Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan toả

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:27

Thêm vào BST

Báo xấu

10
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan toả" được nghiên cứu với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả; Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ methotrexate liều cao phối hợp với rituximab.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan toả

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ Chuyên ngành: Huyết học và truyền máu Mã số: 9720107 Ngành: Nội khoa TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Phạm Quang Vinh 2. PGS. TS. Nguyễn Trường Sơn Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sĩ cấp Trường, họp tại Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi…… giờ…… ngày…… tháng…… năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội
1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát (LKHNNP) là một biến thể không hiếm gặp của LKH ngoài hạch, bệnh chỉ có tổn thương duy nhất trong não mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của lymphoma hệ thống. LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa không chỉ nặng do bản chất mô bệnh học ác tính mà còn nguy hiểm do u phát triển trong nhu mô não, choán chỗ trong hộp sọ. Vì vậy nếu không điều trị, bệnh nhân sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán. Chẩn đoán bệnh cũng khó khăn do cần phải sinh thiết được nhu mô não, thường chỉ thực hiện ở các bệnh viện có phẫu thuật thần kinh. Do bệnh đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò của phẫu thuật dần giảm. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng muộn đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, vì vậy gây giảm chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần. Dù nhiều phác đồ hóa trị có hiệu quả với LKH hệ thống, nhưng nhiều hóa chất không thể qua hàng rào máu-não. Những điều trên cho thấy tính chất phức tạp trong phát hiện và điều trị LKHNNP. Phác đồ methotrexate liều cao phối hợp thuốc nhắm đích CD20 rituximab được các trung tâm trên thế giới và một số cơ sở điều trị chuyên sâu trong nước sử dụng có hiệu quả nhưng chưa được đánh giá đầy đủ tại Việt Nam… Với mong muốn đưa ra được góc nhìn đầy đủ nhất có thể về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hiệu quả điều trị bệnh của phác đồ methotrexat liều cao phối hợp rituximab, trên cơ sở đó góp phần nâng cao năng lực chẩn đoán, cải thiện chất lượng điều trị bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa” nhằm 2 mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ methotrexate liều cao phối hợp với rituximab. 2. Tính cấp thiết của Luận án
2 LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa là một bệnh hiếm gặp, chẩn đoán khó do cần kết hợp nhiều chuyên khoa như chẩn đoán hình ảnh, phẫu thuật thần kinh, giải phẫu bệnh, huyết học…Bệnh rất ác tính do tính chất khối u thuộc nhóm bệnh u lympho tiến triển nhanh. Để tiên lượng bệnh tốt nhất cần đánh giá rất nhiều yếu tố nguy cơ như đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, các tổn thương di truyền khối u. Các thuốc điều trị LKH não không phổ biến do đòi hỏi thuốc phải qua được hàng rào máu não. methotrexate liều cao phối hợp rituximab đã được chứng minh tính hiệu quả bệnh này trên thế giới. Tuy nhiên, lựa chọn điều trị methotrexate liều cao cũng khá phức tạp do những độc tính trên thần kinh và thận. Cần lựa chọn điều trị phù hợp với từng cá thể và cân bằng giữa hiệu quả và độc tính của phác đồ điều trị. Cho đến nay tại Việt Nam, không nhiều cơ sở điều trị bệnh này và chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá đầy đủ. Vì vậy nghiên cứu là rất cần thiết, nhằm cung cấp những bằng chứng khoa học về bệnh cho các nhà lâm sàng huyết học cũng như một số chuyên khoa khác trong nước, góp phần nâng cao năng lực phối hợp các chuyên khoa trong chẩn đoán và điều trị bệnh. 3. Những đóng góp mới của Luận án Nghiên cứu có thời gian theo dõi dài với một bệnh hiếm. Đề tài đã mô tả được đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân LKHNNP bao gồm cả những đặc điểm tái sắp xếp một số gen. Đồng thời, nghiên cứu đã cung cấp kết quả giá trị về đáp ứng với điều trị và thời gian sống thêm cũng như một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm của các nhóm bệnh nhân. Bên cạnh đó, đề tài cũng cho thấy tác dụng phụ không mong muốn của phác đồ điều trị methotrexate liều cao phối hợp rituximab đã được chỉnh liều theo mức lọc cầu thận là khá thấp. Kết quả của luận án đóng góp những thông tin có giá trị thực tiễn, có thể là nguồn tham khảo trong thực hành chẩn đoán và điều trị bệnh. 4. Bố cục của Luận án Luận án có 131 trang. Đặt vấn đề (2 trang), kết luận và kiến nghị (3 trang). Luận án gồm 4 chương. Chương 1: Tổng quan tài liệu (40 trang); Chương 2: đối tượng và phương pháp nghiên cứu ( trang); Chương 3: Kết quả nghiên cứu (31 trang); Chương 4: bàn luận (35 trang). Kết quả bao gồm 34 bảng, 10 biểu đồ. Luận án có 147 tài liệu tham khảo (7 tài liệu tiếng Việt và 140 tài liệu tiếng Anh). Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa
3 LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa là một thể bệnh đặc biệt của LKH ngoài hạch, biểu hiện bệnh chỉ giới hạn ở nhu mô não. Bệnh rất hiếm gặp, chiếm khoảng 1% số bệnh nhân lymphoma, tuổi chẩn đoán từ 45-65 tuổi. Chẩn đoán bệnh là một quá trình phức tạp, trước hết cần có mẫu mô qua sinh thiết nhỏ hoặc mổ cắt u não và làm xét nghiệm giải phẫu bệnh để chẩn đoán. Biểu hiện hình ảnh học trên phim chụp cộng hưởng từ có thể gợi ý chẩn đoán bệnh cho nên rất cần thiết sự phối hợp giữa chẩn đoán hình ảnh và ngoại khoa để tránh những phẫu thuật cắt u rộng không cần thiết. Nguồn gốc tế bào B trong LKHNNP xuất phát từ tâm mầm muộn và hậu tâm mầm, do đó kết quả giải phẫu bệnh mang những đặc điểm: tỷ lệ dương tính CD10 thấp, hơn một nửa dương tính với BCL6 và phần lớn dương tính với MUM1. Do vậy, theo kết quả nhuộm hóa mô, phần lớn khối u mang dấu ấn của nhóm không tâm mầm. Với nguồn gốc tế bào u lympho như trên nên bệnh rất ác tính, tiến triển nhanh. Dấu ấn BCL6 có mối tương quan với tình trạng kháng trị của bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống bệnh không tiến triển ngắn, nên có thể sử dụng BCL6 như một dấu ấn để tiên lượng bệnh. Ngoài ra, các bất thường tái sắp xếp gen BCL2, BCL6, MYC trong LKHNNP gặp tỷ lệ ít hơn lymphoma hệ thống nhưng những bất thường này cũng có ý nghĩa tiên lượng bệnh xấu. Tái sắp xếp các gen này được xác định bằng xét nghiệm lai huỳnh quang tại chỗ FISH, đã được triển khai tại một số bệnh viện chuyên khoa ung thư và huyết học. Đặc điểm lâm sàng của LKHNNP với những triệu chứng thần kinh rất đa dạng, phụ thuộc vào vị trí khối u và mức độ lan tràn của tổn thương. Những thay đổi về huyết học thường ít gặp trong LKHNNP do tế bào u không xâm nhập tủy xương. Mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ảnh hưởng xấu đến kết cục sống thêm của bệnh được chứng đánh giá bằng thang điểm IELSG bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi >60, điểm ECOG>2, vị trí khối u sâu, LDH cao và protein dịch não tủy tăng. 1.2. Phương pháp điều trị LKHNNP có xu hướng nhạy với cả xạ trị và hóa trị, vai trò của phẫu thuật rất hạn chế, chủ yếu có giá trị trong chẩn đoán. Nhiều nghiên cứu lâm sàng chứng minh hóa trị mang lại kết quả đáp ứng tốt hơn xạ trị não. Tuy nhiên, không có nhiều hóa chất có thể qua được hàng rào máu- não để tiêu diệt khối u. Methotrexate là một tác nhân được nghiên cứu nhiều và đã được chứng minh mang lại hiệu quả điều trị tích cực. Phác
4 đồ hóa trị có methotrexate được nhiều trung tâm điều trị LKHNNP trong và ngoài nước sử dụng điều trị. Bên cạnh đó, rituximab - một kháng thể đơn dòng với đích tác động là các tế bào mang dấu ấn CD20 dương tính được sử dụng tuy cơ chế qua hàng rào máu- não còn chưa rõ. Ngoài ra, còn có một số phác đồ khác được sử dụng nhưng nhìn chung đều dựa trên nền tảng có methotrexate. Phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab là một lựa chọn phù hợp hơn so với một số phác đồ hóa trị tích cực khác vì nó cân bằng giữa hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của thuốc. Methotrexate liều cao là phác đồ khá an toàn cho người bệnh lớn tuổi hay có suy thận mức độ nhẹ đến trung bình. Liều điều trị được điều chỉnh cho phù hợp với từng trường hợp cụ thể. Hiện nay vẫn chưa có phác đồ điều trị tối ưu chữa khỏi bệnh, đa số bệnh nhân sẽ tái phát. Mục tiêu của điều trị tấn công là đạt được đáp ứng hoàn toàn trên hình ảnh học, hơn một nửa bệnh nhân có thể đạt đáp ứng trên và có dư hậu lâu dài cũng tốt hơn những bệnh nhân chỉ đạt đáp ứng một phần. Bên cạnh mục tiêu đạt đáp ứng tối đa, cần kiểm soát tác dụng phụ của phác đồ điều trị nhất là những độc tính trên thận và thần kinh. Theo dõi bệnh nhân sau điều trị rất quan trọng nhằm mục tiêu phát hiện bệnh tái phát để có liệu trình điều trị tiếp theo phù hợp. Mỗi bệnh nhân sau hóa trị tấn công đều phải tuân thủ lịch trình tái khám, đánh giá lâm sàng, hình ảnh học đầy đủ và đúng lịch trình theo dõi. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu gồm 57 BN chẩn đoán LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa lần đầu, đồng ý hóa trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian từ tháng 10/2015 đến tháng 12/2017 (thời gian tuyển bệnh nhân), thời gian theo dõi sống thêm đến tháng 12/2021. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa có CD20 dương tính dựa trên kết quả xét nghiệm mô bệnh học của tổ chức sinh thiết u não. Chức năng thận phù hợp hóa trị (độ lọc cầu thận ≥ 60 ml/phút tính theo chỉ số Cockcroft – Gault). Bệnh nhân có độ tuổi từ 15 tuổi trở lên, tự nguyện tham gia nghiên cứu, có đầy đủ thông tin về xét nghiệm và quá trình theo dõi điều trị. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: Bệnh nhân có u lympho vị trí khác
5 ngoài não; độ lọc cầu thận < 60ml/phút; có chống chỉ định đa truyền dịch; tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim hoặc phù chi; xét nghiệm anti – HIV (+); bệnh nhân bỏ dở điều trị, không tuân thủ đầy đủ theo liệu trình điều trị, không khám lại định kỳ. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu - Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng theo dõi dọc, tiến cứu. - Cỡ mẫu: công thức ước lượng cho một tỷ lệ, với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trung bình là 50%, cỡ mẫu tối thiểu là 49 bệnh nhân. 2.2.2 Nội dung nghiên cứu - Mục tiêu 1: + Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: tuổi, giới, bệnh lý đi kèm, tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG, phương pháp phẫu thuật; + Một số đặc điểm lâm sàng: vị trí tổn thương, triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán; + Một số chỉ số huyết học: nồng độ hemoglobin, số lượng bạch cầu, số lượng bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu; một số chỉ số hóa sinh máu: creatinin, AST, ALT, bilirubin, LDH, beta2-microglobulin; + Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u: CD10, BCL2, BCL6, MUM1; Ki67; + Phân loại dưới nhóm theo lược đồ Hans; + Xác định tỷ lệ một số bất thường di truyền khối u: tái sắp xếp gen BCL2, BCL6, MYC/IGH; + Phân nhóm nguy cơ tại thời điểm chẩn đoán theo thang điểm IELSG. - Mục tiêu 2: + Hóa trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab; xử lý các tác dụng phụ do hóa trị; + Đánh giá kết quả điều trị: đánh giá đáp ứng điều trị sau 4 chu kì và sau kết thúc hóa trị theo tiêu chuẩn ICG; + Đánh giá tỷ lệ tử vong, tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi, thời gian sống thêm toàn bộ; + Tìm hiểu mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ.
6 2.2.3. Một số tiêu chuẩn đánh giá – Một số tiêu chuẩn sử dụng trong đánh giá các biểu hiện lâm sàng: + Triệu chứng toàn thân được xác định khi bệnh nhân có một trong ba dấu hiệu sau: (1) gầy sút trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng một năm tính đến thời điểm chẩn đoán, (2) sốt không giải thích được nguyên nhân, (3) ra mồ hôi đêm trên 1 tháng; + Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG: Điểm Tình trạng người bệnh Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt 0 động thông thường, không hạn chế, không cần dùng thuốc giảm đau Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiện các công việc nhẹ nhàng, công việc không đòi hỏi đi 1 lại nhiều. Nhóm này bao gồm cả nhóm 0 điểm nhưng có trợ giúp của thuốc giảm đau Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể 2 làm việc được. Có thể ngồi hoặc đi lại trên 50% thời gian thức. Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường 3 hoặc ghế trên 50% thời gian thức Mất hoàn toàn khả năng, không thực hiện được bất kỳ thao tác 4 chăm sóc bản thân nào và hoàn toàn nằm nghỉ ngơi tại giường hoặc tại ghế - Phân nhóm tiên lượng theo IELSG: Điểm Yếu tố đánh giá 1 Tuổi > 60 tuổi 1 ECOG 2-4 1 LDH cao 1 Protein dịch não tủy cao 1 Tổn thương vị trí sâu trong não (hạch nền, thể chai, thân não, tiểu não) – Phác đồ điều trị theo BCCA: +Cách kiềm hóa nước tiểu: đa dịch truyền (3 lít/m2 da ): 2/3 Glucose 5% + 1/3 Natriclorua 9‰; Natribicarbonate: 100mEq cho mỗi lít dịch truyền; Kalichlorua: 20mEq cho mỗi lít dịch truyền; Kiểm tra pH nước tiểu, nếu > 7,0 tiến hành hóa trị methotrexate liều cao.
7 +Truyền methotrexate: liều 8000mg/m2 truyền tĩnh mạch. Trung hòa bằng leucovorine 25mg /6 giờ (sau hóa trị methotrexate 24 giờ, dùng 4 liều) + Rituximab liều 375 mg/m2, ngày 1 hoặc ngày 2 hoặc bất kì lúc nào nhưng không trễ hơn 72 giờ sau khi điều trị methotrexate. + Chu kì mỗi 14 ngày. – Đánh giá đáp ứng theo ICG: Khối u Tổn Mức độ Tế bào dịch Sử dụng đánh giá thương đáp ứng não tủy corticoid trên MRI mắt Không dùng Biến mất Bình bất kỳ liều Hoàn hoàn toàn Không thường. corticosteroid toàn các khối u tối thiểu 2 trước đó tuần trước Hoàn Biến mất Có sử dụng Bình toàn hoàn toàn corticosteroid Không thường. không các khối u tối thiểu 2 xác định trước đó tuần trước Và/hoặc Và/hoặc dịch Và/hoặc lệ Giảm kích giảm tổn não tủy còn thuộc thước khối Một phần thương ở tồn tại tế bào corticosteroid u ≥ 50% mắt ác tính Tăng kích Tiến Hoặc thước khối triển/ tăng tổn u > 25% Bất kì Bất kì kháng thương ở hoặc có trị mắt khối u mới. - Đánh giá biến cố bất lợi của phác đồ hóa trị: phân loại mức độ dựa vào bảng phân loại CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.03 của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kì. Biến cố Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 bất lợi
8 Đe dọa Thiếu máu
9 Bệnh nhân không phải trả chi phí xét nghiệm FISH. Kết quả nghiên cứu phục vụ cho công tác điều trị, chăm sóc sức khỏe của nhân dân. Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa Nghiên cứu có 57 bệnh nhân, tuổi trung bình của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán là 53,2 ± 12,5; trung vị tuổi là 55, đa số bệnh nhân trong độ tuổi từ 40- 2 điểm 32 (56,1) Phương pháp phẫu thuật Sinh thiết 46 (80,7) Cắt trọn u 11 (19,3) Vị trí tổn thương 1 vị trí 41 (71,9) Nhiều vị trí 16 (28,1) Triệu chứng lâm sàng Đau đầu 50 (87,7) Rối loạn tri giác/ hôn mê 13 (22,8) Liệt dây thần kinh sọ 10 (17,5) Liệt nửa người 10 (17,5) Động kinh/ co giật, 10 (17,5) Triệu chứng B 3 (5,3) – Triệu chứng thần kinh: đau đầu (90%), rối loạn tri giác/hôn mê (22,8%), Liệt dây thần kinh sọ (17,5%), liệt nửa người (17,5%)… b. Một số đặc điểm cận lâm sàng
10 – Trung vị hemoglobin, số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính, tiểu cầu bình thường. Tỷ lệ thiếu máu 19,3%, phần lớn thiếu máu mức độ nhẹ, có 1 bệnh nhân thiếu máu mức độ trung bình. Không có trường hợp nào giảm bạch cầu. Số lượng bạch cầu tăng gặp 22,8% và tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính. Tỷ lệ giảm tiểu cầu 1,7%, tăng tiểu cầu 8,8%. Các trường hợp tăng bạch cầu và tiểu cầu được kết luận tăng phản ứng. – Trung vị định lượng của các chỉ số creatinin, AST, ALT, Bilirubin bình thường; Có 2 chỉ số tăng: trung vị LDH là 459 U/L; beta2- microglobulin là 1934 mcg/L Bảng 3.2. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Dấu ấn miễn Số BN làm Âm tính Dương tính dịch xét nghiệm n % n % CD10 57 51 89,5 6 10,5 BCL6 57 22 38,6 35 61,4 MUM-1 57 7 12,3 50 87,7 BCL2 55 18 32,7 37 67,3 – Tỷ lệ nhóm tâm mầm 19,3%, không tâm mầm 80,7%; Chỉ số KI67 cao (trung bình 54,1± 23,6%). – Tái sắp xếp BCL6 là 9,8%, MYC là 5,9%, BCL2 và double- hit là 1,9%. Không phát hiện BN có triple- hit. Bảng 3.3. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG Điểm IELSG Nguy cơ Số bệnh nhân Tỉ lệ (%) 0-1 Thấp 14 24,6 2-3 Trung bình 34 59,6 4-5 Cao 9 15,8 Tổng 57 100 3.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab
11 a. Kết quả đáp ứng sau hóa trị và thời gian sống thêm Bảng 3.4. Kết quả đáp ứng Thời điểm Sau 4 chu kì Sau kết thúc hóa trị Đáp ứng Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ % Hoàn toàn 25 43,9 36 63,2 Một phần 22 38,5 10 17,5 Tiến triển/ kháng trị 3 5,3 2 3,5 Tử vong 7 12,3 9 15,8 Tổng số 57 100 57 100 - Xác xuất sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) tại thời điểm 2 năm 66,5%, 5 năm là 61,8%. Thời gian PFS là 50,8 ± 4,5 tháng. Trung vị PFS chưa đạt tới. - Xác xuất sống thêm toàn bộ (OS) tại thời điểm 2 năm 73,3%, 5 năm là 66,3%. Thời gian OS là 54,3 ± 4,3 tháng. Trung vị OS chưa đạt tới. b. Thay đổi chỉ số sinh hóa và huyết học trước và sau điều trị - Trung vị nồng độ hemoglobin sau điều trị thấp hơn trước điều trị với p= 0,017. - Trung vị số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính sau điều trị thấp hơn trước điều trị có ý nghĩa thống kê với p< 0,001. - Trung vị nồng độ LDH sau điều trị thấp hơn trước điều trị với p= 0,034 c. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab  Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị - So sánh tỷ lệ đáp ứng điều trị theo các nhóm: tuổi, giới, số lượng khối u, vị trí khối u, phương pháp phẫu thuật, phân nhóm nguy cơ IELSG, kết quả chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p> 0,05. - Chưa thấy có mối liên quan giữa biểu hiện dương tính với dấu ấn miễn dịch khối u (CD10, BCL2, MUM1, BCL6), dưới nhóm mô bệnh học, biểu hiện tái sắp xếp gen, nồng độ LDH, beta2-mcroglobulin và đáp ứng điều trị (p> 0,05).  Các yếu tố liên quan đến thời gian PFS Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến PFS có ý nghĩa thống kê được
12 tóm tắt dưới đây. Bảng 3.5. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian PFS có ý nghĩa PFS trung bình Biến số p tháng (95% CI) ECOG 1 điểm (đối chiếu) 63,4 (53,8-73,1) 0,008 2-4 điểm (nguy cơ xấu) 38,8 (25,8-51,7) BCL6 Dương tính (nguy cơ xấu) 39,0 (27,4-50,7) 0,001 Âm tính (đối chiếu) 70,3 (63,4-77,2) Bất Âm tính (đối chiếu) 54,4 (43,5-65,2) thường di Có tái sắp xếp gen 29,0 (13,9-44,0) 0,029 truyền (nguy cơ xấu) Bảng 3.6. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian PFS Yếu tố nguy cơ xấu Tỷ số nguy cơ (95% CI) p ECOG 2-4 điểm 0,195 (0,033-1,169) 0,074 Dấu ấn BCL6 dương tính 19,259 (1,881-197,192) 0,013 Có tái sắp xếp gen khối u 3,566 (0,453-28,085) 0,227 Kết quả cho thấy chỉ có dấu ấn BCL6 dương tính là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa làm tăng nguy cơ bệnh tái phát so với nhóm âm tính lên 19,259 lần (p= 0,013).  Các yếu tố liên quan đến thời gian OS - Biến số nồng độ beta2- microglobulin có giá trị phân biệt khả năng sống/ chết của nhóm BN nghiên cứu với kết quả diện tích dưới đường cong AUC là 0,763 với p= 0,011. Do đó, chúng tôi tiếp tục xác định giá trị cutoff của nồng độ beta 2- microglobulin là 1869 mcg/l (độ nhạy 0,8 và độ đặc hiệu 0,6).
13 Biểu đồ 3.1. Diện tích dưới đường cong ROC biểu diễn giá trị phân biệt sống/ chết của nồng độ beta2-microglobulin Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến OS có ý nghĩa thống kê được tóm tắt dưới đây. Bảng 3.7. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian OS có ý nghĩa Biến số OS trung bình p tháng (95% CI) Vị trí khối u Nông (đối chiếu) 67,5 (59,1-75,8) 0,042 Sâu (nguy cơ xấu) 47,7 (36,4-58,9) BCL6 Dương tính (nguy cơ xấu) 46,4 (34,9-58,0) 0,021 Âm tính (đối chiếu) 67,2 (58,5-76,0) Beta2- Bình thường (đối chiếu) 64,9 (55,3-74,5) 0,015 microglobulin Tăng (nguy cơ xấu) 45,0 (32,7-57,3)
14 Bảng 3.8. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS Yếu tố nguy cơ xấu Tỷ số nguy cơ (95% CI) p Vị trí khối u sâu 5,367 (0,799-36,031) 0,084 Dấu ấn BCL6 dương tính 9,675 (1,571-39,57) 0,014 Beta2- microglobulin tăng 3,825 (0,719-20,34) 0,116 Phân tích đa biến, kết quả cho thấy chỉ có dấu ấn BCL6 dương tính là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa làm tăng nguy cơ tử vong so với nhóm âm tính lên 9,675 lần (p= 0,014). d. Biến cố bất lợi do hóa trị Biến cố bất lợi tính bằng số chu kỳ xảy ra tác dụng không mong muốn trên tổng số chu kỳ điều trị. Phân loại mức độ dựa vào bảng phân loại CTCAE. 57 BN trong nghiên cứu đã hóa trị tổng số 338 chu kì.  Biến cố bất lợi theo tỷ lệ bệnh nhân Bảng 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi do hóa trị Triệu chứng Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Nôn/ buồn nôn 57 100 Độ 1-2 55 96,4 Độ 3 02 3,5 Mệt mỏi (< độ 3) 33 57,9 Giảm cân (độ 1-2) 23 40,3 Chán ăn ( độ 3) 20 35,1 Viêm gan B tái hoạt 01 1,7 Giảm chức năng thận 03 5,3 Tăng men gan độ 2 03 5,3
15  Biến cố bất lợi theo chu kì hóa trị – Độc tính toàn thân: nôn ói thường gặp chiếm 48,8% và ở mức độ nhẹ- trung bình. Tỷ lệ viêm loét niêm mạc miệng là 9,7%, mệt mỏi < độ 3 là 48,8%, sụt cân 8,0%, sạm da 7,1%. – Độc tính huyết học: giảm nồng độ hemoglobin độ 1 (20,1%), giảm hemoglobin độ 2 (2,9%). Giảm bạch cầu hạt gặp ở 7,7% chủ yếu giảm độ 1, độ 2- 3 hiếm gặp. – Độc tính trên thận: tăng creatinin độ 1 gặp7,9%, tổn thương thận cấp 0,9%. – Độc tính trên gan:5,3% – Nhiễm trùng: gặp 10,9%, trong đó nhiễm trùng hầu họng gặp nhiều nhất với tỷ lệ 3,6%. Viêm phổi chiếm 2,7%, tuy nhiên thường mức độ nặng và là nguyên nhân gây tử vong chính. Chương 4: BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa Chúng tôi có 57 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu. Có thể thấy, bệnh nhân chẩn đoán LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy lớn hơn nhiều so với đặc điểm dịch tễ chung của bệnh. Là bệnh viện đa khoa tuyến cuối của khu vực phía Nam, chúng tôi có thế mạnh rất lớn trong phẫu thuật thần kinh nên số BN được chẩn đoán khá cao. Tuổi trung bình là 53,1 ± 12,5 tuổi (trung vị tuổi 55), đa số bệnh nhân trong độ tuổi từ 40-70 tuổi (84%). Kết quả của chúng tôi tương đồng với kết quả các báo cáo gần đây cho thấy, tuổi trung bình lúc chẩn đoán của LKHNNP khoảng từ 45-65 tuổi, nhóm tuổi nguy cơ cao nhất của bệnh là trên 60 tuổi. Tuy là bệnh có tiên lượng nặng, điều trị khó khăn, nhưng bệnh nhân LKHNNP dù lớn tuổi vẫn có cơ hội điều trị bệnh với những phác đồ phù hợp. Tỷ lệ BN viêm gan B khá cao (12,3%). Kết quả này phù hợp với dịch tễ viêm gan B tại nước ta theo công bố của Bộ Y tế, Việt Nam là một trong các nước thuộc khu vực có tỉ lệ lưu hành virus viêm gan B cao nhất thế giới (10 – 20%). Điều này cũng là một khó khăn trong điều trị
16 bệnh vì phác đồ có sử dụng Rituximab, là một kháng thể đơn dòng kháng tế bào B có CD20 dương tính. Sử dụng Rituximab trên bệnh nhân có viêm gan B có khả năng gây tái hoạt viêm gan. Vì vậy, tất cả BN có dấu ấn HbsAg hoặc HbcAb dương tính lúc chẩn đoán bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi đều được điều trị dự phòng tái hoạt viêm gan B với tenofovir. a. Một số đặc điểm lâm sàng So với kết quả nghiên cứu của Holdhoff (2014, Batchelor (2003), Ferreri (2002) , số bệnh nhân của chúng tôi có tổng trạng kém chiếm cao hơn (50%). Kết quả này phản ánh BN tại Việt Nam có thể đến khám chẩn đoán bệnh trễ hơn. Điều này cũng ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị, những BN tổng trạng kém thường phải giảm liều thuốc điều trị, BN ít vận động dễ mắc các bệnh nhiễm trùng, thời gian phục hồi sau điều trị dài hơn những BN thể trạng khá. Cũng tương tự y văn, bệnh nhân của chúng tôi phần lớn tổn thương não 1 vị trí (71%). Tổn thương u tại thùy trán và thùy thái dương gặp nhiều nhất trên 30%, hiếm gặp tại thùy chẩm và thân não. Vị trí tổn thương sâu khá cao. Các triệu chứng lâm sàng khác nhau phụ thuộc vào vị trí tổn thương của khối u trong não. Có thể nói, lâm sàng của u não rất đa dạng, thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng đến khi tiến triển rất nhanh. Rất hiếm bệnh nhân có triệu chứng B, tương đồng với kết quả nghiên cứu của Ferreri. b. Một số đặc điểm cận lâm sàng Phần lớn bệnh nhân có chỉ số huyết học bình thường do LKHNNP không có sự xâm lấn tủy xương tại thời điểm chẩn đoán. Thiếu máu mức độ nhẹ, có thể là hậu quả của phẫu thuật mổ cắt u. Các trường hợp tăng bạch cầu và tiểu cầu trong nghiên cứu của chúng tôi được kết luận tăng phản ứng qua kết quả xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tủy xương. Triệu chứng tăng bạch cầu và tiểu cầu phản ứng thường gặp trong giai đoạn đầu của bệnh lý ác tính hoặc sau phẫu thuật, nhiễm trùng kèm theo. Bên cạnh đó, việc sử dụng rộng rãi corticoid trước điều trị đặc hiệu cũng là nguyên nhân gây tăng bạch cầu trung tính. Tỷ lệ bệnh nhân tăng LDH cao 71%, kết quả của chúng tôi có sự khác biệt với Kasenda, Ferreri số lượng BN tăng nồng độ LDH khá cao.
17 Số BN có beta2-microglobulin tăng > 1600 mcg/L gặp ở 75%. Nhưng các phân tích tiếp theo chúng tôi chưa thấy được ảnh hưởng của 2 chỉ số này với kết cục của bênh, có thể do mẫu nghiên cứu nhỏ chưa đủ để kết luận. Kết quả về tỷ lệ dấu ấn miễn dịch khối u chúng tôi phù hợp với đặc điểm sinh học của khối u trong LKHNNP và chứng minh phần lớn các ca bệnh thuộc phân nhóm không tâm mầm. Dấu ấn Ki67 trong nghiên cứu của chúng tôi thấy tỷ lệ cao dương tính +++ chiếm 63,2%, Giá trị trung bình của Ki67 là 54,1 ± 23,6%. Điều này chứng minh bản chất của tổ chức lymphoma não rất ác tính. Chúng tôi thực hiện FISH trên trong tổng số 57 bệnh nhân, tỷ lệ tái sắp xếp 1 hoặc 2 gen thấp hơn các nghiên cứu trên thế giới, không gặp trường hợp nào có triple hit. Sự khác biệt này có thể do mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có 59,6% bệnh nhân có điểm IELSG 2-3 điểm, 15,8% điểm từ 4-5 điểm và 24,6% xếp ở nhóm nguy cơ thấp với điểm số là 0-1. Đặc điểm tỷ lệ yếu tố nguy cơ trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Ferreri và CS (2003), nghiên cứu CALGB 50202. 4.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab a. Kết quả đáp ứng sau hóa trị và thời gian sống thêm Đánh giá đáp ứng sau khi kết thúc điều trị: tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn 63,2%; một phần 17,5%; bệnh tiến triển/kháng trị 3,5%; tử vong là 15,8%. So sánh với kết quả nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tỷ lệ đạt đáp ứng là 80,7% khá tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới (Holdhoff, Chamberlain, Inaly, Batchelor). Với thời gian theo dõi trung vị 54 tháng, kết quả sống thêm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu chúng tôi khá khả quan, do thời gian theo dõi kéo dài hơn các nghiên cứu khác. b. Thay đổi chỉ số sinh hóa và huyết học trước và sau điều trị Đánh giá sự thay đổi các chỉ số sinh hóa huyết học trước và sau điều trị chúng tôi chưa thấy có sự khác biệt trung vị nồng độ creatinin máu, men gan, bilirubin, beta2-microglobulin trước và sau điều trị.Trung
18 vị nồng độ LDH sau điều trị thấp hơn trước điều trị với p= 0,034. LDH là một yếu tố tiên lượng độc lập trong bệnh LKHNNP, trường hợp LDH tăng đồng nghĩa với một trong những điểm tiên lượng xấu. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ LDH giảm sau điều trị có khả năng là một phản ánh gián tiếp sự đáp ứng tốt với điều trị của BN sau hóa trị. c. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab  Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị Theo chỉ số tiên lượng quốc tế IELSG, tuổi > 60 là một trong yếu tố tiên lượng độc lập trong LKHNNP. Bệnh nhân của chúng tôi được chia thành 2 nhóm tuổi, nhóm trên 60 tuổi có 26,3%, dưới 60 tuổi có 73,7%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở nhóm từ dưới 60 tuổi cao hơn nhóm trên 60 tuổi (75% vs 25%), tỷ lệ bệnh tử vong nhóm trên 60 tuổi cao hơn (55,6% vs 44,4%), tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa với p= 0,16. Chúng tôi cũng chưa thấy sự khác biệt về đáp ứng điều trị ở nhóm BN có khối u não sâu so với u vị trí nông, có tổng trạng kém so với khỏe, cũng như đáp ứng ở bệnh nhân nguy cơ khác nhau, có thể do số lượng bệnh nhân nghiên cứu còn hạn chế. Kết quả của chúng tôi khi so sánh tỷ lệ đáp ứng sau hóa trị ở 2 nhóm phương pháp phẫu thuật ( sinh thiết và mổ hở cắt trọn u) , chưa thấy có sự khác biệt về đáp ứng điều trị giữa các phương pháp phẫu thuật. Tuy vậy, chúng tôi có thể thấy một lợi ích trước mắt đối với phương pháp phẫu thuật ít xâm lấn là BN không phải trải qua cuộc đại phẫu, thể trạng khá hơn, thời gian hậu phẫu ngắn hơn, giảm nguy cơ nhiễm trùng vết mổ và những khiếm khuyết thần kinh sau phẫu thuật. Đáp ứng sau hóa trị của nhóm bệnh có dấu ấn BCL6 âm tính cao hơn nhóm có BCL6 âm tính, tỷ lệ tử vong nhóm bệnh có BCL6 dương tính cao hơn nhóm có BCL6 âm tính với p= 0,014, tuy nhiên mối tương quan này thấp với hệ số Cramer’s V = 0,016. Chúng tôi chưa thấy mối liên quan giữa đáp ứng điều trị và bất thường di truyền (BN có tái sắp xếp gen BCL2, BCL6, MYC), hệ số tương quan = 0,050.  Liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và thời gian