Nhận xét kết quả điều trị của Tocilizumab trong bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> <br /> NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TOCILIZUMAB<br /> TRONG BỆNH VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN TỰ PHÁT KHÁNG TRỊ<br /> TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 TỪ THÁNG 1/2008 ĐẾN THÁNG 4/2016<br /> Đặng Thị Ngọc Diễm*, Nguyễn Thị Thanh Lan*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của Tocilizumab trong điều trị viêm khớp thiếu niên tự phát (VKTNTP) kháng<br /> trị ở trẻ em tại bệnh viện Nhi đồng 2 trong thời gian từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Mô tả loạt ca với 29 trường hợp VKTNTP kháng trị được dùng Tocilizumab và<br /> được theo dõi đáp ứng sau 3, 6, 12, 18, 24 tháng dựa trên thang điểm JADAS-27 tại bệnh viện Nhi đồng 2 từ<br /> tháng 1/2008 đến tháng 4/2016.<br /> Kết quả: Tỉ lệ VKTNTP kháng trị là 4,7%, tỉ lệ nữ/nam là 2,2/1, tuổi khởi phát trung bình là 6,2 ± 3,2 tuổi,<br /> thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc kháng trị 28 ± 28,2 tháng. Thể lâm sàng chủ yếu đa khớp và hệ thống, với đa<br /> khớp ưu thế, chiếm 75,8%; số khớp viêm trung bình 7,2 ± 4,9 khớp, khớp gối, cổ chân, cổ tay, khớp bàn ngón là các<br /> khớp bị ảnh hưởng nhiều. VS trung bình tại thời điểm kháng trị 70,3 ± 35,1 mm, IL6 là cytokine tăng chủ đạo,<br /> RF(+) ở 13,8% bệnh nhi, ANA(+) ở 10,3% bệnh nhi, đa số các bệnh nhân đều tổn thương xương giai đoạn II, III<br /> theo Steinbrocker, chiếm 89,3%. Tất cả bệnh nhân đều có hoạt tính bệnh (HTB) nặng theo thang điểm JADAS-27,<br /> với điểm số trung bình 23,3 ± 7 điểm tại thời điểm kháng trị. Sau điều trị với Tocilizumab ở tháng thứ 6, 100%<br /> bệnh nhi đạt được cải thiện HTB theo JADAS-27. Trước điều trị, hầu hết bệnh nhân đều dùng corticoid với liều<br /> cao, trung bình 0,8 ± 0,9 mg/kg/ngày; sau điều trị với Tocilizumab, 55,2% bệnh nhi ngưng được corticoid, thời<br /> điểm ngưng corticoid trung bình là 12 ± 7,8 tháng. Tác dụng phụ của Tocilizumab thường gặp là viêm nhiễm hô<br /> hấp (12,5%),rối loạn tiêu hóa (10%). Các tác dụng phụ nặng phải ngưng điều trị hay gây tử vong là sốc phản vệ<br /> và nhiễm trùng nặng, chiếm tỉ lệ lần lượt là 6,6% (2 trường hợp) và 6,2% (1 trường hợp). Không ghi nhận các<br /> biến chứng buộc phải ngưng điều trị khác như lao, viêm gan siêu vi, thủng loét dạ dày – ruột.<br /> Kết luận: Tất cả bệnh nhân đều có HTB nặng tại thời điểm kháng trị theo JADAS-27, 100% bệnh nhân đạt<br /> được cải thiện HTB sau tháng thứ 6 khi điều trị với Tocilizumab. Các tác dụng phụ của Tocilizumab có thể kiểm<br /> soát được, thường không nguy hiểm tính mạng, và tự hồi phục.<br /> Từ khóa: Viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị, Tocilizumab, JADAS-27.<br /> ABSTRACT<br /> RESULTS OF REFRACTORY JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS TREATMENT WITH<br /> TOCILIZUMAB AT CHILDREN’S HOSPITAL 2 FROM JANUARY 2008 TO APRIL 2016<br /> Dang Thi Ngoc Diem, Nguyen Thi Thanh Lan<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 300 - 308<br /> <br /> Objectives: To assess the effectiveness of Tocilizumab in treating refractory juvenile idiopathic arthritis<br /> (JIA) at Children’s Hospital 2 from January 2008 to April 2016.<br /> Methods: Case series. 29 refractory JIA cases were treated with Tocilizumab and evaluated after 3, 6, 12, 18,<br /> 24 months, based on JADAS-27 scale at Children’s Hospital 2 from January 2008 to April 2016.<br /> <br /> <br /> * Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: Đặng Thị Ngọc Diễm ĐT: 0938078293 Email: ngocdiem121188@gmail.com<br /> <br /> 300 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Results: Rate of refractory JIA was 4.7%, girl/boy ratio was 2.2 / 1, the average onset age was 6.2 ± 3.2 years,<br /> time from diagnosis to resistance was 28 ± 28.2 months. Major clinical types were polyarticular JIA and systemic<br /> JIA in with polyarticular JIA was more common, accounting for 75.8%. The average active joint count (AJC) was<br /> 7.2 ± 4.9 joints; knee, ankle, wrist, finger joint goals were the most affected joints. Average VS was 70.3 ± 35.1<br /> mm, IL6 was a key cytokine, RF was (+) in 13.8% of patients, ANA was (+) in 10.3% of patients. The majority of<br /> patients (89.3%) had phase II, III bone lesions according to Steinbrocker. All patients had severe disease activity<br /> based on JADAS-27 scale, with the average score was 23.3 ± 7 point, at the time of treatment resistance. After 6-<br /> month treatment with Tocilizumab, 100% of patients achieved improvement in disease activity according to<br /> JADAS-27. Before treatment, most patients were treated with high-dose corticosteroid, average dose was 0.8 ± 0.9<br /> mg/kg/day; after 12 ± 7.8 months treatment with Tocilizumab, 55.2% of patients were discontinued<br /> corticosteroids. Common side effects of Tocilizumab were respiratory infections (12.5%), dyspepsia (10%). Serious<br /> side effects of treatment which lead to discontinue were fatal anaphylaxis 6.6% (2 cases) and serious infections,<br /> 6.2% (1 case). No other complications forced to stop treatment, such as tuberculosis, hepatitis, gastrointestinal<br /> ulcer perforation had been reported.<br /> Conclusions: All patients in our research had severe disease activity at the time of treatment resistance<br /> according JADAS-27, 100% of patients achieved improvement in disease activity after 6 months being treated<br /> with Tocilizumab. The side effects of Tocilizumab can be controlled, not life-threatening, and self-recovery.<br /> Key words: Refractory juvenile idiopathic arthritis, JADAS-27, Tocilizumab.<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ dùng Tocilizumab trong điều trị viêm khớp<br /> thiếu niên tự phát kháng trị thể hệ thống(11), năm<br /> Viêm khớp thiếu niên tự phát (VKTNTP) là 2013 được dùng điều trị cho thể đa khớp ở trẻ<br /> một bệnh khớp mạn phổ biến ở trẻ em. Bệnh em(5). Tại Việt Nam, ở trẻ em bị VKTNTP kháng<br /> được định nghĩa theo Hiệp hội thấp khớp học trị, Tocilizumab đã được dùng và cho thấy có<br /> quốc tế (ILAR) là viêm khớp không rõ nguyên hiệu quả trong thời gian đầu theo dõi(10). Tuy<br /> nhân khởi phát trước 16 tuổi và kéo dài ít nhất 6 nhiên, theo dõi những tác dụng phụ và đánh giá<br /> tuần sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác đáp ứng trong thời gian sau đó chưa được ghi<br /> gây viêm khớp mạn. Hầu hết bệnh nhân viêm nhận trong nghiên cứu. Chúng tôi tiến hành<br /> khớp thiếu niên thể hệ thống và thể đa khớp cần<br /> nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của<br /> phải được phối hợp thêm nhóm thuốc điều trị cơ<br /> Tocilizumab ở nhóm bệnh nhân VKTNTP kháng<br /> bản hay nhóm thuốc làm thay đổi diễn tiến bệnh trị tại bệnh viện Nhi đồng 2 ở các thời điểm sau<br /> (DMARDs) với NSAIDs và, hoặc glucocorticoid. điều trị 3, 6, 12, 18 tháng và sau 24 tháng dựa<br /> Những bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ trên thang điểm JADAS-27 và một số cận lâm<br /> điều trị chuẩn ở bậc thứ hai (DMARDs, sàng khác. Từ đó, có cơ sở để can thiệp sớm<br /> Corticoid toàn thân), hoặc có đáp ứng nhưng lệ LPSH cho nhóm bệnh nhân VKTNTP kháng trị.<br /> thuộc Corticoid được xem là kháng trị(3).<br /> Với các mục tiêu nghiên cứu cụ thể bao<br /> Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu về đặc<br /> gồm<br /> điểm của nhóm VKTNTP kháng trị, đặc biệt về<br /> liệu pháp sinh học (LPSH) trong điều trị như các Xác định tỉ lệ các đặc điểm về dịch tễ học,<br /> thuốc ức chế TNF-alpha, kháng interleukin 6 lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm viêm<br /> (Tocilizumab). Các thuốc ức chế TNF-alpha đã khớp thiếu niên tự phát kháng trị trước khi<br /> được chứng minh hiệu quả trong điều trị điều trị với Tocilizumab.<br /> VKTNTP kháng trị, và được sử dụng rộng rãi So sánh chỉ số hoạt tính bệnh dựa trên thang<br /> trên thế giới. Từ năm 2011, cơ quan quản lý điểm JADAS-27 trước và sau điều trị<br /> thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp nhận Tocilizumab 3, 6, 12, 18 tháng và sau 24 tháng.<br /> <br /> <br /> Nhi Khoa 301<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ trong quá bạch cầu trung tính < 2000/mm3, tiểu cầu < 100<br /> trình điều trị với Tocilizumab. 000/mm3, ALT hay AST > 1,5 lần giới hạn trên<br /> ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU của giới hạn bình thường theo tuổi, bệnh nhân<br /> suy thận, tổn thương phổi mạn tính.<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Nội dung nghiên cứu<br /> Mô tả loạt ca.<br /> Tham khảo bệnh án lưu trữ và hồ sơ tái<br /> Đối tượng nghiên cứu khám ngoại trú của bệnh nhân VKTNTP đến<br /> Tất cả trẻ nhập viện vào khoa Tim mạch khám hoặc nhập viện vào khoa Tim mạch<br /> bệnh viện Nhi đồng 2, được chẩn đoán Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2008 đến<br /> VKTNTP (tiêu chuẩn ILAR), có biểu hiện tháng 04/2016.<br /> kháng trị trong thời gian nghiên cứu từ tháng Chọn ra các bệnh nhân VKTNTP kháng trị<br /> 1/2008 đến tháng 4/2016. và thu thập số liệu trong bệnh án lưu trữ và<br /> Cỡ mẫu phiếu tái khám tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 theo<br /> Trong thời gian nghiên cứu, có 30 trường mẫu soạn sẵn.<br /> hợp thỏa tiêu chuẩn kháng trị, đồng ý điều trị Thăm khám bệnh nhân và phỏng vấn bệnh<br /> với Tocilizumab, trong số này có 1 bé bị sốc phản nhân hoặc cha mẹ theo bảng câu hỏi soạn sẵn.<br /> vệ sau lần truyền đầu tiên nên chúng tôi tiến Đánh giá khi bệnh nhân tái khám định kỳ để<br /> hành nghiên cứu trên 29 bé còn lại. truyền thuốc vào các thời điểm 3, 6, 12, 18, 24<br /> tháng sau truyền Tocilizumab.<br /> Tiêu chuẩn chọn mẫu<br /> Tiêu chuẩn đưa vào KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Tất cả bệnh nhi thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán Đặc điểm dân số nghiên cứu<br /> VKTNTP và thỏa tiêu chuẩn kháng trị, đồng ý Tỉ lệ kháng trị là 4,7%. Tuổi khởi phát bệnh<br /> điều trị bằng Tocilizumab, và thời gian điều trị trung bình 6,2 ± 3,2. Phân bố giới tính với nữ<br /> tối thiểu là 3 tháng. chiếm 69%, nam chiếm 31%. Thời gian bệnh là 28<br /> Tiêu chuẩn loại ra ± 28,2 tháng. Phân bố thể lâm sàng với nhóm đa<br /> • Các bệnh án và hồ sơ ngoại trú hồi cứu khớp RF (-) chiếm 62,1%, nhóm RF (+) chiếm<br /> thỏa tiêu chuẩn VKTNTP kháng trị nhưng 13,8% và nhóm hệ thống chiếm 24,1%. Tại thời<br /> không có đầy đủ thông tin theo mẫu bệnh án điểm kháng trị, IL6 và TNF- α đều tăng, với IL-6<br /> soạn sẵn hoặc bệnh nhân đã bỏ tái khám sau 1 là cytokine tăng chủ đạo. ANA(+), chiếm 10,3%;<br /> hay 2 đợt truyền Actemra. RF(+), chiếm 13,8%. Tổn thương xương theo<br /> phân giai đoạn Steinbrocker chủ yếu ở giai đoạn<br /> • Có chống chỉ định của Tocilizumab: Phản<br /> 2 và 3 chiếm lần lượt 62,1% và 27,2%. Thay đổi<br /> ứng quá mẫn với thành phần thuốc.<br /> điện di đạm chủ yếu là giảm albumin máu<br /> • Bệnh nhân kháng trị thuộc nhóm ít khớp (51,7%), tăng α2 globulin (96,5%), và giảm A/G<br /> giới hạn. (58,6%); tốc độ lắng máu trung bình 70,3 mm,<br /> • Loại trừ các bệnh nhân đang bị nhiễm điểm số JADAS-27 trung bình 23,3 điểm.<br /> trùng, viêm gan B hay C tiến triển, lao, số lượng<br /> Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu.<br /> N (%) m ± SD [n(min-max)]<br /> Dịch tễ học<br /> Tỉ lệ kháng trị 52 (4,7)<br /> Tỉ lệ điều trị với Tocilizumab 30 (2,7)<br /> Tuổi hiện tại 10,8 ± 4<br /> <br /> <br /> <br /> 302 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> N (%) m ± SD [n(min-max)]<br /> Giới tính: nữ / nam 20 (69) / 9 (31)<br /> Tuổi khởi phát bệnh 6,2 ± 3,2<br /> Thời gian chẩn đoán bệnh (tháng) 28 ± 28,2<br /> Lâm sàng<br /> Thể VKTNTP 4 (13,8)<br /> Đa khớp RF(+) 18 (62,1)<br /> Đa khớp RF(-) 7 (24,1)<br /> Hệ thống<br /> Số khớp viêm hoạt động 7,2 ± 4,9<br /> Thời gian cứng khớp (phút) 30 (0-150)<br /> Cận lâm sàng<br /> TNF-α (pg/ml) 11,8 (3-118)<br /> IL-6 (pg/ml) 261 (5,6-1288)<br /> Số bệnh nhi tăng TNF-α 23 (79,3)<br /> Số bệnh nhi tăng IL-6 24 (82,8)<br /> Cytokine chủ đạo IL6<br /> ANA (+) 3 (10,3)<br /> RF (+) 4 (13,8)<br /> Tổn thương xương (Steinbrocker)<br /> GĐ 1 2 (7,2)<br /> GĐ 2 18 (62,1)<br /> GĐ 3 8 (27,2)<br /> GĐ 4 1 (3,4)<br /> Thay đổi điện di đạm<br /> Albumin giảm 15 (51,7)<br /> α2 globulin tăng 28 (96,5)<br /> A/G giảm 17 (58,6)<br /> Gamma globulin tăng 9 (31)<br /> Chỉ số đánh giá HTB:<br /> PGA (điểm) 5,5 ± 1,4<br /> PtGA (điểm) 5,7 ± 1,5<br /> VS (mm) 70,3 ± 35,1<br /> AJC (khớp) 7,2 ± 4,9<br /> Tổng điểm JADAS-27 (điểm) 23,3 ± 7<br /> <br /> So sánh hoạt tính bệnh dựa trên thang AJC, và tổng điểm JADAS-27 giảm dần qua<br /> điểm JADAS-27 và một số chỉ số cận lâm các tháng, giảm có ý nghĩa thống kê sau 3, 6<br /> tháng điều trị với Tocilizumab, p < 0,001. Từ<br /> sàng trước và sau điều trị Tocilizumab 3, 6,<br /> tháng thứ 6, điểm số các thành phần trên khác<br /> 12, 18 và 24 tháng.<br /> nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).<br /> Điểm số từng thành phần PGA, PtGA, VS,<br /> Bảng 2: So sánh điểm số HTB JADAS-27 qua các thời điểm theo dõi.<br /> PGA (điểm) PtGA (điểm) VS (mm) AJC (khớp) JADAS-27<br /> T0 5,5 ± 1,4 5,7 ± 1,5 70,3±35,1 7,2 ± 4,9 23,3 ± 7<br /> T3 2,31* 2,9* 32,9* 1,1* 7,32*<br /> *: p < 0,001<br /> #: p < 0,05<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> #<br /> T6 0,7* 1,4* 26 2,91*<br /> 0,5<br /> T12 0,5 0,9* 17,8 0,6 1,18<br /> T18 1 1,2 27,3 0,2 2,55<br /> #<br /> T24 0,88 0,2 25,2 0,2 1,73<br /> <br /> Thay đổi điểm số JADAS-27 so với trước điều trị lần lượt là -16; -20,5; -21; -24;<br /> -21,8 điểm, đều đạt được cải thiện bệnh theo<br /> Hiệu điểm JADAS-27 ở tháng 3, 6, 12, 18, 24<br /> <br /> <br /> Nhi Khoa 303<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> Bulatovic (cải thiện bệnh đạt được khi hiệu số Thay đổi Hemoglobin và số lượng tiểu cầu<br /> tháng sau so với tháng trước dưới -5,5 điểm, tiến qua các tháng<br /> triển xấu hơn khi hiệu số trên + 1,7 điểm). Sau Bảng 3: Thay đổi Hemoglobin và số lượng tiểu cầu<br /> tháng thứ 6, 100% bệnh nhi đạt được cải thiện Hemoglobin (g%) Tiểu cầu (/mm<br /> 3<br /> <br /> HTB so với trước điều trị Tocilizumab. T0 11,4 480 000<br /> #<br /> T3 12 370 000*<br /> # #<br /> T6 12,7 330 000<br /> T12 12,8 330 000<br /> T18 12,5 430 000<br /> T24 12,6 370 000<br /> #: p < 0,05; *: p < 0,001<br /> Nồng độ hemoglobin sau 3, 6 tháng gia tăng<br /> có ý nghĩa thống kê (p< 0,05), tiểu cầu giảm sau 3<br /> và 6 tháng có ý nghĩa thống kê (p