Luận án Tiến sĩ Y học: Vai trò của khoảng trống glycat hóa trong đánh giá biến chứng thận trên bệnh nhân đái tháo đường

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:123

Thêm vào BST

Báo xấu

12
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Vai trò của khoảng trống glycat hóa trong đánh giá biến chứng thận trên bệnh nhân đái tháo đường" trình bày khảo sát sự phân tán số liệu giữa HbA1c và fructosamine trong đánh giá tình trạng glycat hóa trên nhóm nghiên cứu; Khảo sát sự tương quan giữa khoảng trống glycat hóa với mức độ tiểu đạm (chỉ số ACR) trên nhóm nghiên cứu; Khảo sát sự tương quan giữa khoảng trống glycat hóa với độ lọc cầu thận (chỉ số eGFR) trên nhóm nghiên cứu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Vai trò của khoảng trống glycat hóa trong đánh giá biến chứng thận trên bệnh nhân đái tháo đường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ QUỐC TUẤN VAI TRÒ CỦA KHOẢNG TRỐNG GLYCAT HÓA TRONG ĐÁNH GIÁ BIẾN CHỨNG THẬN TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ QUỐC TUẤN VAI TRÒ CỦA KHOẢNG TRỐNG GLYCAT HÓA TRONG ĐÁNH GIÁ BIẾN CHỨNG THẬN TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG NGÀNH: HÓA SINH Y HỌC MÃ SỐ: 62.72.01.12 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. VŨ QUANG HUY 2. PGS.TS. NGUYỄN THỊ BÍCH ĐÀO TP. HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tp. HCM, ngày 10 tháng 08 năm 2022 Tác giả luận án ThS. BS. Lê Quốc Tuấn
MỤC LỤC Trang Danh mục các từ viết tắt và thuật ngữ Anh - Việt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 4 1.1. Đái tháo đường ...........................................................................................4 1.2. Bệnh thận đái tháo đường ...........................................................................5 1.3. Khoảng trống glycat hóa .......................................................................... 12 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...............31 2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 31 2.2. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 31 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ............................................................ 32 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu .................................................................................. 32 2.5. Các biến số trong nghiên cứu .................................................................... 34 2.6. Phương pháp thu thập số liệu .................................................................... 34 2.7. Quy trình nghiên cứu ................................................................................ 39 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ................................................................ 40
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ......................................................................... 40 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..........................................................42 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ..............................................42 3.2. Sự phân tán số liệu giữa HbA1c và fructosamine .................................... 46 3.3. Sự tương quan giữa GG và mức độ tiểu đạm ...........................................51 3.4. Sự tương quan giữa GG và độ lọc cầu thận ............................................. 56 Chương 4. BÀN LUẬN ..................................................................................61 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ..............................................61 4.2. Sự phân tán số liệu giữa HbA1c và fructosamine .................................... 71 4.3. Sự tương quan giữa GG và mức độ tiểu đạm ...........................................77 4.4. Sự tương quan giữa GG và độ lọc cầu thận ............................................. 81 KẾT LUẬN ....................................................................................................86 KIẾN NGHỊ ...................................................................................................88 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phiếu thu thập dữ liệu Bảng thông tin dành cho người tham gia nghiên cứu Giấy nội ngoại kiểm của các xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu Giấy xác nhận danh sách người bệnh tham gia nghiên cứu Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Phần viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ACR : Albumin-creatinine ratio : Chỉ số Albumin/Creatinine ADA : American Diabetes : Hiệp hội đái tháo đường Hoa Association Kỳ AGEs : Advanced glycation end- : Sản phẩm glycat hóa bền products vững BMI : Body mass index : Chỉ số khối cơ thể CKD-EPI : Chronic Kidney Disease Epidemiology Collabora- tion Study DCCT : Diabetes Control and : Thử nghiệm kiểm soát đái Complications Trial tháo đường và biến chứng ĐTĐ : Diabetes : Đái tháo đường eGFR : Estimated glomerular : Độ lọc cầu thận ước đoán filtration rate FA : Fructosamine : Fructosamine GG : Glycation gap : Khoảng trống glycat hóa GHb : Glycohemoglobin : Glycohemoglobin Hb : Hemoglobin : Hemoglobin IDF : International Diabetes : Liên đoàn đái tháo đường Federation thế giới KDIGO : Kidney disease improving : Kết quả toàn cầu cải thiện global outcomes bệnh thận
MDRD : Modification of Diet in Renal Disease Study NCYSH : Nghiên cứu y sinh học NHANES III : National Health And : Chương trình khảo sát Y tế Nutrition Examination quốc gia và dinh dưỡng Survey III RAGE : Receptor for advanced : Thụ thể của sản phẩm glycat glycation end products hóa bền vững ROS : Reactive oxygen species : Các gốc oxy phản ứng Scr : Serum creatinine : Creatinine huyết thanh ScysC : Serum cystatin C : Cystatin C huyết thanh SND : Standard normal deviate : độ lệch bình thường chuẩn TB ± ĐLC : Trung bình ± độ lệch chuẩn TGF-β/Smad : Smad proteins transduce signals from transforming growth factor-β WHO : World Health : Tổ chức y tế thế giới Organization
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh thận mạn .........................................................11 Bảng 1.2. Tóm tắt các nghiên cứu đã được công bố chứng minh mối liên quan giữa chỉ số GG với các biến chứng của đái tháo đường ............................. 28 Bảng 2.1. Công thức CKD-EPI-Scr (creatinine) ............................................. 36 Bảng 2.2. Công thức CKD-EPI-Scr-ScysC (creatinin-cystatin C) .................. 37 Bảng 2.3. Phân tầng nguy cơ bệnh thận mạn theo KDIGO 2021.................... 37 Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ................................ 42 Bảng 3.2. Phân bố nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu ................................ 43 Bảng 3.3. Phân bố thời gian mắc ĐTĐ của đối tượng nghiên cứu ................. 43 Bảng 3.4. Tình trạng tiểu đạm của đối tượng nghiên cứu .............................. 44 Bảng 3.5. Creatinine và cystatin C huyết thanh của đối tượng nghiên cứu .... 45 Bảng 3.6. Độ lọc cầu thận (eGFR) của đối tượng nghiên cứu ........................ 45 Bảng 3.7. Chênh lệch công thức CKD-EPI-Scr-ScysC và CKD-EPI-Scr.......46 Bảng 3.8. Tương quan HbA1c và fructosamine ở đối tượng nghiên cứu ....... 46 Bảng 3.9. Giá trị trung bình các chỉ số glycat hóa ở đối tượng nghiên cứu ... 48 Bảng 3.10. Tương quan GG và chỉ số glycat hóa ở đối tượng nghiên cứu ..... 48 Bảng 3.11. Liên quan GG và đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu...50 Bảng 3.12. So sánh tương quan giữa các chỉ số glycat hóa và ACR niệu .. .... 51 Bảng 3.13. So sánh liên quan giữa các chỉ số glycat hóa và mức ACR niệu..52
Bảng 3.14. So sánh liên quan giữa các chỉ số glycat hóa và ACR đại thể.......53 Bảng 3.15. Mô hình hồi quy đơn biến giữa các chỉ số glycat hóa và tình trạng tăng ACR niệu (ACR ≥ 3 mg/mmol) ......................................................... 54 Bảng 3.16. Mô hình hồi quy đa biến giữa các chỉ số glycat hóa và tình trạng tăng ACR niệu (ACR ≥ 3 mg/mmol) ......................................................... 55 Bảng 3.17. Mối liên quan giữa tỉ lệ tăng GG và tỉ lệ tăng ACR niệu ............. 55 Bảng 3.18. So sánh sự tương quan giữa các chỉ số glycat hóa và eGFR ....... 56 Bảng 3.19. So sánh liên quan giữa các chỉ số glycat hóa và giảm eGFR........ 57 Bảng 3.20. Mô hình hồi quy đa biến giữa các chỉ số glycat hóa và tình trạng giảm eGFR (eGFR < 60 ml/phút/1,73m2) .................................................. 58 Bảng 3.21. Mối liên quan giữa GG và sự giảm chức năng thận ..................... 59 Bảng 3.22. Mối liên quan giữa GG và các giai đoạn giảm eGFR ................... 60 Bảng 4.1. Nồng độ cystatin C và creatinine ở các giai đoạn bệnh thận mạn .. 68 Bảng 4.2. Hệ số tương quan HbA1c và fructosamine qua các nghiên cứu ..... 73
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1. Sự tương tác giữa các yếu tố chuyển hóa và huyết động trong việc thúc đẩy diễn tiến biến chứng đái tháo đường bao gồm biến chứng thận .... 6 Hình 1.2. Diễn tiến điển hình của bệnh thận đái tháo đường ........................... 8 Hình 1.3. Các chiều hướng diễn tiến của bệnh thận đái tháo đường................. 8 Hình 1.4. Quy trình sàng lọc albumin niệu .......................................................9 Hình 1.5. Sự glycat hóa protein và quá trình hình thành liên kết chéo giữa các phân tử protein tạo sản phẩm glycat hóa bền vững AGEs ......................... 12 Hình 1.6. Con đường hình thành sản phẩm glycat hóa bền vững AGEs ....... 13 Hình 1.7. Các con đường hình thành sản phẩm glycat hóa bền vững AGEs từ những tiền chất dicarbonyl ......................................................................... 14 Hình 1.8. Những cơ chế qua đó sản phẩm glycat hóa bền vững nội bào có thể gây tổn hại tế bào . ...................................................................................... 15
DANH MỤC CÁC BIỀU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang Biểu đồ 2.1. Tương quan HbA1 và fructosamine ở đối tượng nghiên cứu ..... 47 Biểu đồ 2.2. Tương quan giữa GG và HbA1c ở đối tượng nghiên cứu .......... 49 Biểu đồ 2.3. Tương quan GG và fructosamine ở đối tượng nghiên cứu ......... 49 Biểu đồ 2.4. Tương quan giữa GG và ACR niệu ở đối tượng nghiên cứu.........52 Biểu đồ 2.5. Tương quan giữa GG và eGFR ở đối tượng nghiên cứu ............ 57
1 MỞ ĐẦU Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh không lây nhiễm phổ biến nhất toàn cầu, và hiện đang là vấn đề sức khỏe nhận được nhiều quan tâm từ thế giới. Tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ trong dân số đang tăng nhanh trong những năm gần đây. Theo báo cáo toàn cầu về ĐTĐ từ Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) vào năm 2016, số lượng người bị ĐTĐ từ năm 1980 đến năm 2014 đã tăng nhanh, đạt con số 422 triệu vào năm 2014. Theo Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế (IDF), trong năm 2019, ước tính có khoảng 463 triệu người trên thế giới bị ĐTĐ (tỉ lệ hiện mắc là 9,3%), và con số này được dự đoán tiếp tục tăng đến 578 triệu (10,2%) vào năm 2030 và 700 triệu (10,9%) vào năm 2045 [65]. Tại Việt Nam, theo các chương trình khảo sát quốc gia, ước tính tỉ lệ hiện mắc của ĐTĐ vào năm 2002 là 2,7%, và con số này tăng lên gấp đôi (5,4%) sau 10 năm (2012) [11], [59]. Trong khi đó, tài liệu của IDF công bố năm 2019 cho biết, số hiện mắc ĐTĐ ở Việt Nam trong độ tuổi 20 - 79 chiếm gần 6,0% dân số (hơn 3,7 triệu người), số ca tử vong liên quan đến ĐTĐ trong độ tuổi tương ứng là hơn 30000 người [48]. Những biến chứng của ĐTĐ đã mang lại những hậu quả nặng nề cho bản thân người bệnh và xã hội. Một trong những biến chứng mạn tính gây nhiều tác hại và gánh nặng lâu dài là bệnh thận ĐTĐ. ĐTĐ đóng góp từ 10% - 67% nguyên nhân gây bệnh thận giai đoạn cuối tại Hoa Kỳ, và tỉ lệ hiện hành của bệnh thận giai đoạn cuối ở dân số bị ĐTĐ cao gấp 10 lần so với người không bị ĐTĐ [12], [67]. Tương tự, tại Việt Nam, bệnh thận ĐTĐ là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối và lọc thận [8]. Ngoài những hậu quả trực tiếp gây ra từ bệnh thận mạn, ĐTĐ kèm biến chứng thận làm tăng nguy cơ bị các biến chứng tim mạch khác [48], [62]. Theo báo cáo từ Khảo sát về Dinh
2 dưỡng và Sức khỏe Quốc gia lần thứ ba tại Hoa Kỳ (NHANES III), trong 10 năm theo dõi, tỉ lệ tử vong của bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận mạn là 31,1%, cao gấp 3 lần so với nhóm bệnh nhân ĐTĐ không có bệnh thận mạn, và chiếm khoảng 42,3% trường hợp tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân ĐTĐ [13]. Hiện nay, chỉ số HbA1c được xem là tiêu chuẩn vàng trong theo dõi, đánh giá kiểm soát glucose huyết ở bệnh nhân ĐTĐ, bởi sự tiện lợi và độ tương quan khá cao của nó so với trị số glucose huyết trung bình, đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu được tiến hành khắp thế giới. Tuy nhiên, nhiều nhược điểm của HbA1c đã được ghi nhận, và việc sử dụng đơn độc chỉ số này để theo dõi điều trị có thể dẫn đến những sai sót trong kế hoạch điều trị và phòng ngừa biến chứng ĐTĐ, nhất là bệnh thận mạn [17], [26], [41], [57]. Do đó, sự kết hợp nhiều chỉ số khác nhau trong theo dõi điều trị ĐTĐ là điều cần thiết. Một trong những giải pháp được tập trung nghiên cứu và bước đầu cho thấy nhiều tiềm năng là chỉ số khoảng trống glycat hóa (glycation gap - GG), được tính bằng hiệu số giữa HbA1c đo được thực tế và HbA1c dự đoán được tính từ fructosamine. Các nghiên cứu khảo sát từ một số quốc gia đã cho thấy sự tương quan giữa chỉ số này và nguy cơ xuất hiện cũng như quá trình diễn tiến các biến chứng thận ĐTĐ, với nhiều ưu điểm hơn so với việc dùng chỉ số glucose huyết đói hoặc HbA1c riêng lẻ [25], [26],[56], [57]. Tuy nhiên, tại Việt Nam, GG vẫn chưa nhận được sự quan tâm đúng mức từ các nhà nghiên cứu và lâm sàng trong các lĩnh vực liên quan. Một số báo cáo của chúng tôi trước đây cũng đã cho kết quả tương tự với các khảo sát trên thế giới, tuy nhiên đó chỉ là những báo cáo hàng loạt ca với số lượng nhỏ. Việc công nhận giá trị và áp dụng vào lâm sàng vẫn chưa được thực hiện trong tình hình thực tế hiện nay. Vì những lí do trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Vai trò của khoảng trống glycat hóa trong đánh giá biến chứng thận trên bệnh nhân đái tháo đường”, với các mục tiêu tổng quát và cụ thể như sau:
3 Mục tiêu tổng quát Khảo sát vai trò của khoảng trống glycat hóa trong đánh giá biến chứng thận trên các bệnh nhân đái tháo đường tại Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM. Mục tiêu cụ thể 1. Khảo sát sự phân tán số liệu giữa HbA1c và fructosamine trong đánh giá tình trạng glycat hóa trên nhóm nghiên cứu. 2. Khảo sát sự tương quan giữa khoảng trống glycat hóa với mức độ tiểu đạm (chỉ số ACR) trên nhóm nghiên cứu. 3. Khảo sát sự tương quan giữa khoảng trống glycat hóa với độ lọc cầu thận (chỉ số eGFR) trên nhóm nghiên cứu.
4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1. Định nghĩa đái tháo đường Đái tháo đường (ĐTĐ) là một nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa có kiểu hình chung là tăng glucose huyết mạn tính. Nhiều thể bệnh của ĐTĐ gây ra bởi quá trình tương tác phức tạp giữa yếu tố di truyền và môi trường. Tuỳ theo nguyên nhân bệnh, các tác nhân gây tăng glucose huyết bao gồm sự giảm tiết insulin, giảm sử dụng glucose, và tăng tân tạo glucose. Các rối loạn chuyển hóa đi kèm với ĐTĐ dẫn đến những thay đổi sinh lí bệnh thứ phát tại nhiều hệ cơ quan, đặc biệt là các biến chứng tại thận, mắt, tim mạch, thần kinh [61]. 1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2019 khi thỏa 1 trong 4 điều kiện sau [16]: 1. Glucose huyết lúc nhịn đói ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/L). Nhịn đói được định nghĩa là không thu nạp năng lượng trong ít nhất 8 giờ. (*) 2. Glucose huyết 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/L). Nghiệm pháp thực hiện theo sự hướng dẫn của WHO, uống dung dịch chứa 75g glucose hoà tan trong nước. (*) 3. HbA1c ≥ 6.5% (48 mmol/mol). Xét nghiệm phải được thực hiện ở phòng xét nghiệm sử dụng phương pháp đã được công nhận bởi NGSP (Chương trình tiêu chuẩn hóa glycohemoglobin quốc gia) và chuẩn hóa theo DCCT (thử nghiệm kiểm soát ĐTĐ và biến chứng). (*) 4. Ở bệnh nhân có triệu chứng điển hình của tăng glucose huyết (ăn nhiều, tiểu nhiều, khát nhiều, gầy nhiều), glucose huyết tại thời điểm bất kì ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l).
5 (*) Trường hợp bệnh nhân không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết (ăn nhiều, tiểu nhiều, khát nhiều, gầy nhiều), chẩn đoán cần hai kết quả xét nghiệm bất thường của cùng một mẫu máu hoặc hai mẫu máu khác nhau. 1.2. BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.2.1. Khái niệm bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ là thuật ngữ để chỉ những thay đổi điển hình về mặt cấu trúc và chức năng tìm thấy ở thận của những bệnh nhân ĐTĐ (típ 1 hoặc típ 2) [68]. Bệnh thận ĐTĐ có thể tiến triển trong vòng 10 năm sau khi chẩn đoán ĐTĐ típ 1, tuy nhiên có thể phát hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán ĐTĐ típ 2 [18], [62]. Theo kết quả báo cáo từ nhiều nghiên cứu, bệnh thận ĐTĐ xảy ra ở khoảng 20 - 40% bệnh nhân ĐTĐ tại Hoa Kỳ [31]. Đây là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận mạn, bệnh thận giai đoạn cuối cần liệu pháp điều trị thay thế thận. Bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận mạn đồng thời cũng có nguy cơ cao hơn về các biến chứng tim mạch [18], [62]. 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ được xếp vào nhóm biến chứng vi mạch do ĐTĐ. Nhân tố quan trọng gây ra nhóm biến chứng này là tình trạng tăng glucose huyết mạn tính. Tế bào chịu tổn hại nhiều nhất với sự tăng glucose huyết là những loại tế bào không có khả năng điều chỉnh sự vận chuyển glucose qua tế bào trong tình trạng tăng glucose huyết ngoại bào, ví dụ tế bào nội mô, dẫn đến sự tăng đường huyết nội bào (intracellular hyperglycemia). Tình trạng này gây tăng sự glycat hóa các protein nội bào, từ đó hình thành các sản phẩm glycat hóa bền vững (AGEs), dẫn đến sự liên kết chéo giữa các phân tử protein, thúc đẩy xơ vữa mạch máu, rối loạn chức năng của nội mạc và thay đổi các chất nền ngoại bào [19], [23], [62].
6 Theo một giả thuyết khác, sự tăng nồng độ glucose nội bào ồ ạt kéo dài làm cho ty thể sản xuất quá mức superoxide và các gốc oxy phản ứng (ROS). Những chất này làm thay đổi các con đường chuyển hóa của glucose, thay vì đi vào chu trình đường phân như bình thường. Các sản phẩm từ sự chuyển hóa bất thường gây ra một loạt các hậu quả như ức chế chất chống oxy hóa, tăng NADH gây rối loạn chuỗi phản ứng hô hấp ty thể, thay đổi áp lực thẩm thấu tế bào góp phần làm nặng tình trạng stress oxy hóa, hoạt hóa protein kinase C làm thay đổi phiên mã gen tổng hợp một số loại protein chất nền ngoại bào tại lớp nội mô, phản ứng chuyển nhóm N- acetylglucosamine vào protein làm biến đổi chức năng của các protein, tăng các yếu tố tăng trưởng và cung cấp tiền chất tạo thành các phân tử AGEs [23], [62]. Hình 1.1. Sự tương tác giữa các yếu tố chuyển hóa và huyết động trong việc thúc đẩy diễn tiến biến chứng ĐTĐ, bao gồm biến chứng thận. Nguồn: De Boer IH, Rue TC, Hall YN, Heagerty PJ, Weiss NS, Himmelfarb J (2011) [31]. Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận ĐTĐ có thể chia hai nhóm: các hiệu ứng từ rối loạn chuyển hóa và sự thay đổi huyết động tại hệ vi mạch cầu thận (Hình 1.1). Trong cơ thể, thận là cơ quan chịu ảnh hưởng nhiều từ các phân tử AGEs,
7 vì cấu trúc nhu mô thận chứa nhiều loại protein dễ bị glycat hóa. Mặt khác, thận lại là nơi thải trừ chính của AGEs, cũng là nơi chứa nhiều thụ thể AGEs (RAGE). Nhóm hormon đóng quan trọng trong sự thay đổi huyết động tại vi mạch thận là angiotensin II. Một trong những nguyên nhân gây rối loạn tự tiết angiotensin II chính là AGEs thông qua yếu tố tăng trưởng trung gian là TGF- β/Smad. Ngoài việc gây co các tiểu động mạch ra dẫn đến tăng áp lực lọc tại cầu thận, angiotensin II còn gây ra các hiệu ứng tăng trưởng, làm suy giảm nephrin, một trong những protein cấu trúc quan trọng của các tế bào có chân tạo nên màng lọc, do đó gây ra tình trạng tăng kích thước các lỗ lọc tại cầu thận [23], [39], [40], [49], [62]. 1.2.3. Diễn tiến bệnh thận đái tháo đường Diễn tiến điển hình của bệnh thận ĐTĐ bao gồm các giai đoạn như sau [5], [23], [62] (Hình 1.2): 1. Giai đoạn tăng độ lọc (trong khoảng năm đầu tiên sau khởi phát ĐTĐ): độ lọc cầu thận (GFR) và áp lực lọc cầu thận tăng trong giai đoạn này, do sự phì đại thận và bất thường huyết động thận. 2. Giai đoạn im lặng (trong 5 năm đầu): GFR có thể trở về bình thường, không có biểu hiện bất thường chức năng thận về mặt lâm sàng và xét nghiệm hóa sinh, tuy nhiên giai đoạn này có sự thay đổi đáng kể cấu trúc mô học của cầu thận, điển hình là sự dày hóa màng đáy và tăng thể tích lớp gian mạch. 3. Giai đoạn tiểu protein (sau 5 - 10 năm): albumin niệu (+) trong xét nghiệm định lượng albumin niệu. 4. Giai đoạn tiểu protein mức độ nặng (sau 10 - 15 năm): protein niệu đạt ngưỡng hội chứng thận hư (> 3,5 g/24 giờ) và độ lọc cầu thận giảm, kèm theo các biểu hiện khác của bệnh thận mạn. 5. Bệnh thận mạn giai đoạn cuối (sau 15 - 30 năm)
8 Hình 1.2. Diễn tiến điển hình của bệnh thận ĐTĐ. Nguồn: Powers AC, Stafford JM, Rickels MR (2018) [62]. Các giai đoạn diễn tiến bệnh thận ĐTĐ điển hình như trên có thể quan sát rõ ở những người bệnh ĐTĐ típ 1. Nhìn chung, diễn tiến bệnh thận do ĐTĐ típ 2 cũng tương tự, nhưng có một số điểm khác biệt: (1) bất thường protein niệu có thể được phát hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán do giai đoạn không triệu chứng của ĐTĐ kéo dài không được phát hiện; (2) tăng huyết áp thường đi kèm với tiểu protein; (3) tiểu protein ở ĐTĐ típ 2 có thể thứ phát do những yếu tố không liên quan đến bệnh ĐTĐ, chẳng hạn như tăng huyết áp, suy tim sung huyết, bệnh tuyến tiền liệt, nhiễm trùng [62]. Hình 1.3. Các chiều hướng diễn tiến bệnh thận ĐTĐ. Nguồn: Jerums G và cộng sự (2015) [49].
9 Tuy nhiên, y văn gần đây cũng đã ghi nhận những diễn tiến bệnh không điển hình, có thể quan sát thấy ở cả ĐTĐ típ 1 và típ 2 [76]. Ở những trường hợp này, sự tăng thanh thải protein niệu và sự giảm độ lọc cầu thận không diễn tiến song hành cùng nhau. Người ta ước tính có đến gần 1/4 bệnh thận ĐTĐ có sự giảm độ lọc cầu thận nhưng không tăng bất thường độ thanh thải albumin niệu. Khảo sát mô học ở cầu thận của những người ĐTĐ có ACR niệu và GFR bình thường cho ra kết quả đa dạng và không đồng nhất, từ những cấu trúc cầu thận gần như bình thường, đến những tổn thương cầu thận điển hình của ĐTĐ (dày hóa màng đáy và tăng thể tích chất nền ngoại bào lớp gian mạch), hoặc cả những tổn thương đa dạng không điển hình khác. Vì vậy, ACR niệu và GFR bình thường đều không thể loại trừ cho dự báo diễn tiến bệnh thận ĐTĐ [49]. Hình 1.3 cho thấy các chiều hướng diễn tiến khác nhau ở bệnh thận ĐTĐ. 1.2.4. Sàng lọc bệnh thận đái tháo đường Hình 1.4. Quy trình sàng lọc albumin niệu. Nguồn: Powers AC, Stafford JM, Rickels MR (2018) [62]