Tóm tắt luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng Lansoprazole và Omeprazole

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:16

Thêm vào BST

Báo xấu

34
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Trong đề tài này, tác giả tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole, là các thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày, tá tràng, tại Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc, Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng Lansoprazole và Omeprazole

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ VIỆT NAM KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2015
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. LÊ NGUYỄN THÀNH Hà Nội – 2015
Lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Lê Nguyễn Thành, người đã trực tiếp hướng dẫn tận tình, chu đáo, luôn động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa sinh Biển – Viện Hàn lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, cùng tập thể cán bộ Trung tâm Nghiên cứu và phát triển thuốc đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa học, phòng đào tạo và các phòng chức năng đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn ! Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Học viên Trần Hữu Giáp
MỤC LỤC MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.......................................................................................... 2 1.1. GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG ..................... 2 1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................... 2 1.2.2. Nguyên nhân gây bệnh ................................................................................. 2 1.2.4. Thuốc điều trị .............................................. Error! Bookmark not defined. 1.2. Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole và Lansoprazole ................. Error! Bookmark not defined. 1.2.1. Omeprazole .................................................. Error! Bookmark not defined. 1.2.2. Lansoprazole ................................................ Error! Bookmark not defined. 1.2.3. Các nghiên cứu tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole trên thế giới Error! Bookmark not defined. CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM ................................. Error! Bookmark not defined. 2.1. HÓA CHẤT ........................................................... Error! Bookmark not defined. 2.2. DỤNG CỤ .............................................................. Error! Bookmark not defined. 2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... Error! Bookmark not defined. 2.3.1. Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC) .. Error! Bookmark not defined. 2.3.2. Phổ khối lượng (Mass Spectrometry – MS) Error! Bookmark not defined. 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) ......................................................... Error! Bookmark not defined. 2.4. Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất của pyridine và dẫn chất benzimidazole Error! Bookmark not defined. 2.4.1. Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide . Error! Bookmark not defined. 2.4.2. Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Lansoprazole sulfideError! Bookmark not defined. 2.5. Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm ......... Error! Bookmark not defined. 2.5.1. Oxy hóa hợp chất sulfide (3) để tạo Omeprazole .......Error! Bookmark not defined. 2.5.2. Oxy hóa hợp chất sulfide (6) để tạo Lansoprazole .....Error! Bookmark not defined. CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................. Error! Bookmark not defined.
3.1 Tổng hợp Omeprazole ........................................... Error! Bookmark not defined. 3.1.1. Tổng hợp hợp chất trung gian Omeprazole sulfide ....Error! Bookmark not defined. 3.1.2 Phản ứng oxi hóa Omeprazole sulfide tạo sản phẩm Omeprazole ....... Error! Bookmark not defined. 3.2. Tổng hợp Lansoprazole. ....................................... Error! Bookmark not defined. 3.2.1. Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide ..Error! Bookmark not defined. 3.2.2. Phản ứng oxi hóa Lansoprazole sulfide tạo sản phẩm Lansoprazole .. Error! Bookmark not defined. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................... Error! Bookmark not defined. TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. 3
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Sucralfate ................... Error! Bookmark not defined. Hình1.2. Công thức cấu tạo của Misoprostol ................. Error! Bookmark not defined. Hình 1.3. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm histamine H2 ..Error! Bookmark not defined. Hình 1.4. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm ức chế bơm proton Error! Bookmark not defined. Hình 1.5. Thuốc Omeprazole ......................................... Error! Bookmark not defined. Hình 1.6. Thuốc Lansoprazole ....................................... Error! Bookmark not defined. Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide .........Error! Bookmark not defined. Hình 3.2. Phổ 13C-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide .........Error! Bookmark not defined. Hình 3.3. Phổ khối ESI-MS của hợp chất Omeprazole sulfide ...Error! Bookmark not defined. Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của Omeprazole ...................... Error! Bookmark not defined. Hình 3.5. Phổ 13C-NMR của Omeprazole ...................... Error! Bookmark not defined. Hình 3.6. Phổ ESI-MS của Omeprazole ........................ Error! Bookmark not defined. Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của Omeprazol sulfone ........... Error! Bookmark not defined. Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide .......Error! Bookmark not defined.
Hình 3.9. Phổ 13C-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide .......Error! Bookmark not defined. Hình 3.10. Phổ khối của hợp chất Lansoprazole sulfide ..............Error! Bookmark not defined. Hình 3.11. Phổ 1H-NMR của Lansoprazole .................. Error! Bookmark not defined. Hình 3.12. Phổ 13C-NMR của Lansoprazole.................. Error! Bookmark not defined. Hình 3.13. Phổ MS của Lansoprazole ............................ Error! Bookmark not defined. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide với các bazơ khác nhau. ..... Error! Bookmark not defined. Bảng 3.2. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide sử dụng các dung môi khác nhau ........................................................................................ Error! Bookmark not defined. Bảng 3.3. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide thay đổi tỷ lệ đương lượng Na2CO3 ........................................................................... Error! Bookmark not defined. Bảng 3.4. So sánh dữ liệu phổ của hợp chất Omeprazole sulfide với tài liệu tham khảo ........................................................................................ Error! Bookmark not defined. Bảng 3.5. Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau ................................................................................ Error! Bookmark not defined. Bảng 3.6. So sánh dữ liệu phổ của Omeprazole với tài liệu tham khảo ................ Error! Bookmark not defined. Bảng 3.7. Kết quả phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các nhiệt độ và bazơ khác nhau ................................................................................ Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.8. Hiệu suất phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các dung môi khác nhau ........................................................................................ Error! Bookmark not defined. Bảng 3.9. Kết quả phản ứng khi thay đổi tỷ lệ đương lượng NaOH .. Error! Bookmark not defined. Bảng 3.10. So sánh dữ liệu phổ của Lansoprazole sulfide với tài liệu tham khảo Error! Bookmark not defined. Bảng 3.11. Kết quả phản ứng khi sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau ........................................................................................ Error! Bookmark not defined. Bảng 3.12. So sánh dữ liệu phổ Lansoprazole của với tài liệu tham khảo ............ Error! Bookmark not defined. DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1. Tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide........ Error! Bookmark not defined. Sơ đồ 3.2. Tổng hợp Omeprazole .................................. Error! Bookmark not defined. Sơ đồ 3.3. Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide ..Error! Bookmark not defined. Sơ đồ 3.4. Tổng hợp Lansoprazole ................................ Error! Bookmark not defined. CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 13 C NMR: C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) 1 1 H NMR: H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) δ: Độ chuyển dịch hóa học PPI: proton pump inhibitor (thuốc ức chế bơm proton)
TLC: Thin Layer Chromatography (sắc ký bản lớp mỏng) eq: equivalent (đương lượng) ppm: part per million (phần triệu). J: Hằng số tương tác spin s: singlet d: doublet CDCl3: Chloroform-d DMSO-d6: Dimethyl sulfoxid-d6 TBHP: tert-Butyl hydroperoxide
MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với công cuộc phát triển kinh tế xã hội thì các dịch bệnh ngày càng gia tăng. Vấn đề chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cộng đồng ngày càng trở nên cấp thiết đối với mỗi quốc gia, nó đã và đang là một trong những vấn đề nóng trên toàn cầu. Do vậy, nhu cầu sử dụng thuốc để phòng ngừa và chữa trị bệnh trên thế giới ngày càng cao. Hiện nay, các thuốc điều trị bệnh tại các bệnh viện của nước ta phần lớn phải nhập ngoại. Những năm gần đây ngành y tế Việt Nam đã yêu cầu đẩy mạnh phát triển công nghiệp Hóa dược. Trong đó vấn đề tổng hợp thuốc chữa bệnh được chú trọng quan tâm hàng đầu. Đặc biệt là thuốc chữa bệnh ung thư, kháng sinh, viêm loét dạ dày, tá tràng là những căn bệnh đang có chiều hướng gia tăng số người mắc bệnh ở nước ta. Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng theo y học hiện đại là kết quả của sự mất cân bằng giữa một bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng và một bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng. Bệnh do nhiều nguyên nhân gây ra như: chế độ ăn uống, do thuốc, stress trong đời sống… Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng có thể gây nhiều biến chứng nguy hiểm như: xuất huyết, thủng dạ dày, viêm teo niêm mạc, thậm chí bệnh nặng có thể dẫn tới ung thư dạ dày gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống [2]. Đây là một trong những căn bệnh khá phổ biến và có chiều hướng gia tăng trong các nước đang phát triển. Trong xã hội hiện nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 30% đứng đầu các bệnh về tiêu hóa [2]. Do đó việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị là rất cần thiết. Trong khuôn khổ đề tài,chúng tôi bước đầu tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole, là các thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày, tá tràng, tại Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc,Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG 1.2.1. Khái niệm Viêm loét dạ dày tá tràng là những bệnh cấp hoặc mãn tính tại niêm mạc đường tiêu hoá do mất cân bằng bảo vệ, do vi khuẩn, tác dụng phụ của thuốc (Piroxicam, Aspirin...), ăn uống, stress, trào ngược các chất bài tiết của tụy, mật, axit mật hoặc do hội chứng Zollinger – Ellison. Hội chứng Zollingger – Ellison gồm có sự tăng tiết axit của dạ dày, loét dạ dày trầm trọng và các khối u không thuộc tế bào β của tuyến tụy (gọi là u gastrin) [1; 2; 22]. 1.2.2. Nguyên nhân gây bệnh [1; 2; 22] Loét dạ dày tá tràng là kết quả của sự mất cân bằng giữa 1 bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày, tá tràng và 1 bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng. - Yếu tố phá hủy niêm mạc: HCl và Pepsine. - Yếu tố bảo vệ niêm mạc: chất nhày, hàng rào niêm mạc dạ dày.  Những nguyên nhân gây hoạt hoá yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày tá tràng có thể kể đến: - Sự căng thẳng thần kinh do các stress tâm lý kéo dài gây nên, mà kết quả sẽ gây tăng tiết HCl và tăng bóp cơ trơn dạ dày. - Sự hiện diện của xoắn khuẩn Helicobacter pylori sẽ hủy hoại tế bào D ở niêm mạc dạ dày, tá tràng (là tế bào tiết Somatostatine có tác dụng ức chế tiết Gastrine) qua đó sẽ gây tăng tiết HCl.  Những nguyên nhân làm suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng - Rượu và các thuốc chống viêm không steroid, ngoài việc thông qua cơ chế tái khuếch tán ion H+ còn ức chế sự tổng hợp Prostagladine, do đó vừa đồng thời làm tăng tiết HCl, vừa hủy hoại tế bào niêm mạc dạ dày tá tràng, cũng như làm giảm sự sinh sản tế bào niêm mạc dạ dày. 2
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Bài giảng bệnh học nội khoa tập II, nhà xuất bản Y học Hà Nội năm 2004, trang 231-242. 2. Bệnh học nội khoa tập I, nhà xuất bản Y học Hà Nội năm 2006, trang 80-85. Tiếng Anh 3. Ashiya M.K., Takarazuka T.I.( 1999) “ Crystals of benzimidazole derivatives and their production”, patent US006002011A. 4. Avrutov I., Mendelovici M., Finkelstein N. (2004), “Processes for the production of 2-(2-pyridinylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazole”, US 2004/0138466 A1. 5. Bandari M., Purna.C.R., Madhuresh K.S., Chebolu Veera V.L.N., Matam R. (2008) “Process for preparation of lansoprazole”, patent WO2008/087665 A2. 6. Berta K.J., Franc V., Mojca S.Z., Gregor R. (2006), “Process for preparing lansoprazole”, patent EP 1681056A1. 7. Butler C.F., Peet C., Mclean K.J., Baynham M.T., Blankley R.T., Fisher K., Rigby S.E. J., Leys D., Voice M.W. and Munro A.W. (2014) “Human P450- like oxidation of diverse proton pump inhibitor drugs by „gatekeeper‟ mutants of ﬂavocytochrome P450 BM3”, Biochem. J., 460, pp 247–259. 8. Che G., Xiang J., Tian T., Huan Q., Cun L., Liao J., Wang Q., Zhu J., Deng J. (2012), “Catalytic asymmetric oxidation of 1H-benzimidazolyl pyridinylmethyl sulﬁdes with cumene hydroperoxide catalyzed by a titanium complexwith (S,S)- N,N‟-dibenzyl tartramide ligand”, Tetrahedron, 23, pp.457–460. 9. Cheol M.S., Woong S.I., Sung K.D., Soo O.S., Jae L.S. (2007), “Process for preparing crystalline form a of lasoprazole”, patent WO2007/078154A1. 10. Chin T.F., Tainan H. (2009), “Method for prepraring 2-(2- pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoles”, patent US20090005570A1. 11. Claude S., Anita L., Irena V., Nina F., Tamar N. (2004), “ A method for the purification of lansoprazole”, patent WO2004/018454A1. 12. DellaGreca M., Iesce M.R., Previtera L., Rubino M., Temussi F., Brigante M. (2006), “Degradation of lansoprazole and omeprazole in the aquatic environment”, Chemosphere, 63, pp.1087–1093. 3
13. Dhar D.S., Sharadchandra C.V., Jitendra V., Ram P.D., Ashokkumar S.K. (2010), “One pot process for preparing omeprazole and related compounds”, patent WO2010/134099A1. 14. EDWARDS S. J., LIND T. and LUNDELL L. (2001), “Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis”, Aliment Pharmacol Ther, 15, pp.1729-1736. 15. El-Nezhawy A.O. H., Biuomy A.R., Hassan F.S., Ismaiel A.K., Omar H.A. (2013), “Design, synthesis and pharmacological evaluation of omeprazole-like agents with anti-inﬂammatory activity”, Bioorg. Med. Chem, 21, pp.1661–1670. 16. Gangula S., Elati C.R., Neredla A, Baddam S.R., Neelam U.K.,Bandichhor R., and Dongamanti A. (2010), “An improved process for the production of Lansoprazole: investigation of key parameters that influence the water content in final API”, Organic Process Research & Development, 14, pp.229–233. 17. Hafner M. N., Jereb D. (2000), “Improved process of synthesis of 5-methoxy-2- [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl-1H-benzimidazole”, WO 2000/002876. 18. Hellström P.M. and Vitols S. (2004), “The Choice of Proton Pump Inhibitor: Does it matter?”, Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology, 94, pp.106– 111. 19. Higuchi K., Yoda Y., Amagase K., Kato S., Tokioka S., Murano M., Takeuchi K. and Umegaki E. (2009), “Prevention of NSAID-induced small intestinal mucosal injury: prophylactic potential of lansoprazole”, J.Clin.Biochem.Nutr., 45, pp.125-130. 20. Hyogo M.K., Toyoshima Y., Iwano N. (1996), “Production of 2-(2- pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds by selective oxidation the presence of a vanadium catalyst”, patent US005578732A. 21. Jernei I., Stojan S., Berta K.J., Milos R., Janez S., Rok Z. (2009), “Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles”, patent Ep2030973A1. 22. Kasper D.L., Braunwald E., Fauci A.S., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.l. (2005), Harrison’s manual of medicine 16th edition, pp.737-741. 23. Kohl B., Muller B., Haag D., Simon W. A., Zech K., David M., Von Richter O., Huth F. (2007), “Isotopically substituted protom pump inhibitors”, WO 2007/012650 A1. 4
24. Li J. J., Jonhson D.S., Sliskovic D. R., Roth (2004) B. D., Comtemporary drug synthesis, Wiley Interscience, pp.21-27. 25. Mahajan .S.S., Nandre R.G. (2006), “Studies in the synthesis of 2-mercapto-5- methoxybenzimidazole”, Indian Journal of Chemistry, 45B, pp.1756-1758. 26. Mahale R.D., Rajput M.R., Maikap G.C., and Gurjar M.K.(2010), “Davis oxaziridine-mediated asymmetric synthesis of proton pump inhibitors using DBU salt of prochiral sulfide”, Organic Process Research & Development, 14, pp.1264–1268. 27. Masayasu K., Yoshio T., Norio I. (1989), “Production of 2-(2- pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds”, patent EP0302720A1. 28. Mukarran S.M.J., Ganesh K.D., Raosaheb S.P., Sakharam S.P., Vitthalrao D.V. (2007), “Processes for the preparation of Lansoprazole”, patent WO 2007/138468A2. 29. Raosaheb S.P., Pandurang P.P., Kumar P.D. (2013), “A novel process for the optical purification of proton pump inhibitors and pharmaceutically acceptable salts thereof”, patent WO2013/072934A1. 30. Reddy G.M., Mukkanti K., Kumar T. L., Babu J. M. and Reddy P.P. (2008), “Synthesis and characterization of metabolitesand potential impurities of lansoprazole, an antiulcerative drug”, Synthetic Communications, 38, pp.3477– 3489. 31. Reguri B.R., Upparapalli S.K., Kunchithapatham T., Natarajan S., Bashivam T., Munuswamy S., Swaminathan S. (2011), “Novel solvate of Dexlansopraxole”, patent WO2011/098938A1. 32. Richardson P., Hawkey C. J., Stack W. A. (1998), “Proton pump inhibitors, pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders”, Drugs, 56, pp.307-335. 33. Singh S.P., Mukarram S.M.J., Kulkami D.G., Purohit M. (2001), “ Synthesis procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,4-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]- 1H-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole”, patent US006245913B1. 34. Smahovsky V., Oremus V., Heleyova K., Zlatoidsky P., Gattnar O., Varga I., Stalmach V., Jezek L. (2001), “Method of omeprazole preparation”, patent US006229021B1. 5
35. Stefano T., Pietro M., Angela T. (2004), “ Process for the preparation of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding sulfides”, patent WO2004/056803A1. 36. Thakur V.V. and Sudalai A. (2003), “WO3–30% H2O2–cinchona alkaloids: a new heterogeneous catalytic system for the asymmetric oxidation of sulﬁdes and the kinetic resolution of racemic sulfoxides”, Tetrahedron, 14, pp. 407–410. 37. VAKIL N. and FENNERTY M. B. (2003), “Systematic review: direct comparative trials of the efﬁcacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reﬂux disease and peptic ulcer disease”, Aliment Pharmacol Ther, 18, pp.559–568. 38. Villanueva J.P., Mancillas A.R., Campos A.H., Mulia L.Y., Luis F.H., Castillo R. (2011) “Antiprotozoal activity of proton-pump inhibitors”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21, pp.7351–7354. 6