Luận án Tiến sĩ Y học: Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:204

Thêm vào BST

Báo xấu

6
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án "Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em" được hoàn thành với mục tiêu nhằm xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và đặc điểm gen IFNA17 của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch; Xác định các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính; Xác định yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán diễn tiến mãn tính của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ MỘNG HỒNG YẾU TỐ TIÊN ĐOÁN DIỄN TIẾN MÃN TÍNH CỦA BỆNH XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH Ở TRẺ EM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2024
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ MỘNG HỒNG YẾU TỐ TIÊN ĐOÁN DIỄN TIẾN MÃN TÍNH CỦA BỆNH XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH Ở TRẺ EM NGÀNH: NHI KHOA MÃ SỐ: 62 72 01 35 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS. TS. LÂM THỊ MỸ 2. PGS. TS. BÙI QUANG VINH TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2024
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Nguyễn Thị Mộng Hồng
ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i MỤC LỤC .................................................................................................................. ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT .................... iv DANH MỤC CÁC BẢNG..........................................................................................v DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ ................................................... ix MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU........................................................................................3 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................4 1.1. Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ....................................................................4 1.2. Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ..................17 1.3. Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính .....................................................................................................................29 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................40 2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................40 2.2. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................40 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ......................................................................41 2.4. Cỡ mẫu ...............................................................................................................41 2.5. Xác định biến số…………………………………………………………….…38 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ..........................................51 2.7. Quy trình nghiên cứu .........................................................................................52 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ..........................................................................55 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................63 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................64 3.1. Đặc điểm chung của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ..................................66 3.2. Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ..................75 3.3. Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ...81 Chương 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 110
iii 4.1. Đặc điểm chung của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ................................110 4.2. Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ................126 4.3. Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ...................................................................................................................145 ĐIỂM MẠNH VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ........................................... 152 KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ ................................................................................... 154 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ANA Anti-Nuclear Antibody Kháng thể kháng nhân Anti dsDNA Anti double-stranded Kháng thể kháng DNA Deoxyribonucleic Acid chuỗi đôi AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CMV Cytomegalovirus Cytomegalovirus XHGTCMD Giảm tiểu cầu miễn dịch Hb Hemoglobin Huyết sắc tố HBV Hepatitis B Virus Viêm gan siêu vi B HCV Hepatitis C Virus Viêm gan siêu vi C HIV Human Immunodeficiency Virus Vi-rút gây suy giảm miễn dịch mắc phải ở người IFNA17 Interferon alpha 17 ITP Immune Thrombocytopenia Giảm tiểu cầu miễn dịch Purpura IVIg Intravenous Immunoglobulin Immunoglobulin tiêm tĩnh mạch KTC Khoảng tin cậy MMR Measles – Mumps – Rubella Sởi – Quai bị – Rubella Neu Neutrophile Bạch cầu đa nhân trung tính OR Odds Ratio Tỉ suất chênh ROC Receiver Operating Characteristic SNP Single Nucleotide polymorphism Đa hình đơn Nucleotide TC Tiểu cầu XH Xuất huyết
v DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 1. 1. Phân độ nặng xuất huyết theo Buchanan-Adix cải tiến 2017 .......................11 Bảng 1. 2. Phân độ xuất huyết theo Báo cáo đồng thuận quốc tế 2019 .........................13 Bảng 1. 3. Phác đồ điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 ........................................................................................................14 Bảng 1. 4. Phân loại đáp ứng điều trị của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch .............15 Bảng 1. 5. Các đột biến gen có liên quan đến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch .......28 Bảng 1. 6. Yếu tố tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ....................34 Bảng 2. 1. Tính cỡ mẫu ........................................................................................ 42 Bảng 2. 2. Định nghĩa các biến số ....................................................................... 45 Bảng 3. 1. Đặc điểm tỉ lệ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ............. 66 Bảng 3. 2. Đặc điểm dịch tễ học xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ................. 67 Bảng 3. 3. Đặc điểm tiền căn xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ...................... 69 Bảng 3. 4. Đặc điểm lâm sàng xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch .................... 69 Bảng 3. 5. Đặc điểm công thức máu trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch . 70 Bảng 3. 6. Đặc điểm xét nghiệm miễn dịch trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ....................................................................................................................... 71 Bảng 3. 7. Đặc điểm xét nghiệm nhiễm trùng trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch .............................................................................................................. 72 Bảng 3. 8. Đặc điểm điều trị trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ............. 72 Bảng 3. 9. Đặc điểm xét nghiệm gen IFNA17 trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch .............................................................................................................. 73 Bảng 3. 10. Phân bố kiểu gen và alen của IFNA17 rs9298814 ở xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ................................................................................................ 73
vi Bảng 3. 11. So sánh đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị, xét nghiệm gen của 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính. ............................................................................................................... 75 Bảng 3. 12. Phân bố kiểu gen và alen của IFNA17 rs9298814 ở nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn và không mãn........................................................ 79 Bảng 3. 13. Đặc điểm lâm sàng XHGTCMD với kiểu gen IFNA17 rs9298814 ở nhóm XHGTCMD mãn tính ................................................................................ 80 Bảng 3. 14. Đặc điểm lâm sàng XHGTCMD với kiểu gen IFNA17 rs9298814 ở nhóm XHGTCMD không mãn tính ..................................................................... 80 Bảng 3. 15. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ........................................................................................................ 82 Bảng 3. 16. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ........................................................................................................ 83 Bảng 3. 17. Giá trị tham chiếu của từng yếu tố nguy cơ Wij ............................... 85 Bảng 3. 18. Phân tích hồi qui đa biến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) ....................................................................... 86 Bảng 3. 19. Thành lập điểm trọng số mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) ..... 88 Bảng 3. 20. Bảng điểm rút gọn để ứng dụng đối với mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) .......................................................................................................... 89 Bảng 3. 21. Ước lượng nguy cơ mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) ............. 90 Bảng 3. 22. Thang điểm ước lượng nguy cơ mãn tính mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) .......................................................................................................... 91 Bảng 3. 23. Phân tích hồi qui đa biến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mô hình 2 (có xét nghiệm gen) .................................................................................. 92 Bảng 3. 24. Thành lập điểm trọng số mô hình 2 (có xét nghiệm gen) ................ 93 Bảng 3. 25. Bảng điểm rút gọn đối với mô hình 2 (có xét nghiệm gen) ............. 94
vii Bảng 3. 26. Ước lượng nguy cơ mô hình 2 (có xét nghiệm gen) ........................ 95 Bảng 3. 27. Thang điểm ước lượng nguy cơ ....................................................... 96 Bảng 3. 28. Diện tích dưới đường cong mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) . 97 Bảng 3. 29. Điểm cắt, độ nhạy và độ đặc hiệu mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) ....................................................................................................................... 98 Bảng 3. 30 Diện tích dưới đường cong mô hình 2 (có xét nghiệm gen) ............. 99 Bảng 3. 31. Điểm cắt, độ nhạy và độ đặc hiệu mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 100 Bảng 3. 32. Kiểm định so sánh diện tích dưới đường cong của hai mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) và mô hình 2 (có xét nghiệm gen) ......................... 102 Bảng 3. 33. Các tham số ước lượng β ................................................................ 104 Bảng 3. 34. Giá trị tiên đoán của dữ liệu thử nghiệm ........................................ 104 Bảng 3. 35 Đánh giá mức độ phù hợp của mô hình với dữ liệu thử nghiệm..... 105 Bảng 3. 36. Các tham số ước lượng β ................................................................ 107 Bảng 3. 37. Giá trị tiên đoán của dữ liệu thử nghiệm ........................................ 108 Bảng 3. 38. Đánh giá mức độ phù hợp của mô hình với dữ liệu thử nghiệm.... 108 Bảng 4. 1. So sánh đặc điểm tuổi ≥ 8 giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục .................................................................................. 128 Bảng 4. 2. So sánh đặc điểm tuổi ≥ 11 giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục ......................................................................... 128 Bảng 4. 3. So sánh giới, tuổi ở 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính....................................................................................... 129 Bảng 4. 4. Tương quan giữa các đặc điểm tuổi, thời gian khởi phát, bạch cầu Lympho với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn....................................... 129 Bảng 4. 5. So sánh đặc điểm thời gian khởi phát xuất huyết giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục ........................................ 130
viii Bảng 4. 6. So sánh đặc điểm tiểu cầu ≥ 10 x 10³/µL giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục ........................................................... 135 Bảng 4. 7. So sánh đặc điểm tiểu cầu ≥ 20 x 10³/µL 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục .................................................................. 136 Bảng 4. 8. So sánh đặc điểm kháng thể kháng nhân dương tính giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục ........................................ 137 Bảng 4. 9. So sánh đặc điểm kháng thể kháng tiểu cầu và tiểu cầu ở 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính ............................. 137 Bảng 4. 10. So sánh đặc điểm giới tính giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục ......................................................................... 141 Bảng 4. 11. So sánh đặc điểm nhiễm Cytomegalovirus ở 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính ................................................ 142 Bảng 4. 12. So sánh đặc điểm không nhiễm siêu vi/chủng ngừa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục ........................................ 143 Bảng 4. 13. Phân tích đa biến các yếu tố tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ..................................................................................................... 147 Bảng 4. 14. Hai thang điểm tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở các thời điểm 3, 6, 12 tháng .................................................................... 148 Bảng 4. 15. Diện tích dưới đường cong trong tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ............................................................................................. 150
ix DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ STT Tên hình, biểu đồ, sơ đồ Trang Hình 1. 1. Cơ chế của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ................................... 6 Hình 1. 2. Cơ chế về sự mất cân bằng điều hòa miễn dịch .................................... 8 Hình 1. 3. Bảng đồ gen của tổ hợp gen IFN nhóm I ở người. ............................. 25 Hình 1. 4. Sơ đồ vị trí của gen IFNA17 trên nhiễm sắc thể số 9 ......................... 25 Hình 1. 5. Đường cong ROC trong tiên đoán XHGTCMD mãn tính .................. 37 Hình 1. 6. Mô hình đa yếu tố tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính........................................................................................................................ 39 Sơ đồ 2. 1. Sơ đồ tiến trình nghiên cứu ............................................................... 54 Hình 2. 2 Đánh giá mô hình tiên đoán ................................................................. 60 Sơ đồ 3. 1. Sơ đồ bệnh nhân nghiên cứu ............................................................. 65 Biểu đồ 3. 2. Đặc điểm tỉ lệ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ......... 66 Biểu đồ 3. 3. Đặc điểm phân bố tuổi trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. 68 Biểu đồ 3. 4. Biểu đồ xu hướng diễn tiến tiểu cầu ............................................... 74 Hình 3. 5. Diện tích dưới đường cong ROC mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) ....................................................................................................................... 97 Hình 3. 6. Đường cong ROC mô hình 2 (có xét nghiệm gen) ............................ 99 Hình 3. 7. Đường cong ROC so sánh 2 mô hình 1 không xét nghiệm và mô hình 2 có xét nghiệm gen ........................................................................................... 101
1 MỞ ĐẦU Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (XHGTCMD) do sự xuất hiện của kháng thể kháng tiểu cầu, làm tăng phá hủy tiểu cầu ngoại biên và ức chế mẫu tiểu cầu ở tủy xương. XHGTCMD ở trẻ em được chẩn đoán bởi tình trạng giảm tiểu cầu < 100 x 103/µL đơn độc1 và lâm sàng không gợi ý nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu.1,2 XHGTCMD là một trong những bệnh lý huyết học thường gặp nhất ở trẻ em, đa số hồi phục trong vòng 12 tháng; khoảng 20% sẽ diễn tiến mãn tính1,3, được định nghĩa là tình trạng XHGTCMD kéo dài trên 12 tháng kể từ khi chẩn đoán lần đầu.1,4,5 Trẻ XHGTCMD mãn tính có tiểu cầu giảm kéo dài, dễ xuất huyết, có thể xuất huyết trầm trọng dẫn đến tử vong nhanh chóng nếu không được chẩn đoán và xử trí kịp thời.1 Việc thực hiện các xét nghiệm để tìm các nguyên nhân thứ phát rất cần thiết ở trẻ XHGTCMD mãn tính, đặc biệt các nguyên nhân thứ phát như nhiễm trùng, tự miễn, suy giảm miễn dịch, bệnh lý ác tính.1 Điều này giúp loại trừ những nguyên nhân gây ra giảm tiểu cầu kéo dài không đáp ứng điều trị. Chiến lược điều trị XHGTCMD mãn tính cần phải được cân nhắc giữa việc giữ số lượng tiểu cầu ở mức an toàn giúp giảm nguy cơ xuất huyết nặng và không có quá nhiều tác dụng phụ của thuốc điều trị.6 XHGTCMD mãn tính, trẻ không đáp ứng khi sử dụng thuốc bước 1 (IVIg, corticosteroids, anti-D) cần xem xét chọn lựa thuốc bước 2 (Thrombopoietin receptor agonist TPO-RAs, rituximab, cắt lách) để cải thiện tiểu cầu.1 Nếu tiên đoán được bệnh diễn tiến mãn tính sớm ở giai đoạn mới chẩn đoán, không đợi đến thời điểm 12 tháng sau mới xác định mãn tính, các xét nghiệm tìm nguyên nhân thứ phát kể cả các xét nghiệm xâm lấn (như sinh thiết tủy xương) sẽ được thực hiện sớm hơn để loại trừ các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu ở trẻ em. Bên cạnh đó, việc tiên đoán mãn tính sớm giúp bác sĩ và thân nhân chủ động hơn trong chọn lựa sớm kế hoạch điều trị phù hợp. Điều này giúp cải thiện số lượng tiểu cầu, giảm thiểu nguy cơ xuất huyết, giảm các tác dụng phụ do dùng thuốc khi tiểu cầu giảm kéo dài.7 Việc đánh giá nguy cơ diễn tiến mãn tính là vấn đề quan trọng trong
2 điều trị ở trẻ XHGTCMD, do đó, đã có nhiều nghiên cứu lập ra các thang điểm để tiên đoán khả năng diễn tiến mãn tính của bệnh XHGTCMD, như thang điểm của Sun Ying năm 20208, thang điểm của Taylor OK năm 2021.7 Trong các thang điểm tiên đoán mãn tính, có các yếu tố trẻ lớn > 8 tuổi, không tiền căn nhiễm siêu vi hoặc nhiễm trùng trong vòng 1 – 4 tuần tước khi khởi phát XHGTCMD, sự khởi đầu âm thầm của triệu chứng, không giảm tiểu cầu nặng lúc mới chẩn đoán, tiểu cầu tăng chậm, hiện diện kháng thể kháng nhân, nhiễm CMV.3,9 Ngoài ra khi khảo sát về gen IFA17, Despotovic JM cũng thấy có mối liên quan với XHGTCMD mãn tính.10 Tại Việt Nam, XHGTCMD chiếm tỉ lệ 12,8% và đứng đầu trong các bệnh rối loạn đông cầm máu11, XHGTCMD mãn tính chiếm tỉ lệ 18,2% trong XHGTCMD.12 XHGTCMD mãn tính với tần suất cao, nguyên nhân phức tạp, xuất huyết và nhập viện nhiều lần, điều trị kéo dài, nhiều tác dụng phụ ảnh hưởng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân 6,13 . Do đó, việc tiên đoán diễn tiến mãn tính ngay thời điểm XHGTCMD mới chẩn đoán là cơ sở giúp ích cho quyết định thực hiện nhiều xét nghiệm loại trừ nguyên nhân thứ phát, chọn lựa điều trị tích cực sớm, tiên lượng sớm thời gian điều trị của trẻ, khả năng hồi phục của tiểu cầu, nguy cơ xuất huyết và là cơ sở tin cậy để cung cấp thông tin cho thân nhân bệnh nhân, giúp thầy thuốc và thân nhân bệnh nhân chủ động chọn lựa kế hoạch điều trị phù hợp.3,7,14 Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em”. Câu hỏi nghiên cứu: Yếu tố nào giúp tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1?
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và đặc điểm gen IFNA17 của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. 2. Xác định các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 3. Xác định yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán diễn tiến mãn tính của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.
4 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 1.1.1. Định nghĩa Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em được đặc trưng bởi tình trạng giảm tiểu cầu đơn độc với số lượng tiểu cầu < 100 x 103/µL, số lượng bạch cầu và hemoglobin bình thường.1 Theo đồng thuận của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ, tên gọi xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch hiện nay là giảm tiểu cầu miễn dịch.6 Theo Nelson 2020, vẫn giữ tên gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.1 Vì vậy, toàn bộ phần luận án chúng tôi thống nhất dùng tên gọi xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được chia thành15: • XHGTCMD nguyên phát (primary ITP): khi không xác định được các nguyên nhân gây bệnh hay không có bệnh đi kèm. • XHGTCMD thứ phát (secondary ITP): có nguyên nhân nền như lupus, nhiễm HBV, EBV, CMV, bệnh ác tính.16,17 Ở trẻ em đa số XHGTCMD nguyên phát, ở người lớn tỉ lệ XHGTCMD thứ phát khoảng 20% và tỉ lệ thứ phát ít hơn ở trẻ em.18 Tùy thuộc vào thời gian bệnh, diễn tiến bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được phân loại4,6: • XHGTCMD mới chẩn đoán (new diagnosis ITP): XHGTCMD trong vòng 3 tháng sau chẩn đoán. • XHGTCMD dai dẳng (persistent ITP): XHGTCMD kéo dài từ 3 đến 12 tháng sau chẩn đoán. • XHGTCMD mãn tính (chronic ITP): XHGTCMD kéo dài hơn 12 tháng sau chẩn đoán. Ở trẻ em, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch đa số nguyên phát và hồi phục cao hơn so với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở người lớn.19 Khoảng 10 – 20% bệnh nhân sẽ chuyển thành xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính, tức giảm tiểu cầu hơn 12 tháng kể từ khi chẩn đoán4,5, theo Nelson 2020 tỉ lệ mãn tính xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch khoảng 20%.1
5 Tỉ lệ XHGTCMD mãn tính được ghi nhận trong nghiên cứu của Justiz Vaillant AA năm 2022 15%, Alam Mushtaq N năm 2014 5%, Tülin Güngör năm 2019 28%, và Champatiray J năm 2017 14%.20-23Theo Justin Vaillant AA năm 2022, diễn tiến tự nhiên của bệnh XHGTCMD thường hồi phục khoảng 85%, 15% mãn tính.22 Nghiên cứu của Jae Yeob Jung năm 2016, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn sau 1 năm theo dõi điều trị là 85,9%.24 1.1.2. Dịch tễ Đây là bệnh lý xuất huyết thường gặp nhất ở trẻ em, XHGTCMD là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm tiểu cầu có triệu chứng ở trẻ em. Tỉ lệ mắc XHGTCMD hàng năm được ước tính 1 – 6,4/100.000 trẻ em.25 Tại Việt Nam, theo tổng kết từ năm 1981 – 1991 ở bệnh viện Nhi Trung Ương, XHGTCMD chiếm tỉ lệ 12,8% và đứng đầu trong các bệnh rối loạn cầm máu.11 Trẻ mọi lứa tuổi đều có thể mắc XHGTCMD, nhưng tỉ lệ mắc bệnh cao nhất từ 1 – 4 tuổi.1 Trẻ < 1 tuổi hoặc ≥ 8 tuổi ở XHGTCMD thường có tiên lượng kéo dài, mãn t.26 Bệnh có thể gặp ở cả 2 giới với tỉ lệ nam và nữ bằng nhau.1 Trẻ < 12 tháng nam ưu thế hơn nữ, ở trẻ vị thành niên hay người lớn tỉ lệ nữ cao hơn nam.26 Bệnh có xu hướng theo mùa, với tỉ lệ mắc cao nhất vào cuối mùa đông và mùa xuân, phù hợp với các yếu tố khởi phát nhiễm siêu vi.1 Tiền sử có bệnh lý giảm tiểu cầu của mẹ cũng có liên quan tỉ lệ giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh.27 Khoảng 60% trẻ mắc xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán có tiền sử nhiễm siêu vi 1 – 4 tuần trước đó.28,29,1 Các siêu vi đã được xác định làm khởi phát XHGTCMD bao gồm Epstein-Barr virus, Hepatitis B virus, Hepatitis C virus, Cytomegalovirus, Helicobacter pylori, Varicella zoster, và Human Immunodeficiency virus30, XHGTCMD liên quan đến bệnh do Coronavirus 2019 cũng đã được ghi nhận.31 Trong 6 tuần sau khi chủng ngừa vắc-xin có thể khởi phát XHGTCMD, đặc biệt vắc-xin Sởi, Quai bị, Rubella hoặc các vi-rút sống giảm độc lực.32,33 Một số loại thuốc cũng có thể gây ra XHGTCMD bao gồm valproic acid, trimethoprim-sulfamethoxazole, sulfonamides, carbamazepine, vancomycin.1
6 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh 1.1.3.1. Cơ chế giảm số lượng tiểu cầu: Giảm số lượng tiểu cầu do tăng phá hủy ngoại biên và ức chế mẫu tiểu cầu ở tủy, kết quả cuối cùng làm giảm số lượng lớn tiểu cầu. Sự phá hủy tiểu cầu ngoại biên: do tự kháng thể (autoantibody), thường IgG gắn trực tiếp lên kháng nguyên trên bề mặt tiểu cầu, chẳng hạn như phức hợp GP IIb/IIIa.34 Các kháng thể có thể hướng đến các GP Ib/IX, GP Ia/IIa và GP VI. Các đại thực bào ở lách hay hệ nội mô bắt giữ phức hợp tiểu cầu/kháng thể này, hậu quả giảm đời sống tiểu cầu.1 Sự giảm sản xuất tiểu cầu ở tủy: do kháng thể hoặc do các lympho bào CD8 ức chế hoạt động mẫu tiểu cầu ở tủy xương.32,35 (Hình 1.1) Người khỏe mạnh (số lượng Gia tăng phá hủy tiểucầu tiểu cầu bình thường) (tại lách) Ph c hợ kháng thể M u tiểu cầu Kháng thể tế b T Ph c hợ kháng thể Tiểu cầu Kháng thể tế b T Giảm sản xuất tiểu cầu (trong tủy xương) Tác nhân gây ra hiệu quả miễn dịch trong GTCMD bao gồm các kháng thể và tế bào T Hình 1. 1. Cơ chế của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch “Nguồn: Sample JW, 2012”32 1.1.3.2. Cơ chế sự xuất hiện kháng thể: Có sự phối hợp đa yếu tố trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch: Yếu tố bệnh nguyên: Được khởi phát bởi một đợt nhiễm vi-rút, yếu tố miễn dịch hoặc tiếp xúc hằng định kháng nguyên, gene sản xuất kháng thể, khuynh hướng phát triển các bệnh tự
7 miễn, hiện diện kháng nguyên bất thường (bạch huyết mãn), nhiễm trùng mãn tính (HIV, HBV, Helicobacter Pylori, CMV,…).25,36 Sự sản xuất kháng thể trong XHGTCMD liên quan đến những phân tử giống nhau (ví dụ giống nhau giữa tiểu cầu và siêu vi) sản xuất ra những kháng thể phản ứng chéo giữa protein của vi-rút với các glycoprotein trên bề mặt tiểu cầu. Khoảng 60% – 70% trẻ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có thể xét nghiệm thấy kháng thể kháng tiểu cầu.37 Việc đo lường các kháng thể kháng tiểu cầu không hữu ích trong việc chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch vì xét nghiệm này không đủ độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán. Ở những trẻ không phát hiện kháng thể, vẫn có thể qua trung gian miễn dịch, trên 70% bệnh nhân có kháng thể khi tách rửa từ tiểu cầu.38 Yếu tố h ạt động của tế b miễn dịch: Do tế bào lympho T CD4 được hoạt hóa qua tiếp xúc với các tế bào trình diện kháng nguyên (kháng nguyên này là protein màng của tiểu cầu) nên lympho T bộc lộ CD40 ligand. Lympho T CD4 hoạt hóa sẽ phóng ra cytokine và kích hoạt lympho B qua thụ thể CD40 ligand, làm lympho B tăng sản xuất kháng thể chống protein màng tiểu cầu. Có sự tăng tỉ lệ lympho T hỗ trợ Th1/Th2, tăng các yếu tố tiền viêm Interleukin IL-1, IL-6, IL-17, IL-21, yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor alpha) TNF-alpha; giảm IL-4, IL-10, biến đổi yếu tố tăng trưởng beta (Transforming Growth Factor beta) TGF-beta; suy giảm chức năng của các tế bào T điều hòa Treg; làm tăng điều hòa của tế bào Th17 và các cytokine liên quan đến chúng dẫn đến mất cân bằng tỉ lệ lympho T điều hòa/T hỗ trợ (Treg/Th1). Tất cả các yếu tố trên dẫn tới mất cân bằng điều hòa tế bào lympho T, từ đó gây ra bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.34,39 (Hình 1.2) Ngoài ra, có sự khiếm khuyết của tế bào lympho B ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính: giảm kiểu hình và các mức chức năng của tế bào lympho B điều hòa ở xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính, IL10 giảm trong
8 tế bào lympho B, giảm hoạt động ức chế lympho B điều hòa và giảm kích hoạt các tế bào monocyte hoạt hóa ở bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp.40 Hình 1. 2. Cơ chế về sự mất cân bằng điều hòa miễn dịch trong XHGTCMD “Nguồn Cines DB, 2012”41 Yếu tố cơ địa trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch: thiếu gammaglobulin, thiếu bổ thể C4, C2 trong con đường hoạt hóa bổ thể, bất thường hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte antigen - HLA), bất thường prôtêin CD95, thụ thể Fc polymorphism cũng có liên quan bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.42 Ở XHGTCMD mãn tính, đột biến gen IFNA17 có liên quan miễn dịch tế bào (gen liên quan tới sự tiết TGF-β và ảnh hưởng tới số lượng chức năng của tế bào T regulatory), ngoài ra một số đột biến gen IFNLR1, DGCR14, SMAD2, CD83 cũng có liên quan XHGTCMD mãn tính.10 1.1.4. Lâm sàng Trẻ XHGTCMD có thể không có triệu chứng xuất huyết, hoặc xuất huyết nhẹ (chấm nhỏ hoặc vết bầm tím nhỏ) đến xuất huyết nặng có thể đe dọa tính mạng (xuất huyết não hoặc xuất huyết tiêu hóa nặng).1 Tại thời điểm phát bệnh, hơn một nửa số
9 trẻ XHGTCMD có xuất huyết dưới da, bao gồm chấm, ban xuất huyết và vết bầm máu.28 Xuất huyết niêm mạc xuất hiện ở khoảng 40% trẻ mắc XHGTCMD, và thường ở mũi, miệng hoặc nướu. Xuất huyết niêm mạc đường tiêu hóa, đường tiết niệu, đường sinh dục hoặc xuất huyết kết mạc, võng mạc ít hơn.43 Các yếu tố nguy cơ gây xuất huyết nặng bao gồm44: • Giảm tiểu cầu nặng, được định nghĩa tiểu cầu < 20 x 103/µL. Trong hầu hết các nghiên cứu, phần lớn các trường hợp xuất huyết nặng xảy ra ở trẻ có tiểu cầu rất thấp, tuy nhiên không phải giảm tiểu cầu nặng nào cũng gây xuất huyết nặng. • Xuất huyết niêm mạc trước đó • Chấn thương, đặc biệt ở đầu • Sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu (ví dụ: aspirin, ibuprofen, thuốc kháng viêm không steroid khác…) hoặc thuốc chống đông máu (ví dụ: heparin, warfarin). Ngoài xuất huyết niêm mạc, bệnh nhân thường có tổng trạng tốt không có triệu chứng toàn thân. Khi khám tổng quát, gan, hạch thường không to, lách có thể to nhẹ trong khoảng 10% các trường hợp.1 1.1.5. Cận lâm s ng Cận lâm sàng ban đầu cho những bệnh nhân nghi ngờ XHGTCMD bao gồm45: Tổng phân tích tế bào máu, đếm hồng cầu lưới, phết máu ngoại vi, xét nghiệm Coombs trực tiếp.36 Giảm tiểu cầu thường là bất thường duy nhất trong khi các thông số tế bào máu khác bình thường. Cận lâm sàng trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính: Ở những trẻ này, cần phải được đánh giá các nguyên nhân thứ phát của XHGTCMD như suy giảm miễn dịch, nhiễm trùng mãn tính hoặc rối loạn tự miễn dịch/viêm hệ thống, bệnh ác tính1: