên tế bào thần kinh. Có lẽ một số độc tố giống MPTP có vai trò cho bệnh lý này. Giả thuyết di truyền 15-20% bệnh nhân Parkinson có người thân có triệu chứng Parkinson. Những đột biến gen của protein alpha-synuclein nằm trên nhiễm sắc thể 4 gây ra hội chứng Parkinson di truyền theo tính trội. Các nghiên cứu cũng cho thấy tổn thương DNA ty lạp thể do MPTP có thể là nguyên nhân, khiếm khuyết DNA ty lạp thể đang được thăm dò ở những gia đình có hội chứng Parkinson di truyền [4], [6], [8]. [9]. 1.1.3. Các triệu chứng vận động chính của bệnh Parkinson Chậm động (bradykinesia) và giảm động (hypokinesia): chậm động và giảm hoặc bất động (akinesia) là những đặc điểm chính của hội chứng Parkinson và có thể gây tàn phế. Khuôn mặt bệnh nhân tương đối bất động (giảm biểu cảm hoặc như mặt nạ), với rộng khe mi, giảm chớp mắt, biểu cảm khuôn mặt cố định, nụ cười xuất hiện và biến mất chậm. Giọng nói nhỏ (giảm phát âm) và đơn điệu. Chữ viết thường nhỏ dần (micrographia), run và khó đọc. Nghèo nàn vận động tự phát của chi (ví dụ giảm đong đưa cánh tay khi đi bộ). Những vận động tinh vi luân phiên nhanh bị suy giảm, nhưng sức cơ không giảm nếu có đủ thời gian để tiến hành vận động. Bệnh nhân thường khó mô tả những triệu chứng này và thường nhầm là yếu cơ. Những bất thường này được đánh giá bằng lâm sàng, ví dụ như yêu cầu bệnh nhân thực hiện các vận động luân phiên
5 lặp đi lặp lại lần lượt ở mỗi chi. Các vận động này bao gồm việc đối ngón cái với ngón trỏ hoặc ngón giữa, sấp ngửa bàn tay, nắm mở bàn tay, dậm bàn chân xuống đất và dẫm bàn chân xuống sàn nhà trong khi gót chân vẫn giữ yên trên mặt đất. Sự giảm dần về biên độ hay tốc độ của vận động, không đều về nhịp điệu, hoặc các gián đoạn khi vận động chỉ ra bất thường này. Các vận động nên được thực hiện liên tục ít nhất 15 lần và đôi khi có thể nhiều hơn. Một số bệnh nhân có freezing, nghĩa là mất khả năng vận động một cách tạm thời. Cần phải phân biệt với sự chậm vận động mà không có sự giảm dần về biên độ và tốc độ gặp ở những bệnh nhân rối loạn chức năng bó tháp hay tiểu não. Vẻ mặt không biểu lộ cảm xúc ở bệnh nhân trầm cảm có thể giống triệu chứng mặt nạ của hội chứng Parkinson và được phân biệt nhờ khí sắc bất thường và sự vắng mặt các dấu hiệu ngoại tháp khác [9], [10]. Run (tremor): trong trường hợp điển hình, run tần số 4-6 Hz của bệnh Parkinson thì rõ nhất ở tư thế nghỉ. Run tăng lên khi căng thẳng cảm xúc và thường cải thiện khi vận động có chủ ý. Run thường bắt đầu bằng các cử động dạng vòng đối nhau thành nhịp của ngón tay cái và ngón tay trỏ (như xoa viên thuốc), cũng như cử động gấp-duỗi thành nhịp của ngón tay, bàn tay hoặc bàn chân hay cử động sấp ngửa nhịp nhàng của cẳng tay. Run cũng thường ảnh hưởng hàm dưới và cằm. Mặc dù sau cùng run có thể hiện diện ở tất cả các chi, run cũng có thể giới hạn ở một chi hay hai chi cùng bên từ nhiều tháng tới nhiều năm trước khi nó trở nên toàn thể. Ở một số bệnh nhân, triệu chứng run không bao giờ nổi bật. Run là triệu chứng dễ nhận biết và ít gây tàn phế nhất. Đơ cứng (rigidity): đơ cứng hay tăng trương lực cơ kiểu ngoại tháp (nghĩa là tăng kháng lực đối với vận động thụ động) là đặc trưng của hội chứng Parkinson. Sự bất thường của trương lực cơ là nguyên nhân của tư thế gập người ở nhiều bệnh nhân. Kháng lực đồng nhất trong suốt biên độ vận động tại một khớp cụ thể và ảnh hưởng đều nhau đến cơ đồng vận và cơ đối vận. Điều này ngược với đơ cứng kiểu tháp, trong đó đơ cứng thường rõ nhất khi bắt đầu vận động thụ động (hiện tượng dao nhíp) và rõ hơn ở một số cơ so với những cơ khác. Trong một số trường hợp, đơ
6 cứng trong hội chứng Parkinson được mô tả như đơ cứng bánh xe răng cưa (cogwheel rigidity) vì vận động thụ động bị gián đoạn giống như chuyển động của bánh răng, hiện tượng này có thể là do sự kết hợp của run trên nền tăng trương lực cơ. Bất thường tư thế đứng và dáng đi: bệnh nhân cảm thấy khó khăn khi đứng dậy khỏi giường hoặc từ ghế và có tư thế gấp người khi đứng. Khó khăn khi bắt đầu đi bộ, vì vậy bệnh nhân có thể chúi người ngày càng nhiều về phía trước trước khi có thể bước đi. Dáng đi được đặc trưng bởi các bước chân nhỏ, kéo lê và không có sự đánh tay bình thường khi di chuyển, thường không vững khi xoay người và có thể khó khăn trong việc dừng lại. Trong các trường hợp bệnh tiến triển, bệnh nhân có xu hướng đi bộ với tốc độ ngày càng tăng để tránh té ngã (dáng đi vội vã) do trọng tâm thay đổi gây ra do tư thế bất thường. Còn cử động đánh tay, dáng đi dạng chân rộng, hoặc mất thăng bằng nặng ở giai đoạn sớm gợi ý đó là một rối loạn không phải bệnh Parkinson [9], [10]. 1.1.4. Các biến chứng vận động trong bệnh PARKINSON Điều trị ban đầu bệnh Parkinson bằng thuốc levodopa thì rất có hiệu quả. Tuy nhiên, khi điều trị lâu dài bằng levodopa và khi bệnh tiến triển phần lớn bệnh nhân sẽ có các đáp ứng dao động với thuốc được gọi là các dao động vận động, kèm với các loại vận động không chủ ý bất thường được gọi là loạn động. Tỉ lệ của các biến chứng vận động này được ước tính từ 40 đến 50% sau 4 đến 6 năm điều trị bằng levodopa [32], [33]. Hiện tượng TẮT dần dự đoán được (predictable wearing-off) Dao động vận động đầu tiên thường được bệnh nhân nhận thấy là sự rút ngắn có thể dự đoán được về thời gian đáp ứng với levodopa, biểu hiện là sự xuất hiện dần dần của các triệu chứng Parkinson, được gọi là “hiện tượng TẮT dần” (“wearing off”) hoặc đáp ứng yếu dần cuối liều. Biểu hiện sớm nhất của hiện thượng này thường là "bất động sáng sớm" (“early morning akinesia”) vì thời gian giữa các liều thường là dài nhất vào ban đêm trước liều buổi sáng đầu tiên. Ngoài ra, các triệu chứng Parkinson có thể tái xuất hiện nếu bệnh nhân quên hoặc chậm
7 dùng một liều thuốc trong ngày. Sau đó, bệnh nhân Parkinson bắt đầu biểu hiện các triệu chứng tương tự như vậy vào cuối mỗi liều. Hậu quả là họ trở nên phụ thuộc nhiều hơn vào thời điểm của liều levodopa và họ bắt đầu rút ngắn khoảng thời gian giữa các liều xuống dưới 4 giờ. Theo thời gian, đáp ứng thời gian ngắn (short duration response SDR) có thể giảm xuống chỉ còn 30-60 phút. Một số bệnh nhân Parkinson cũng biểu hiện mất đáp ứng với thuốc có thể dự đoán được khi tập thể dục. Do đó, bệnh nhân có thể ghi nhận sự rút ngắn thời gian tác dụng của một liều levodopa kèm với tình trạng run hoặc đơ cứng sau khi tập thể dục [9], [10]. Hiện tượng TẮT không dự đoán được–TẮT đột ngột Bệnh nhân cũng có thể có những cơn "TẮT không dự đoán được" mà nó xảy ra ngẫu nhiên và dường như không liên quan đến thời điểm dùng liều levodopa. Những khoảng thời gian TẮT như vậy xảy ra vào những thời điểm mà bệnh nhân mong đợi liều levodopa có hiệu quả tối ưu và thường có thể xảy ra do căng thẳng cảm xúc. Một số bệnh nhân có thể trải qua các giai đoạn TẮT kéo dài trong vài giây với triệu chứng giảm động nghiêm trọng được gọi là "TẮT đột ngột" [9], [10]. Hiện tượng chậm/không đạt trạng thái BẬT Bệnh nhân cũng có thể gặp phải sự gia tăng độ trì hoãn giữa việc dùng một liều thuốc và lợi ích mong đợi, được gọi là ''hiện tượng chậm đạt trạng thái BẬT” hoặc là đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn không đáp ứng với một liều levodopa, được gọi là ''Sự thất bại của liều thuốc'' hoặc ''Không đạt trạng thái BẬT''. Những đặc điểm này thường là do các yếu tố về đường tiêu hóa như thay đổi của sự hấp thu levodopa do cạnh tranh với các axit amin khác trong thức ăn tại vị trí protein vận chuyển màng, làm trống dạ dày chậm/ngẫu nhiên do thức ăn, tuổi, hoặc do chính bản thân bệnh Parkinson. Do đó, bệnh nhân có thể gặp vấn đề khi chuyển sang thực phẩm có hàm lượng protein cao. Vai trò của nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori trong việc giảm hấp thu levodopa và do đó góp phần vào sự dao động của vận động trong bệnh Parkinson cũng đã được nêu ra gần đây [31], [71].
8 Freezing (nghẽn vận động: motor block) ở giai đoạn BẬT–TẮT Một vấn đề khác có thể xảy ra đó là sự khó khăn thoáng qua khi khởi đầu vận động được gọi là ''nghẽn vận động đột ngột thoáng qua”. Những hiện tượng này thì đặc biệt rõ ràng khi di chuyển, ví dụ khi bắt đầu đi bộ (freezing khi bắt đầu), lúc xoay người (freezing khi xoay người) hoặc đi qua một khung cửa hẹp. Một khi hiện tượng nghẽn vận động này được khắc phục thì hoạt động có thể được trở lại tương đối bình thường. Ngoài ra, freezing có thể xảy ra trong các hoạt động khác như trong khi nói hoặc viết. Nghẽn vận động có thể được thúc đẩy bởi căng thẳng đột ngột hoặc lo lắng (freezing do giật mình). Các đợt freezing như vậy thường xảy ra nhất khi bệnh nhân ở giai đoạn TẮT (freezing giai đoạn TẮT), nhưng cũng có thể xảy ra ở giai đoạn BẬT (freezing giai đoạn BẬT) [28]. Loạn động Gần như cùng lúc với sự dao động vận động bắt đầu xảy ra, bệnh nhân thường trải qua các vận động không tự ý do levodopa gây ra, được gọi là loạn động. Loạn động có thể xảy ra vào những thời điểm khác nhau tùy vào đáp ứng với levodopa. Thông thường nhất, chúng xảy ra tại thời điểm nồng độ cao nhất/hiệu quả cao nhất của liều levodopa (loạn động đỉnh liều), nhưng chúng cũng có thể xảy ra trong suốt giai đoạn BẬT (loạn động sóng hình vuông). Chúng thường là hỗn hợp của múa giật, múa vung và loạn trương lực cơ hoặc một số trường hợp hiếm có kết hợp giật cơ. Các vận động dạng múa giật ở các chi, đầu, cổ và thân người là phổ biến nhất nhưng tư thế loạn trương lực cơ ở các chi và loạn trương lực cơ đầu cổ và múa giật đầu cổ thì cũng tương đối phổ biến. Trong trường hợp hiếm gặp, cơ hô hấp cũng có thể bị ảnh hưởng. Loạn động thường bắt đầu ở bên bị ảnh hưởng nhiều nhất do bệnh Parkinson và có thể bắt đầu ở bàn chân hoặc chi dưới. Loạn động cũng có thể xảy ra trong thời gian TẮT hoặc như là một hiện tượng TẮT dần. Loạn động như vậy biểu hiện chủ yếu là loạn trương lực cơ và có xu hướng ảnh hưởng đến các chi, đặc biệt là cẳng chân và bàn chân. Bệnh nhân thường có tư thế loạn trương lực cơ cố định hơn (ví dụ, bàn chân xoay trong với các
9 ngón chân gập hoặc duỗi) thường kèm với đau, đặc biệt là lúc sáng sớm (loạn trương lực cơ sáng sớm) Ít phổ biến hơn là loạn động xảy ra lúc khởi đầu và cuối liều, khi nồng độ levodopa lên cao hay xuống thấp, được gọi là ''loạn động hai pha'' hoặc ''loạn động bắt đầu liều'' và "loạn động cuối liều". Loạn động này cũng được gọi là ‘‘loạn trương lực cơ-cải thiện-loạn trương lực cơ", hay mô hình "D-I-D". Kiểu loạn động này ngược với kiểu loạn động đỉnh liều thường gặp hơn là kiểu "I-D-I". Loạn động hai pha có xu hướng ảnh hưởng chủ yếu ở chi dưới và có thể biểu hiện là các vận động chi dưới xen kẽ, nhanh chóng, có tính định hình, hoặc ít gặp hơn là các cử động vung đá ở chi dưới [41]. Dao động BẬT–TẮT Với sự tiến triển của bệnh và điều trị levodopa lâu dài, bệnh nhân có thể biểu hiện sự chuyển đổi nhanh chóng dự đoán được hoặc không dự đoán được từ ''trạng thái BẬT'' kèm loạn động sang ''trạng thái tắt'' kèm bất động, được gọi là ''dao động BẬT-TẮT". Thuật ngữ' ''dao động BẬT-TẮT" ngụ ý chuyển đổi nhanh chóng, đôi khi đột ngột từ trạng thái này sang trạng thái khác, giống như sự BẬT hoặc tắt một công tắc đèn. Bệnh nhân mắc bệnh Parkinson tiến triển có thể có hiệu ứng “yo-yoing” khi bệnh nhân chuyển đổi nhanh chóng, không dự đoán trước được và lặp lại từ trạng thái BẬT kèm loạn động sang trạng thái TẮT rồi trở lại trạng thái BẬT [9], [10]. Dao động vận động tự phát Dao động vận động cũng có thể xảy ra một cách tự phát như là một phần của bệnh Parkinson và không nhất thiết liên quan đến điều trị levodopa. Thường có dao động trong ngày của các triệu chứng với sự cải thiện vào buổi sáng sớm và xấu đi trong ngày. Tác dụng này có thể liên quan đến hiện tượng gọi là "lợi ích của giấc ngủ". Nhìn chung, hiện tượng này thường thấy ở bệnh nhân điều trị levodopa lâu dài mà họ cũng biểu hiện các loại dao động vận động khác. Một dao động vận động tự phát khác lần đầu tiên được quan sát thấy trong thời kỳ tiền levodopa, đó là hiện tượng “vận động nghịch thường" (kinesia paradoxica). Hiện tượng này đặc biệt rõ
10 ràng trong hội chứng Parkinson sau viêm não. Vận động nghịch thường là sự cải thiện đột ngột chức năng vận động khi đáp ứng với căng thẳng tinh thần, ví dụ như báo cháy hoặc như một phản ứng phản xạ khi bị ném một quả bóng. Mặc dù một số dao động vận động được đề cập ở trên có thể trầm trọng thêm do levodopa, chúng cũng có thể là một đặc điểm của chính bệnh Parkinson (tương tự như freezing) [9], [10]. Bảng 1.1. Các biến chứng vận động trong bệnh Parkinson Biến chứng vận động do levodopa gây ra trong bệnh Parkinson ✓ hiện tượng TẮT dần có thể dự đoán trước (bao gồm cả bất động buổi sáng) ✓ TẮT không dự đoán được, TẮT đột ngột ✓ chậm đạt trạng thái BẬT, không đạt trạng thái BẬT ✓ nặng lên khi mới uống thuốc ✓ freezing/nghẽn vận động giai đoạn BẬT và TẮT ✓ loạn động đỉnh liều/ loạn động sóng hình vuông Các dao động vận động tự phát của bản thân bệnh Parkinson ✓ dao động trong ngày ✓ vận động nghịch thường ✓ nghẽn vận động/freezing 1.1.5. Chẩn đoán bệnh Parkinson Dựa vào đặc điểm lâm sàng, diễn tiến chậm, khởi phát thường một bên trước rồi lan sang bên đối diện và triệu chứng thường ưu thế một bên, đáp ứng với levodopa là các yếu tố giúp chẩn đoán. Các phương tiện cận lâm sàng CT scan, MRI chỉ có vai trò trong chẩn đoán phân biệt, không có phương tiện đơn độc nào giúp chẩn đoán xác định bệnh Parkinson [4], [6], [8]. [9]. 1.1.6. Đánh giá giai đoạn bệnh Parkinson Hai thang điểm được sử dụng phổ biến để đánh giá chức năng vận động của bệnh nhân Parkinson là thang điểm MDS-UPDRS Phần III [35] và đánh giá theo giai đoạn Hoehn-Yahr [46].