Bài giảng Bào chế và công nghiệp dược (Tập 1): Phần 2 - Trường ĐH Võ Trường Toản

Chia sẻ: Lôi Vô Kiệt | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:130

Thêm vào BST

Báo xấu

8
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nối tiếp phần 1, phần 2 của tập bài giảng Bào chế và công nghiệp dược (Tập 1) tiếp tục cung cấp cho sinh viên những nội dung kiến thức về: nước thơm; thuốc tiêm; bao bì đựng thuốc tiêm; các phương pháp tiệt khuẩn; thuốc nhỏ mắt; các dạng thuốc bào chế bằng phương pháp hòa tan chiết xuất; các phương pháp hòa tan chiết xuất; một số kỹ thuật liên quan đến bào chế các dạng thuốc bằng phương pháp HTCX;... Mời các bạn cùng tham khảo chi tiết nội dung bài giảng!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Bào chế và công nghiệp dược (Tập 1): Phần 2 - Trường ĐH Võ Trường Toản

BÀI 6 NƯỚC THƠM MỤC TIÊU Trình bày được các phương pháp điều chế nước thơm (nguyên tắc, ưu nhược điểm, ví dụ minh họa). NỘI DUNG 1. Định nghĩa Nước thơm là các chế phẩm chứa các chất dễ bay hơi có mùi thơm như tinh dầu, các acid bay hơi (acid acetic, isovalerianic, cyanhydric...) hay các hợp chất của amoniac thu được bằng cách cất kéo dược liệu hoặc hòa tan tinh dầu vào nước. Trong bào chế, nước thơm được dùng làm chất dẫn hoặc dung môi cho một số dược chất có mùi vị khó chịu. Ngoài tác dụng làm thơm, một số nước thơm còn có tác dụng dược lý như nước thơm lá đào, hạnh nhân đắng. 2. Kỹ thuật điều chế Có thể dùng dược liệu (khô hoặc tươi) điều chế nước thơm qua quá trình cất kéo, hoặc từ tinh dầu điều chế bằng cách hòa tan. 2.1. Phương pháp cất từ dược liệu có tinh dầu Nguyên tắc: Trong quá trình cất kéo tinh dầu, nước bốc hơi mang theo tinh dầu, khi ngưng tụ một lượng nhỏ tinh dầu hòa tan trong nước ở mức bão hòa. Gạn phần tinh dầu không tan để thu nước thơm. Tùy theo cách tiến hành có 2 phương pháp cất kéo: - Cất kéo bằng hơi nước trường hợp dược liệu là hoa, lá: cho hơi nước đi qua bộ phận chứa dược liệu. Cách này có ưu điểm là dược liệu chỉ tiếp xúc với hơi nước, không tiếp xúc với đáy nồi đun, tránh nhiệt độ quá nóng làm hỏng dược liệu và làm nước thơm có mùi khét. - Cất kéo trực tiếp trường hợp dược liệu là thân, rễ...: dược liệu và nước được cho thẳng vào nồi đun. Nước thơm thường có lẫn mùi khét. Phần nước thơm thu được đầu tiên khi cất kéo chứa nhiều hợp chất thân nước (aldehyd, alcol, các acid...) có mùi thơm dễ chịu. Nước thơm thu được cần lắc kỹ sau đó để yên và gạn phần tinh dầu không tan bằng bình gạn. Lọc nước thơm qua giấy lọc hoặc bông đã thấm ướt với nước. Ưu nhược điểm: - Phương pháp cất cho nước thơm có mùi vị tốt. - Cách điều chế phức tạp, mất thời gian không phù hợp với pha chế nhỏ. - Nồng độ tinh dầu hòa tan thấp. 2.2. Phương pháp hòa tan tinh dầu trong nước 2.2.1. Dùng cồn làm chất trung gian hòa tan Tinh dầu được hòa tan theo 2 giai đoạn: - Hòa tan trong cồn: 115
Tinh dầu 1g Ethanol 90% vđ 100g - Pha trong nước: Lấy 3g dung dịch trên trộn với 97g nước cất. Khuấy kỹ và lọc. Hàm lượng tinh dầu trong nước thơm 0,03%. 2.2.2. Dùng bột talc làm chất phân tán tinh dầu trong nước Công thức điều chế: Tinh dầu 1g Nước cất vđ 1000g Bột talc 10g Nghiền bột talc với tinh dầu, sau đó thêm nước khuấy lắc kỹ. Để yên 24 giờ thỉnh thoảng khuấy sau đó lọc dung dịch qua giấy lọc đã thấm nước. Hệ số tan của tinh dầu trong nước là 0,05 tương ứng với nồng độ 0,5g/l. Cần dùng một lượng thừa tinh dầu vì talc hấp phụ đến 60- 70% tinh dầu. Nước thơm điều chế bằng phương pháp này không trong nhưng tiện lợi khi cần điều chế một số lượng nhỏ. 2.2.3. Dùng chất diện hoạt làm trung gian hòa tan Công thức điều chế: Tinh dầu 2g Tween 20 20g Ethanol 200g Nước cất 778g Cơ chế Xem phần các phương pháp hòa tan đặc biệt (bài Đại cương về sự hòa tan hoàn toàn). Ưu điểm - Nước thơm có mùi thơm mạnh, nồng độ tinh dầu xác định, bảo quản lâu hơn. - Cách điều chế đơn giản. Nhược điểm Có thể có vị đắng do chất diện hoạt. 3. Kiểm soát chất lượng, bảo quản Nước thơm thường trong, không màu, có mùi đặc biệt của chất thơm. Dễ bị phân hủy và mất mùi thơm do nhiệt độ, ánh sáng, không khí, vi sinh vật. Bảo quản trong lọ thủy tinh màu, nút kín chỗ mát. Có thể thêm chất bảo quản. 4. Một số ví dụ nước thơm Nước thơm lá đào Lá đào tươi 100g Nước cất 400mg 116
Nước thơm lá đào có chứa 0,1% acid cyanhydric. Nước thơm bạc hà Thân lá bạc hà tươi 100g Nước cất vđ Hoặc Tinh dầu bạc hà 1,5g Nước cất vđ 1000ml Bột talc 15g Nước thơm tiểu hồi Tinh dầu tiểu hồi 2g Tween 20 20g Cồn 90% 300g Nước cất 678ml 117
CHƯƠNG 3: THUỐC TIÊM BÀI 1 THUỐC TIÊM MỤC TIÊU 1. Trình bày được đặc điểm và phân loại; ưu nhược điểm; vị trí trí tiêm thuóc và sinh khả dụng của các dạng thuốc này. 2. Nêu được các tiêu chí trong tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm phù hợp với Dược điển Việt Nam; phân tích được nội dung và ý nghĩa của các tiêu chí đặc trưng nhất. 3. Nêu được tiêu chuẩn nguyên phụ liệu, dung môi, bao bì, các phương tiện và nhân lực cần đáp ứng cho sản xuất thuốc tiêm.Biết các kỹ thuật tiệt trùng áp dụng cho từng đối tượng: dụng cụ, phòng pha chế…theo các hướng dẫn của quy chế “Thực hành tốt sản xuất thuốc – GMP”. 4. Vẽ được các sơ đồ bố trí mặt bằng, sắp xếp thiết bị trong xưởng, phòng sản xuất và quy trình bào chế từng loại thuốc tiêm cụ thể; nêu được các thao tác cơ bản trong thực hành bào chế các dạng thuốc này. 5. So sánh các đặc điểm của thuốc tiêm thể tíc nhở với thuốc tiêm thể tích lớn – thuốc tiêm truyền và dạng thuốc tiêm khác; phân tích được một số chuyên luận thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền tiêu biểu, có so sánh với các bài thực tập và thực tế. NỘI DUNG 1. Những vấn đề chung 1.1. Định nghĩa và phân loại Định nghĩa: Thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, được đưa vào cơ thể dưới dạng lỏng, theo đường qua da hoặc niêm mạc bằng các y cụ thích hợp, nhằm mục đích phòng trị bệnh, chẩn đoán và một số mục đích khác. Thuốc tiêm thuốc nhóm dược phẩm vô khuẩn tiêu biểu nhất, tiêu chuẩn này nhằm đảm bảo an toàn cho người sử dụng. Y cụ để tiêm (bơm tiêm, bộ dây truyền dịch hoặc máy tiêm…) cũng phải vô trùng và nhân viên y tế cần tuân thủ đầy đủ các quy định khi tiêm thuốc cho người bệnh. Phân loại: Căn cứ trên đặc tính nổi bật nhất có thể phân loại như sau:  Theo loại dung môi hoặc chất dẫn: Có 2 loại: Thuốc tiêm nước và thuốc tiêm dầu.  Theo thể tích đóng gói: Có 2 loại: Thuốc tiêm thể tích nhỏ (small volume parenteral – S.V.P) thuốc chứa trong mỗi đơn vị đóng gói nhỏ hơn 100ml, thường gặp dạng ống thể tích 1ml, 2ml, 5ml. Thuốc tiêm thể tích lớn (large volume parenteral – L.V.P) chứa từ 100ml đến 1000ml mỗi đơn vị đóng gói, hay gặp dạng chai 500ml, 1000ml. Thể tích thành phẩm phụ thuộc vào liều lượng dược chất, mục đích trị liệu và độ hoàn tan, ổn định của dược chất trong dung môi. Sự phân biệt giữa hai thuốc tiêm theo thể tích rất tương đối. Có thuốc tiêm như lidocain 3% chai 500ml nhưng dùng liều nhỏ trong nha khoa, nhãn khoa…thuốc này gọi là thuốc tiêm đa liều. 118
 Theo trạng thái cấu trúc và hình thức phân phối Có 2 dạng rắn – lỏng với 6 hình thức cấu trúc tương ứng. trạng thái rắn gồm: bột, khối xốp và viên. Trạng thái lỏng gồm: dung dịch, nhũ tương và hỗn dịch. Thuốc tiêm lỏng có hoạt chất ổn định trong dung môi, là dạng hoàn thiện sẵn sàng cho sử dụng. Thuốc tiêm bào chế ở thể rắn là do hoạt chất không ổn định trong dung môi. Dạng vày thường gồm 1 đơn vị bao bì chứa hoạt chất và 1 đơn vị bao bì chứa dung môi thích hợp kèm theo. Đặc biệt còn có lọ 2 ngăn, phần dưới chứa bột thuốc và ngăn cách với phần trên chứa dung môi bởi nút cao su. Dung môi để tiêm như nước vô khuẩn để tiêm có thể đóng gói, cung cấp ở chai thể tích lớn, đa liều để giảm giá thành,… Dạng trình bày hay các hình thức phân phối của thuốc tiêm hay gặp sau đây:  Dạng dung dịch: Hoạt chất hòa tân, phân tán dưới dạng phân tử, ổn định trong dung môi. Ví dụ: huốc tiêm dung môi nước – kanamycin sulfat; insulin hòa tan; nimodipin; metronidazol; natri diclofenac; vitamin B1, B6, B12, K1…hoặc thuốc tiêm dung môi dầu – progesterone, testosterone, eucalyptol…  Dạng rắn để pha dung dịch tiêm: Gồm thuốc tiêm bột, khối xốp, viên chứa các hoạt chất dễ hòa tan trong dung môi. Ví dụ: khối xốp đông khô chứa vitamin B1, B6, B12,…bột đông khô để tiêm  - interferon 5 MIU; chymotrypsin 5mg,…viên để pha tiêm, hiếm gặp như morphin sulfat 16mg; bột để pha tiêm:calcitonin, kala/natri benzylpenicilin lọ 500000 IU; streptomycin sulfat lọ 1g, vancomycin hydroclorid 500mg…  Hỗn dịch tiêm: Hoạt chất ở thể rắn, mịn, cỡ hạt khoảng 15µm, cũng có khi lớn đến 20 - 50µm. Nồng độ hỗn dịch tiêm thường nhỏ 0,5% - 5%, được phân tán đều trong chất dẫn và phải lắc kỹ trước khi sử dụng. Ví dụ: Thuốc tiêm Insulin kẽm haowjc Insulin tinh thể lọ 40 – 100IU, thuốc tiêm hydrocotisol acetat lọ 25mg, thuốc tiêm prednisolon acetat (chất dẫn là nước), thuốc tiêm procain penicillin G (chất dẫn là dầu).  Bọt, khối rắn để pha hỗn dịch tiêm: áp dụng cho các hạot chất không tan và kém ổn định trong chất dẫn, như bột pha tiêm erythromycin, procain benzylpenicilin, thymus factor, trimetrexat gluconat…  Nhũ tương tiêm: hoạt chất dạng lỏng không tan, được phân tán thành hạt mịn trong dung môi nước hoặc dầu và không được tách lớp. Thường gặp các thuốc tiêm nhũ tương Dầu/Nước với các hạt nhũ tương nhỏ hơn 5µm và nồng độ pha dầu thường không quá 30% để thuốc không có độ nhớt quá cao. Ví dụ: thuốc tiêm vitamin K3, thuốc tiêm truyền lipid, cung cấp các chất béo chứa dầu đậu tương tinh chế được nhũ hóa trong nước, thuốc tiêm propofol; triacinolon. Ngoài ra, có thể phân biệt thuốc tiêm theo các đặc điểm: Liều lượng đóng gói: thuốc đóng gói đơn liều, thuốc đóng gói đa liều. Bao bì đặc biệt: thuốc đóng gói sẵn trong bơm tiêm: insulin, lidocain, atropine, beta – epoetin… Thuốc tiêm đậm đặc phải hòa loãng trước khi tiêm: kali clorid 10%, ethanol IV, kali dihydrophotfat và nhiều thuốc tiêm truyền tĩnh mạch. Theo nguồn gốc thiên nhiên: dược thảo, tạng liệu, Philatov… Thuốc tiêm đặc biệt: thuốc tiêm dùng chẩn đoán, thuốc tiêm chứa chất phóng xạ, thuốc tiêm dùng nghiên cứu… 119
Thuốc tiêm thú y: nhiều nước Châu Âu và Mỹ còn ghi các chuyên luận thuốc tiêm riêng cho thú y trong dược điển chung với thuốc cho người. Trong thực tế còn một số chế phẩm có những đặc điểm tương tự nhưng cũng có những khác biệt với thuốc tiêm thông thường như:  Chế phẩm sinh học Gồm các chế phẩm có nguồn gốc sinh học, đóng gói vô trùng, dùng theo đường tiêm, nhưng do cách sản xuất, sử dụng đặc biệt nên thường được xếp thành những nhóm riêng. Ví dụ: vaccine BCG, vaccine phòng bệnh dại, vaccine phòng viêm gan B, các giải độc tố anatoxin,… Trong nhóm này còn có máu và các chế phẩm từ máu (albumin, hồng cầu, huyết tương…), kháng nguyên khuẩn chẩn đoán giang mai,…hoặc máu nhân tạo sẽ cuất hiện trong tương lại.  Dạng cấy dưới da Khối hình trụ nhỏ, đường kính khoảng 3mm, dài 8 – 9mm, đóng gói vô trùng, chứa liều thuốc nhất định và được cấy dưới da bằng một kim đặc biệt. Áp dụng cho những hoạt chất cần tác dụng kéo dài như các hormom: testosterone, estradion, thuốc ngừa thai dẫn xuất progesterone…  Các chế phẩm vô trùng khác Trong nhóm này có các dung dịch: thẩm thấu màng bụng, chạy thận nhân tạo hoặc các dung dịch ngâm rửa, bảo quản mô, cơ quan trong quá trình cấy ghép. Các chế phẩm này được tính toán thành lập công thức và bào chế tương tự thuốc tiêm truyền, song sử dụng theo những chỉ định đặc biệt ngoài đường tiêm. 1.2. Đường tiêm và sinh khả dụng của thuốc tiêm 1.2.1. Vị trí đưa thuốc vào đường tiêm Nhiều vị trí trên bề mặt da và niêm mạc có thể được lựa chọn để tiêm thuốc vào cơ thể. Sự lựa chọn vị trí tiêm xuất phát từ nhu cầu, tinh khẩn cấp trong tị liệu, đặc điểm của dạng thuốc và liều lượng – thể tích thuốc tiêm. Tùy thuộc vào vị trí và cách tiêm, thuốc có khả năng dung nạp vào máu nhanh chậm, mạnh yếu, ngắn dài khác nhau hay sinh khả dụng của thuóc có thể thay đổi do việc chọn vị trí và thủ thuật tiêm. Thông thường thuốc được đưa vào bắp thịt, nhưng khi cấp cứu có thể tiêm và tĩnh mạch hoặc màng tim,…khi cần hấp thu chậm thì tiêm dưới da. Lượng thuốc tiêm tĩnh mạch thường trên 5ml, nếu tiêm truyền thì từ hàng trăm đến hàng ngàn ml, còn các vị trí tiêm khác thường tối đa 4ml. Có 4 vị trí thường chọn để tiêm thuốc (xem hình 3.2)  Tiêm trong da (Intradermal – I.D, Intracutaneous route – I.C). Đưa thuốc tới lớp chân bì với một lượng thuốc 0,1 – 0,2 ml, tạo một nốt phồng nhỏ. Áp dụng trong các test chẩn đoán, chủng vaccine phòng bệnh.  Tiêm dưới da (Hypodermic _ HD, Subcutaneous routes – S.C) Đưa thuốc vào vùng dưới hạ bì, gần với bắp thịt, với lượng thuốc nhỏ khoảng 1ml, thuốc sẽ hấp thu chậm…  Tiêm bắp thịt (Intramuscular – I.M) Kim tiêm được dâm xuyên qua da và lớp mô bao quanh bắp thịt để bơm thuốc vào trong mô cơ với lượng thuốc trung bình 2ml và ít khi vượt quá 4ml. Vị trí hay được cọn là cơ delta trên cánh tay hoặc cơ vùng mông. 120
 Tiêm tĩnh mạch (Intravascular route – I.V) Hay gặp nhất là tiêm vào tĩnh mạch khuỷu tay, dưới xương đòn hoặc vài vị trí thuận lợi khác, tùy trạng thái cụ thể của bệnh nhân. Lượng thuốc đưa vào thường lớn trên 5ml nếu tiêm đơn liều, như thuốc tê, mê, hoặc vài loại thuốc cần tác dụng nhanh; trên 100 tới 1000ml hoặc hơn nếu tiêm truyền nhỏ giọt, liên tục trong thời gian dài. Khi tiêm truyền dinh dưỡng, nhất là dinh dưỡng toàn phần lượng thuốc gồm nhiều loại lớn hàng ngàn mililit. Thuốc tiêm dầu không được tiêm vào tĩnh mạch. Thuốc tiêm hỗn dịch nói chung không tiêm tĩnh mạch, trừ trường hợp đặc biệt. Đường tĩnh mạch phải sử dụng thuốc tiêm dung môi nước như dung dịch, keo và nhũ tương Dầu trong Nước. Ngoài ra còn một số vị trí tiêm ít gặp:  Tiêm vào tủy sống: tiêm với lượng thuốc nhỏ dưới 10m như thuốc gây tê, thuốc kháng sinh.  Tiêm vào cơ tim hoặc tâm thất với lượng thuốc cấp cứu như adrenalin.  Tiêm vào bao khớp, tiêm phong bế tại vùng đau các thuốc gây tê, giảm đau, kháng viêm,…  Tiêm vào mắt: tiêm thuốc kháng sinh, lidocain, Novocain hoặc atropine vào dưới màng kết, vào dịch thể, dịch kính, lượng thuốc thường nhỏ hơn 1ml và phải đẳng trương.  Thủ thuật tiêm thuốc Có những quy định chung, nghiêm ngặt về chuyên môn đối với nhân viên y tế khi tiến hành thủ thuật tiêm thuốc co ngừoi bệnh như cách vô trùng da trước khi tiêm, thử phản ứng quá mẫn cho người bệnh đối với streptomycin, lidocain, Novocain… tiêu chuẩn y cụ, vệ sinh phòng tiêm, cách pha trộn thuốc và thực hành đưa thuốc vào tĩnh mạch. Ngoài ra còn mọt số chú ý: thuốc tiêm dầu hoặc hỗn dịch phải tiêm bắp thịt, không tiêm dưới da vì kích ứng gây đau kéo dài. Thuóc ưu trương hoặc nhược trương phải tiêm vào tĩnh mạch hoặc pha loãng để truyền nhỏ giọt, chậm. Thuốc tiêm calci clorid chỉ được tiêm vào tĩnh mạch… 1.2.2. Sinh khả dụng của thuốc tiêm Có nhiều yếu tó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc tiêm: vị trí tiêm, độ hòa tan của hoạt chất trong dung môi hay hỗn hợp dung môi, đặc điểm hóa lý của hoạt chất cũng như của dung môi và cấu trúc cuẩ thuốc… Vị trí tiêm thuốc: với mỗi vị trí tiêm thuốc có một tốc độ hấp thu và tỉ lệ thuốc tương ứng đi vào tuần hoàn hay tính sinh khả dụng của thuốc tiêm sẽ kác nhau tùy theo thủ thuật, vị trí tiêm. Khi tiêm trong da thuốc hấp thu vào máu rất chậm, lượng nhỏ nhưng tăng nhanh ở vị trí dưới davà vào bắp thịt do lưu lượng máu tăng teo thứ tự tương ứng.tiêm tĩnh mạch thuốc được dẫn truyền trực tiếp vào tuần hoàn máu, lưu lượng máu lướn nhát trong các vị trí tiêm, nếu thuốc đạt nồng độ tác dụng sau 5 phút và sinh khả dụng được coi như 100%. Nếu tiêm vào tĩnh mạch một liều thuốc duy nhất, nồng độ thuốc trong huyết tưỡng sẽ giảm nhanh trong vòng khoảng 30 phút, nhưng nếu tiêm truyền nhỉ giọt chậm, liên tục nồng độ thuốc sẽ được duy trì dài hơn tùy theo dạng thuốc và các chỉ định khác. Có thể thuốc tiem insulin là một ví dụ điển hình: tiêm dưới da bụng thuốc hấp thu nhanh, tiêm bắp thịt (cơ delta) – trung bình, cơ bắp đùi – chậm, dĩ nhiên tiêm vào tĩnh mạch thuốc cho tác dụng nhấnh nhất. Tiêm trực tiếp vào màng tim: adrenalin, glucose… hoặc tiêm phong bế chỗ đau, vào bao khớp: lidocain, Novocain…thuốc cho tác dụng ngay tức thì, áp dụng trong trường hợp cấp cứu… Đặc điểm lý hóa của dung môi: Tính sinh khả dụng của thuốc tiêm cũng tuân theo các quy luật chung về hấp thu, khuếch tán và thải trừ. Các phân tử hay các tá dược polymer cho tác 121
dụng kéo dài, thải trừ chậm. Hoạt chất như albumin, dextran, insulin, procain penicillin G, trigluceric mạch dài LCL,… Tương tự các tá dược polymer: lactidco glycolid – polymer, natri carboxy methyl cellulose Na – CMC, propylene glycol PEG, poly vinyl pyrrolidon PVP; polysorbat…gắn giữ hoạt chất, gây chuyển háo chậm, nên thường được dùng trong các thuốc có kiểm soát tác dụng: triamcinolon acetanid, hidrocortison, alpha – interferon pegylat,… Hỗn hợp dung môi nước – propylene glycol – ethanol trong thuốc tiêm strophantidin, digoxin, phenytoin,…cũng có thể là nguyên nhân làm thuốc chuyển hóa chậm. Những loại thuốc này có thể tích tụ gây ngộ độc nếu thuốc dùng những liều liên tiếp, gần nhau. Nói chung, trong dung môi dầu thuốc được hấp thu chậm hơn so với dung môi nước. Ví dụ: thuốc tiêm hỗn dịch, procain penicillin G trong dầu lạc tinh chế, tác dụng chậm, kéo dài hơn thuốc tiêm dung dịch natri penicillin trong dung môi nước cất hay dung dịch nước sinh lý. Hiện tượng này có nguyên do nổi bật nhất là sự thay đổi pH, dung môi khi thuốc tiếp xúc với dịch tế bào. Đặc điểm của hoạt chất: Nổi bật là cấu trúc hóa học, nếu sử dụng dẫn xuất khác nhau của một hoạt chất sinh khả dụng sẽ thay đổi, như insulin và insulin kẽm, penicillin G và pe.G procain… Từ đó đặc điểm cơ lý của hoạt chất như tính thân dầu, thân nước của hoạt chất cũng ảnh hưởng tới sinh khả dụng. Hoạt chất có tính thân dầu đến mức độ nhất định hay hệ số phân bố dầu – nước của chúng tương đối cân bằng dường như dễ vượt qua hảng rào lipid trong cấu trúc của màng tế bào, do đó tốc độ hấp thu nhanh hơn. Đặc tính thẩm thấu: Thuốc tiêm đẳng trương tương thích với tế bào sống nên dung nạp tốt hơn thuốc tiêm nhược trương, ưu trương. Nhưng có lẽ thuốc tiêm hơi ưu trương có tốc độ hấp thu nhanh hơn cả, do vậy một số thuốc tiêm có nồng độ dược chất nhỏ hơn 1% như atropine,…có thể pha chế trực tiếp vào dung môi đẳng trương như natri clorid 0,9%, glucose 5% hoặc phối hợp trước khi tiêm. Cấu trúc của thuốc: Tốc độ giải phóng, hấp thu hoạt chất của thuốc tiêm tăng dần theo thứ tự: hỗn dịch dầu, dung dịch dầu, hỗn dịch nước, dung dịch nước. Vấn đề hấp thu của thuốc tiêm khá phức tạp vì có nhiều yếu tố dược học, sinh học khác ảnh hưởng, các vấn đề này được trình bày sâu hơn trong chuyên đề về sinh dược học bào chế. 1.3. Ưu nhược điểm 1.3.1. Ưu điểm  Thuốc tiêm cho tác dụng nhanh, sinh khả dụng cao và đạt hiệu quả trị liệu đúng chỉ định, nhất là trường hợp bệnh nặng, cấp cứu. Ưu điểm về sinh khả dụng được áp dụng trong kỹ thuật bào chế để thay đổi cấu trúc của chế phẩm nhằm đạt được hiệu quả trị liệu nhanh hay kéo dài.Ví dụ thay đổi dung môi của thuốc tiêm penicillin: nếu dùng hỗn dịch nước, cho tác dụng nhanh và ngắn hạn: nếu dùng hỗn dịch dầu cho tác dụng chậm và kéo dài. Hoặc phối hợp dẫn chất khác nhau của hoạt chất đối với thuốc tiêm insulin, nhũ tương dinh dưỡng lipid.  Tránh được những bất lợi có thể xảy ra nếu thuốc dùng theo đường uống. Một số thuốc chỉ dùng tiêm peptid protein: insulin, alfa – interferon, urokinase,…do bị phân hủy, thủy phân làm mất tác dụng bởi pH acid; các men, enzym của hệ tiêu hóa, hoặc hoạt chất hấp thu kém trong đường tiêu hóa amphotericin B, streptomycin… Mặc khác còn tránh được các tác dụng phụ của thuốc gây ra cho các bệnh nhân khi dùng uống: gây mất cân bằng hệ vi sinh có lợi của đường ruột như với nhiều kháng sinh; tránh bị táo bón với chế phẩm có chứa morphin; dễ bị nôn mửa với thuốc co chưa emetin… Những thuốc tiêm dùng khu trú tại chỗ không những làm tăng cường tác dụng tại đích đưa thuốc mà còn tránh được tác dụng phụ của hoạt chất. Thí dụ thuốc tiêm lidocain gây tê, giảm đau nơi cần tiểu phẫu; thuốc kháng viêm dẫn chất hidrocortíon tiêm vào bao khớp hoặc methotraxat tiêm vào tủy sống. 122
 Linh động trong chỉ định liều lượng thuốc: Có thể đưa vào cơ thể những lượng thuốc rất nhỏ như vaccine hay độc chất mạnh, liều cực nhỏ; adrenalin, atropin, epoetin, propofol, selenit, strychnine… đến những lượng rất lớn: tiêm truyền dinh dưỡng, thuốc kháng sinh, thuốc diệt ký sinh trùng theo đường tĩnh mạch. Đặc biệt với sự phát triển các dạng bào chế hiện đại như liposome, nanoparticles, thuốc chủ đích… đường tiêm vẫn được chọn để đưa thuốc vào cơ thể bệnh nhân.  Thuốc tiêm có thể sản xuất được ở quy mô nhỏ tới quy mô lớn, công nghiệp và có thể tự động hóa, áp dụng công nghệ cao để sản xuất hàng loạt giúp cho sản phẩm có chất lượng và giá cả hợp lý. 1.3.2. Nhược điểm  Do cách sử dụng, phải dùng kim tiêm đâm xuyên qua da để bơm thuốc vào cơ thể, nên gây cảm giác khó chịu, lo sợ, đau nhức cho người bệnh. Mặt khác nếu thuốc không phù hợp với sinh lý của con người như thuốc có pH acid hoặc kiềm, thuốc tiêm dầu… cũng góp thêm phần gây đau cho người bệnh, thậm chí gây hại tế bào nếu bị trào ra ngoài khi tiêm vào tĩnh mạch, vào tủy sống: calci clorid, methotrexat, dextrose 10% - 50%.  Cần có sự chỉ định và thực hiện bởi nhân viên y tế, nếu không có thể gây tai biến mà thường nguy hiểm hơn so với các đường dùng thuốc khác. Đồng thời phải có y cụ chuyên dụng: bơm kim tiêm khi dùng lượng thuốc nhỏ và bộ dây truyền dịch khi dùng lượng thuốc lớn. Thực tế một số bệnh nhân có thể tự sử dụng thuốc tiêm, như dùng insulin, adrenalin, trường hợp này phải được bác sĩ cho phép và người bệnh phải được chỉ dẫn trước của người có trách nhiệm.  Gây một số tai biến nếu tiêm thuốc không đúng cách: gây áp – xe (abces) nhiễm trùng sinh mủ, hoại tử tại chỗ tiêm hoặc có thể lây nhiễm vi khuẩn, virut lây bệnh qua đường tiêm: viêm gan siêu vi C, lao, HIV/AIDS,… do y cụ thiêm thuốc không vô trùng, không khí phòng tiêm thuốc nhiễm khuẩn. Cũng có thể làm tổn thương mạch máu khi tiêm tĩnh mạch, hệ thần kinh – cơ khi tiêm vùng cơ mông, cơ delta do chỉ định thuốc; thủ thuật tiêm có sai sót. Đặc biệt có thể gây sốt độc tố khi tiêm truyền hoặc sốc phản vệ do bệnh nhân có cơ địa qua mẫn với thuốc nếu nhân viên ye tế không tuân thủ test phát hiện trước khi tiêm thuốc: penicillin, lidocain, Novocain, streptomycin… Ngoài ra, chính nhân viên y tế làm công tác tiêm chích thuốc ũng có nguy cơ bị phơi nhiễm vi khuẩn, virut nguy hiểm do nhiều nguyên nhân.  Phải đầu tư lớn: xây dựng nhà xưởng, vận hành sản xuất và đóng gói bao bì vô khuẩn thep GMP cho thuốc tiêm đắt hơn dạng thuốc khác, cũng như phải thêm chi phí cho y cụ dùng thuốc. 1.4. Yêu cầu chất lượng Do cách sử dụng, tốc độ tác dụng nhanh và cường độ mạnh, nên thuốc tiêm phải có yêu cầu cao và nghiêm ngặt hàng đầu về chất lượng so với các dạng thuốc khác. Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm gồm 7 tiêu chí hoặc nhóm tiêu chí sau: 1.4.1. Nồng độ và hàm lượng thuốc phải chính xác Đây không phải là yêu cầu chỉ riêng của thuốc tiêm, mà cũng được đặt ra cho các dạng thuốc khác, tuy nhiên với thuốc tiêm, nồng độ, hàm lượng có ý nghĩa cực kỳ quan trọng. Vì do thuốc hấp thu hoàn toàn, tác dụng nhanh nên nếu có sai sót vượt xa liều chỉ định có thể dẫn đến tai biến trầm trọng, khó khắc phục nhất là với các thuốc độc mạnh. Để ngăn ngừa sự sai sót cần cẩn thận trong cả pha chế và sử dụng. Trong bào chế cần thực hiện tốt các quy định về tính toán, cân đong hoạt chất và kiểm soát quá trình sản xuất. Để bù đắp sự hao hụt do dính thuốc vào bao bì đựng, vào bơm tiêm, dây truyền dịch, thuốc tiêm có quy định phải đóng thêm một lượng thuốc thích hợp. Số lượng thuốc đóng dư 123
phụ thuộc vào thể tích của thành phẩm và thể chất của dung môi, loại đặc nhớt phải đóng dư nhiều hơn. 1.4.2. Thuốc tiêm phải vô khuẩn Đây là yêu cầu đặc trưng nhất của thuốc tiêm. Da và niêm mạc là hàng rào bảo vệ chống lại sự xâm nhập của vi trùng và tác nhân có hại khác bị vô hiệu hóa khi tiêm. Do đó thuốc tiêm phải tuyệt đối vô khuẩn và không được mang các tác nhân có hại khác có liên quan. Vô khuẩn hay vô trùng thuốc tiêm nhằm 2 mục đích chính:  Làm cho chế phẩm không độc: Nếu thuốc mang vi trùng nấm gây bênh, người dùng bị nhiễm bệnh do dùng thuốc. Ngay cả vi sinh vật không gây bệnh, độc tố do vi khuẩn tiết ra, hay các chất phân hủy từ tế bào của chúng nói chung có thể tác động như những kháng nguyên (antigen) gây viêm, gây sốt chí nhiệt tố,… Mặt khác khi dùng thuốc, y cụ bề mặt da nơi tiêm phải được vô trùng bằng kỹ thuật thích hợp. Đặc biệt trong tiêm truyền, không khí nơi nuôi bệnh phải được xử lý sạch, tránh nhiễm khuẩn bệnh viện.  Giữ cho chế phẩm ổn định: Vi khuẩn, nấm mốc nhiễm vào thuốc gây hụt hàm lượng, làm đục, tủa thuốc. Để đạt được yêu cầu này, trong sản xuất này phải đáp ứng các quy định sau:  Nguyên phụ liệu, dung môi phải vô trùng.  Cở, điều kiện sản xuất: không khí phòng pha chế, dụng cụ thiết bị phải được xử lý vô khuẩn hoặc đạt độ sạch khuẩn nhất định và có biện pháp để giảm thiểu sự ô nhiễm chéo giữa các khâu sản xuất.  Nhân viên tham gia sản xuất phải tuân thủ chế độ vệ sinh đã quy định cho từng khu vực sản xuất.  Lựa chọn phương pháp thích hợp nhất để tiệt trùng sản phẩm đã đóng gói kín. Việc này phụ thuộc vào độ ổn định của hoạt chất đối với tác nhân tiệt trùng, mà chủ yếu là đối với nhiệt độ cao. Đối với thuốc có thể tiệt trùng với nhiệt độ cao, thì pha chế trong điều kiện vô trùng hợp lý và chọn kỹ thuật tiệt trùng phù hợp cho bản thân thành phẩm sau khi đã đóng gói kín. Nếu thuốc không chịu nhiệt cao, thì pha chế vô trùng, kết hợp lọc vô kuẩn và đóng gói thuốc trong chu trình kín, tuyệt đối vô khuẩn… Để hỗ trợ cho các phương pháp này, một sô chất sát khuẩn có thể được thêm vào công thức với mục đích bảo quản. Danh mục các chất thường được ngành y tế quy định. Một số chất tiêu biểu: Đối với thuốc tiêm dung môi nước: clorocresol nồng độ: 0,2% (W/V), phenyl mercuric nitrat 0,001 – 0,002%, các nipaeste 0,005% - 0,18% Đối với thuốc tiêm dầu dùng: phenol 0,5%, cresol 0,3%... Lưu ý: Chất sát trùng bảo quản chỉ được dùng cho thuốc tiêm đơn liều hoặc đa liều nhưng khi dùng với lượng nhỏ, đơn liều. Thuốc tiêm liều dùng lớn hơn 15ml hoặc tiêu tĩnh mạch, tiêm tủy sống, tiêm vào tim, tiêm vào mắt,… không được dùng các nhóm chất này. Hơn nữa, đa số các chất bảo quản chống vi sinh vật đều có tác dụng phá huyết ít nhiều, ở đặc điểm này thì chỉ có nhóm nipaeste là an toàn. Thuốc tiêm không được chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn Chất gây sốt hay chí nhiệt tố (pyrogene) là những chất nhiễm vào thuốc. sau khi tiêm, chủ yếu theo đường tĩnh mạch, gây phản ứng tăng thân nhiệt đặc trưng ở người bệnh. Biểu hiện của cơn sốt do chí nhiệt tố. Nếu thuốc bị nhiễm chí nhiệt tố, sau khi tiêm khoảng 15 – 30 phút hoặc tiềm tàng dài hơn tùy trường hợp, người bị nhiễm có cảm giác ớn lạnh ở tủy sống và toàn thân, cảm giác đó dần trở thành cơn rét run (tay chân run, răng đánh lập cập, da tím tái) kéo dài 15 – 20 phút. Tiếp 124
theo cơn sốt xuất hiện, thân nhiệt có thể tăng tới đỉnh 40 – 410C. da đỏ ửng. kéo dài 30 – 60 phút, sau vã mồ hôi và bệnh nhân dần bình phục. Hậu quả của sốt chí nhiệt tố Phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Sự chăm sóc, xử lý kịp thời của nhân viên y tế, trạng thái sức khỏe của bệnh nhân,… Nói chung sức khỏe của người bệnh tốt và được xử lý đúng cách kịp thời thì sốt chí nhiệt tố không gây hậu quả trầm tọng. Nhưng nếu bệnh nhân đagn trong trạng thái suy yếu như người già, bệnh trầm trọng, hậu phẫu,…thì cơn sốt có thể đe dọa tính mạng. Cơ chế gây sốt chí nhiệt tố Cơn sốt chí nhiệt tố đã được ghi nhận ngay thời kỳ đầu ra đời của thuốc tiêm, tiêm truyền ở cuối thế kỷ 20. Đến năm 1932, Seibert đã phát hiện ra nguyên nhân cơn sốt chính là do độc tố vi khuẩn Gram (-) tiết ra khi chúng vào nước cất pha tiêm. Cơ chế Độc tố xâm nhập vào vi khuẩn sau khi tiêm gọi là ngoại độc tố (chí nhiệt tố ngoại) sẽ bị bạch cầu đa nhân trong máu tiêu diệt theo cơ chế thực bào. Đồng thời với hiện tượng thực bào, một lượng chí nhiệt tố nội sinh (chí nhiệt tố nội), do cơ thể người bệnh tạo ra sẽ kích thích trung tâm điều hòa thân nhiệt ở vùng dưới đồi của não, điều chỉnh thânnhiệt theo hướng tăng cao, gây ra cơn sốt (xem Hình 3.3) Nguồn gốc chí nhiệt tố Hầu hết các cất gây sốt nhiễm vào thuốc tiêm có nguồn gốc vi khuẩn, chủ yếu do vi khuẩn Gram (-), tuy vậy một số vi sinh vật khác và nấm men cũng có thể sinh độc tố này. Độc tố có thể là chất tiết do hoạt động sống của vi sinh vật hoặc do các sản phẩm hình thành từ tế bào, nhất là phần cấu trúc polymer của màng tế bào khi vi sinh vật bị diệt do tiệt khuẩn như tiệt khuẩn bằng nhiệt độ cao. Do vậy chất gây sốt hay được gọi là nội độc tố vi khuẩn (Endotoxin). Ngoài ra, một số chất có nguồn gốc tế bào hoặc sản phẩm từ máu, từ bạch cầu người trong một số điều kiện cũng cho phản ứng sốt chí nhiệt tố. Mặt khác, các chất như: natri nucleat, hỗn dịch mịn canxi phosphate, pepton, chất chiết từ cao su lưu hóa có vết ion Zn2+,…cũng có thể tạo ra cơn sốt chí nhiệt tố đặc trưng trên động vật thí nghiệm: thỏ, chó, chuột nắt trắng,… o C Thân nhiệt B C 39 D E 37 A 0’ 15’ 30’ 60’ 75’ (Phút) Hình 3.3. Biểu đồ biến thiên nhiệt độ của cơn sốt chí nhiệt tố. A. Lúc bình thường B. Thời gian rét run C. Thời gian sốt, thân nhiệt tăng cao và kéo dài một thời gian D. Thời gian đổ mồ hôi, thân nhiệt giảm E. Thời gian thân nhiệt trở về bình thường. Bản chất của chí nhiệt tố 125
Lý tính: hợp chất cao phân tử, có thể là lipopolysaccarid hoặc lipoprotein, khối lượng phân tử rất lớn từ 1.000.000 đến 8.000.000 và kích thước phân tử khoảng 0,05 - 1µm.  Tan được trong nước, trong dầu, không tan trong aceton, ethanol.  Không bay hơi nên không bị chưng cất, kéo theo hơi nước vào nước cất.  Được hấp phụ bởi than hoạt, amiant, bột cellulose,…và có thể lọc được chí nhiệt tố nếu dùng màng siêu lọc có độ xốp ≤ 0,1µm, Nhưng màng lọc hoặc dùng chất hấp phụ thường có tính thuận nghịch nên kết quả loại trừ chí nhiệt tố có thể không chắc chắn.  Rất bền với nhiệt: Sấy ở nhiệt độ cao 121oC/2 giờ chỉ làm biến tính một phần phân tử độc tố. Tương tự, tiệt trùng thuốc tiêm bằng nồi hấp ở 121oC/ 15 – 30 phút không phá hủy được hết chí nhiệt tố. Sấy 180oC/4 giờ hoặc 250oC/45 phút hoặc cao hơn tới 320oC trong một vài phút có thể phá hủy gần hết chí nhiệt tố. Điều kiện này chỉ áp dụng khi sấy dụng cụ pha chế hoặc sấy chai lọ thủy tinh đựng thuốc tiêm. Hóa tính  Bị thủy phân trong môi trường acid mạnh hoặc base mạnh.  Bị oxy hóa bởi kali permanganate, hydro peroxide, acid sulfuric loãng,…Nên thực tế hay dùng dung dịch sulfocromic 10% để xử lý chai thủy tinh cũ, thu hồi dùng lại do phá hủy được chí nhiệt tố, độc tố vi khuẩn. Sinh học  Các nghiên cứu cho thấy phần lipid trong phân tử của chí nhiệt tố có tác dụng quyết định chất gây sốt. Người rất nhạy cảm, còn thỏ, chó cũng khá nhạy cảm tuy kém người nhưng thời gian tiềm tàng ngắn hơn và thỏ hiện được dùng để thử độc tố này trong thuốc tiêm. Liều tác dụng Tùy loại mà liều tác dụng khác nhau, nhưng có điểm chung: Liều tối thiểu gây sốt rất nhỏ, trung bình 10-3 µg/kg thể trọng. Liều độc thường lớn gấp hàng trăm lần liều gây sốt và liều chết cũng lớn hơn liều độc rất nhiều. Ví dụ: Chế phẩm Pyrexal phân lập từ vi khuẩn Gram (-) có bản chất lipopolysaccharid, dùng trong nghiên cứu trên thỏ cho thấy: Liều gây sốt = 0,00035 µg/kg Liều gây độc = 0,25 µg/kg Liều gây chết = 50 mg/kg Vậy, bệnh nhân bị sốt chí nhiệt tố được phát hiện và ngưng tiêm truyền thuốc ngay, thì lượng độc tố vào cơ thể ít gây độc hại. Nguyên tắc thực hiện phòng chống chất gây sốt trong thuốc tiêm: Từ đặc tính hóa lý cơ bản và nguồn gốc gây nhiễm chí nhiệt tố vào thuốc tiêm, sẽ có biênh pháp thích hpự để phòng tránh. Nguyên tắc trên hết là phòng ngừa, không để chí nhiệt tố nhiễm vào thuốc và tương ứng với việc không để nhiễm vi sinh vật vào nguyên liệu, bao bì đựng,…vì vi sinh vật là nguồn sinh ra chất gây sốt trong thuốc tiêm. Tiêu chuẩn thuốc tiêm không có chí nhiệt tố hay đạt giới hạn trong độc tố vi khuẩn trong thuốc luôn là quan hệ nhân quả với tiêu chuẩn của thuốc trong pha chế vào bảo quản. Do vậy, việc kiểm soát chất lượng thuốc tiêm có thể gồm cả hai nội dung: chất gây sốt và giới hạn độc tố vi khuẩn Endotoxin. Chí nhiệt tố được thử theo phương pháp thí nghiệm trên thỏ, còn giới hạn Endotoxin được thử theo phương pháp limulus. 1.4.3. Thuốc tiêm phải có pH phù hợp pH của mỗi thuốc tiêm có một trị số tương đối cố định, giá trị pH phải đáp ứng hai yêu cầu:  Phù hợp với sinh lý của cơ thể và hồng cầu để thuốc dễ dung nạp. 126
 Giúp hoạt chất hòa tan ổn đingj trong dung môi, giữ được hoạt tính trong dạng thuốc được sản xuất. Nếu pH của thuốc tiêm phù hợp với pH sinh lý = 7,35 – 7,45 sẽ tránh được kích ứng tế bào, nhức buốt nơi tiếp xúc. Thực tế, cơ thể có khả năng dung nạp được các loại thuốc có pH ≈ 2,5 – 10, tức tính tương hợp hơi nghiêng về phía acid. Một pH vượt quá giới hạn, có thể gây hoại tử tế bào và không dung nạp thuốc. Nhiều hoạt chất có pH ổn định tối ưu không phải luôn ở vùng pH sinh lý như vitamin B1, B6, tetracylin, benzylpenicilin G, ergosmetrin, adrenalin, procain, insulin,… ở pH = 2,5 – 4; natri hidro carbonat, amoni clorid, arginin. Tiêu chuẩn pH thường được quy định trong Dược điển và nếu phải dùng hệ đệm nên dùng hệ đệm yếu, phù hợp với sinh lý cơ thể và dường như những thuốc dùng hệ đệm ở pH không hợp sinh lý khó dung nạp hơn, cảm giác đau ở vùng tiêm kéo dài hơn thuốc không đệm. đặc biệt chú ý với thuốc tiêm truyền và nên ghi rõ hệ đệm trên nhãn để sử dụng đúng cách, tránh tai biến có thể xảy ra. Biện pháp thực hiện: Với thuốc tiêm dầu: dầu pha tiêm phải được trung tính hóa và khử nước. Với thuốc tiêm nước: Có hai cách:  Điều chỉnh pH: áp dụng cho những thuốc tiêm nước có độ ổn định ở khoảng pH rộng. Dùng một acid như aicd lactic, citric dung dịch HCl 10%...hoặc một base như natri hydrocarbonat, dung dịch natri hydroxit 10%,…để đưa pH về vùng cần thiết.  Đệm pH: áp dụngc ho những thuốc tiêm nước có độ ổn định ở khoảng pH hẹp. Dùng hệ đệm tạo trị số pH như acid citric – natri citrate pH 3 – 6, natri hidrophosphat – dinatri phosphat pH 5,4 – 8, natri hidrocarbonat – dinatri carbonat pH 9,2 – 10,8. Để tránh đau nhức sau khi tiêm một số thuốc có vùng pH ổn định ở vùng không hợp sinh lý, có thể thêm chất giảm đau vào công thức như Novocain, lidocain, alcol benzylic,…ví dụ thuốc tiêm bắp amoxicillin, cephalosporin hoặc pha ở dạng bột như vitamin nhóm B, kháng sinh,… khi dùng mới pha trong dung môi trung tính. Có một số ý kiến cho rằng nếu chọn pH acid, hiệu quả chống sự phát triển của vi sinh vật tốt hơn, thuốc ổn định hơn về mặt vi sinh. 1.4.4. Yêu cầu đẳng trương 1.4.4.1. Khái niệm và ý nghĩa Các thuốc tiêm nước, nhất là thuốc tiêm thể tích lớn, truyền tĩnh mạch nên đẳng trương với huyết tương và dịch tế bào hay có cùng áp suất với dịch mô, để tế bào dễ dung nạp. Các thuốc tiêm dung môi dầu đương nhiên không có hiện tượng tạo áp suất thẩm thấu, nên không đặt vấn đề này. Màng tế bào sống hoạt động như một màng bán thấm tích cực, ngoài cơ chế khuếch tán vật lý – thụ động, màng tế bào còn có cơ chế vận chuyển chủ động đối với chất hòa tan giữa hai bề mặt màng. Do nồng độ các chất giữa trong và ngoài màng tế bào ít dao động nên áp suất thẩm thấu giữa hai bề mặt màng tế bào cũng ổn định tương đối. Cơ thể người chứa một lượng nước lớn, tùy theo tuổi, tỉ lệ này ở người lớn là khoảng hơn 60% khối lượng cơ thể. Sự phân bố lượng nước trong cơ thể gồm: dịch ngoại bào chiếm 2/3, gồm huyết tương, dịch ẽ, dịch nào tủy, dịch tiêu hóa và dịch trong các khoang khác. Dịch nội bào, chiếm 1/3 còn lại, chứa trong hàng tỷ tế bào. Dịch thể hòa tan các chất điện giải và không điện giải. thành phần chất hòa tan trong và ngoài màng tế bào cơ bản giống nhau, chỉ có vài khác biệt như dịch ngoại bào chứa nhiều ion Na+, ngược lại dịch nội bào chứa chủ yếu là ion K+, và điều này được duy trì theo cơ chế bơm Na+ - K+, (xem Bảng 3.1 và hình 3.4). 127
Áp suất thẩm thấu của dịch thể và huyết tương khoảng 7,1 – 8,6 atm, đối với dịch ngoại bào, áp suất này tạo ra chủ yếu bởi muối natri clorid. Như vậy hồng cầu và các tế bào được “tắm” trong huyêt tương hoặc dịch thể với áp suất thẩm thấu khá ổn định, đó là một trong các điều kiện sinh lý của dịch tế bào sống. Nếu hồng cầu và tế bào tiếp xúc với dung dịch thuốc tiêm có trị số áp suất thẩm thấu sinh lý sẽ giữ nguyên hình dạng – đó là dung dịch đẳng trương (isotonic). Nếu tiếp xúc với dung dịch thuốc tiêm có áp suất thẩm thấu nhỏ, hồng cầu và tế bào sẽ trương phồng lên và có thể bị vỡ vì lượng nước đi vào nội bào quá lớn, quá thể tích mà màng tế bào cso thể giãn nở - đó là dung dịch nhược trương (hypotonic). X Z Z Y Hình 3.4. Cấu tạo màng tế bào. X: Lớp phía trong của màng = protein. Z: Hai lớp kép phospholipid (phần hình tròn là phần thân nước, phần hình chữ nhật thân dầu). Y: Lớp ngoài màng = protein. 128
Bảng 3.1. Một số thành phần của dịch ngoại bào và nội bào STT Thành phần Nồng độ mEq/l Dịch ngoại bào Dịch nội bào Môi trường tạo dịch thể 1 Nước Nước Ion Na+ 2 138 ± 4 10 ± 1 Ion K+ 3 4 ± 0,5 139 ± 2 Ion Cl+ 4 100 ± 5 4 Ion HCO3- 5 8 10 Các ion phosphate 6 2 11 Các thành phần khác: glucose, ure, 7 + + lipid, protein, acid amin,… Cation: 145 149 Tổng điện tích (mEq) Anion: 145 149 Ngược lại, khi tiếp xúc với dung dịch có áp suất thẩm thấu lớn, nước sẽ ra khỏi nội bào, hồng cầu và tế bào giảm thể tích, teo lại – đó là dung dịch ưu trương (hypertonic), ở quá mức ưu trương tế bào teo hoàn toàn, việc trao đổi chất qua màng bị ngưng trệ, tế bào có nguy cơ bị hủy hoại. Sự đáp ứng với áp suất thẩm thấu của hồng cầu và tế bào dao động khoảng ± 15% giá trị áp suất thẩm thấu sinh lý. Do đó, một thuốc tiêm được pha chế đẳng trương có thể tiêm ở nhiều vị trí, tĩnh mạch hoặc ngoài tĩnh mạch. Còn một thuốc tiêm ưu trương hoặc nhược trương chỉ được tiêm vào tĩnh mạch, khi đó tính không phù hợp về trương lực thẩm thấu sẽ nhanh được khắc phục do thuốc phân tán, hòa tan vào lượng máu lớn của đường tiêm. Trong thực tế, về mặt thực hành cần chú ý hiện tượng một dung dịch có áp suất thẩm thấu đo được với giá trị bằng áp suất thẩm thấu của huyết tương (đẳng thấm thấu = isosmosis), nhưng lại làm biến dạng tế bào như một dung dịch nhược trương. Ví dụ dung dịch ure 1,8% - đẳng thẩm thấu nhưng cho cho hồng cầu hoặc tế bào được cô lập. Điều này giải thích bởi phân tử ure đi qua màng tế bào không tuân theo quy luật khuếch tán qua màng bán thẩm. Để phân biệt gọi là hiện tượng ly huyết (hemolysis). Một số dung dịch nước của amoni clorid, glycerol, propylene glycol, acid boric,… cũng gây hiện tượng này. Vậy một dung dịch đẳng thẩm thấu chưa chắc đã đẳng trương, nhưng ít gặp, đa số chất tan trong nước ở nồng độ đẳng thẩm thấu đồng thời là dung dịch đẳng trương. Cần lưu ý, khái niệm đẳng trương thuốc tiêm qua hiện tượng áp suất thẩm thấu ở trên chỉ đúng với thuốc tiêm dung dịch nước. Với thuốc tiêm chứa hoạt chất không tan dạng hỗn dịch nước thì chúng không gây trương lực thẩm thấu hoặc thuốc tiêm nước chứa các phân tử lớn – polymer: gelatin, poly vinyl pyrrolidon PVP,dextran,…tạo ra áp suất thẩm thấu không đáng kể. Các thuốc tiêm dung môi, chất dẫn là dầu và các chất cùng nhóm không gây ra hiện tượng này khi tiếp xúc với tế bào sống nơi tiêm. Ý nghĩa  Về mặt điều trị: Căn cứ vào xét nghiệm nồng độ các chất trong huyết tương mà tính được nồng độ thẩm thấu tương ứng. Ví dụ, người bênh bị mất nước ngoại bào (đái tháo nhạt), nước từ nội bào sẽ chuyển ra huyết tương dẫn đến nồng độ thẩm thấu tăng. Trị số gia tăng đó được làm căn cứ để tính lượng nước, chất điện giải và dưỡng chất khác cần tiêm truyền nhằm lặp lại trị số nồng độ thẩm thấu bình thường cho người bệnh. Nội dung này có thể 129
tìm thấy trong tài liệu về dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch hoặc các giáo trình y học lâm sàng.  Về mặt an toàn trong sử dụng: Khi tiêm một dung dịch nước đẳng trương cảm giác đau nhức được giảm thiểu tại mô cơ nơi tiêm và được cơ thể dung nạp dễ dàng khi tiêm tĩnh mạch lượng thuốc lớn. Trái lại, khi tiêm dung dịch thuốc đậm đặc, ưu trương không được tiêm ngoài đường tĩnh mạch mà phải tiêm vào tĩnh mạch thật chậm và cẩn thận vì thuốc trào ra sẽ làm hoại tử vùng tiếp xúc hoặc hòa loãng vào dung dịch đẳng trương để tiêm truyền. Một số thuốc làm cứng thành mạch thì buộc phải pha chế đẳng trương hoặc hòa loãng vào dung dịch đẳng trương natriclorí 0,9% hoặc glucose 5% trước khi tiêm như thuốc tiêm trimetrexat gluconat, thuốc tiêm quinine diclorid 30%. Đối với thuốc tiêm tủy sống và các thuốc chẩn đoán tiêm trong da phải đẳng trương. Trường hợp đầuc tránh đau nhức có thể nguy hiểm cho người bệnh, trường hợp sau, dung dịch không đẳng trương dễ gây kích ứng che lấp phản ứng chẩn đoán. Ngay cả thuốc tiêm hỗn dịch nước cũng thường được đẳng trương hóa. Người ta nhận thấy tốc độ hấp thụ của thuốc nhanh hơn đối với dung dịch hơi ưu trương và cảm giác đau nhức có thể được chấp nhận vì chỉ trong thời gian ngắn. Để dễ dàng thực hiện điều này các thuốc có nồng độ nhỏ, độc mạnh được pha trực tiếp vào dung dịch đẳng trương thích hợp, ví dụ thuốc tiêm atropine sulfat 0,05%. 1.4.4.2. Nồng độ đẳng trương Nồng độ thẩm thấu của huyết tương, dịch thể theo tính toán bằng 290 mmol/l, nhưng số đo thực tế bằng 285 mmol/l. Sự chênh lệch này do tương tác giữa các thành phần chất tan trong dung dịch, chủ yếu bởi lực hút tĩnh điện của các ion làm giảm hoạt động thẩm thấu. Khả năng chịu đựng của tế bào và hồng cầu tốt nhất ở vùng 290 ± 15% hay 235 – 335 mmol/l. Thuốc tiêm dung dịch nước có nồng độ ở khoảng số đo trên là những thuốc đẳng trương, yếu tố này phải tính tới trong thiết kế công thức và điều trị. Có thể biểu thị nồng độ đẳng trương theo 3 cách: Nồng độ mol/l. Nồng độ đương lượng mEq/l và nồng độ Osmol/l:  Nồng độ mol Theo phương trình Clapeyron – Mendeleep: P = CRT hay C = Trong đó: P = Áp suất thẩm thấu = 7,4; T = Thân nhiệt = 37oC = 310oK; R = Hằng số khí lý tưởng = 0,082; C = Nồng độ mol/l = 290 mmol;  Nồng độ đương lượng mEq: Số mEq/l = n x Trong đó: m = số gam chất tan trong 1 lít dung dịch; M = phân tử lượng của chất điện giải hòa tan; n: số ion phân ly của chất hòa tan; Nồng độ Osmol (Osmotic – molarity concentration): 130
Đơn vị áp suất thẩm thấu này biểu thị quan hệ giữa nồng độ mol của chất tan và độ phân ly của chúng trong dung dịch nước với áp suất thẩm thấu được tạo ra. Số Osmol = Số Mol/ x Số phân tử phân ly. Thực tế hay dùng mili Osmol (mOsmol) = 1/1.000 Osmol. Số Osmol trùng với nồng độ Mol khi chất an không phân ly: glucose, mannitol, glycerin,… hoặc nồng độ mEq với chất phân ly: natri clorid, kali clorid, calci clorid,… Ví dụ: thuốc tiêm glucose 5% ≈ 278 mOsmol, natru clorid 0,9% = 308 mEq/l hay 308 mOsmol, thuốc tiêm truyền lactate Ringer ≈ 290 mEq/l hay 285,57 mOsmol. Nhận xét: Trong công thức thuốc tiêm nên biểu thị ấp suất theo đon vị Nồng độ Osmol vì có tính khái quát cao và ghi thêm đương lượng mEq, nếu có các chất điện giải trong công thức nhất là với thuốc tiêm truyền để dễ dàng trong chỉ định sử dụng. Nếu hai chất hòa tan trong nước với cùng nồng độ phân tử thì chất nào có khối lượng phân tử lớn thì trương lực thẩm thấu nhỏ: gelatin, dextran, albumin, peptid,… Dung dịch đẳng trương có áp suất thẩm thấu khoảng 7,4 atm với nồng độ 0,29 mol/l, nếu chất hòa tan hoàn toàn nhưng không điện ly. Nếu chất tan là chất điện giải phân ly thì theo De Wriess, giá trị này cần có trị số hiệu chỉnh i theo công thức sau: Nồng độ đẳng trương Cđtr Cđtr = Trong đó chỉ số thực nghiệm của De Wriess: i = 1 đối với các chất không phân ly: Cđtr = 0.29 i = 1,5 đối với các chất phân ly thành 2 ion: Cđtr = 0,19 i = 2 đối với các chất phân ly thành 3 ion: Cđtr = 0,145 1.4.4.3. Đo áp suất thẩm thấu  Đo bằng thẩm thấu kế: Nguyên tắc: Màng bán thấm ngăn cách hai khoang có nồng độ chất tan khác nhau, nước thẩm thấu qua màng theo hướng đi vào khoang có nồng độ cao.  Đo bằng máy đo độ hạ băng điểm: Nguyên tắc: Nếu nước tinh khiết được làm lạnh sẽ đông đặc ở nhiệt độ 00C. Khi hòa tan một chất vào nước, nhiệt độ đông đá của dung dịch sẽ hạ xuống dưới 00C và giá trị tuyệt đối của nhiệt độ đông đặc càng lớn, dung dịch càng đậm đặc. Dịch tế bào hay huyết tương cũng như dung dịch đẳng tưởng đông đặc ở - 0,520C. Các máy đo áp suất thẩm thấu theo nguyên tắc này trên bảng đọc kết quả có thể ghi bằng nhiệt độ hoặc đã chuyển đổi ra mOsmol (Osmol kế). Việc đo trực tiếp bằng thẩm thấ kế có nhiều phức tạp như chuẩn hóa màng bán thấm, duy trì các điều kiện ổn định khi đo,… nên hay dùng cách đo gián tiếp bằng máy đo độ hạ băng điểm. Trị số độ hạ băng điểm thực nghiệm ∆t của huyết tương, dịch thể cũng như các dung dịch đẳng trương như natri clorid 0,9% là – 0,520C và tuân theo định luật Raoult: ∆t = - K.i Trong đó: 131
K = hằng số, phụ thuộc theo dung môi, với nước = 18,6 i = hệ số phân ly, gần bằng số phân tử phân ly từ 1 phân tử chất tan. C = nồng độ chất tan: số g chất tan trong 100g dung môi. M = phân tử lượng. Ví dụ: natri clorid biết I thực nghiệm = 1,85 nên nồng độ đẳng trương là 0,9g/ 100g H2O với ∆t = - 0,52.  Xác định nồng độ đẳng trương bằng hồng cầu: Hồng cầu cảu súc vật (Cừu) được phân lập. Xác định thể tích hoặc đo màu trước và dau khi tiếp xúc với dung dịch thuốc cần khảo sát. 1.4.4.4. Đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm Khi pha chế một dung dịch thuốc tiêm nước có thể gặp 3 trường hợp:  Liều lượng thuốc có thể pha chế đẳng trương: thuốc tiêm glucose 5%, natri clorid 0,9%, natri hidrocarbonat 1,4%,…  Liều lượng thuốc lớn, dung dịch thuốc cần pha chế ưu trương để đáp ứng yêu cầu điều trị: glucose 10% - 30%, natri clorid 5% - 10%, natri hidro carbonat 4,2% - 8,2%...  Liều lượng thuốc nhỏ, dung dịch thuốc nhược trương: Thường gặp ở các thuốc có tác dụng mạnh, liều nhỏ, đóng thể tích nhỏ hoặc các thuốc tiêm truyền đa thành phần. Trường hợp này các chất phụ hay chất đẳng trương hóa như: natriclorid, glucose, natri nitrat, natri sulfat,… được thêm vào công thức với cách tính toán phù hợp. Có thể tính toán lượng chất đẳng trương: p = 7,4 atm, ∆t = - 0,52oC, 0,29 Mol/l, 310 mEq/l, 285mOsmol/l như đã nêu theo một trong các cách sau: Tính toán theo độ hạ băng điểm Sử dụng thông số độ hạ băng điểm theo phương trình Raoult. ∆t = - K.i Trong đó k.i = Liso hệ số tại nồng độ của một chất bất kỳ có ∆t = 0,52 Trị số Liso được tra và đưa vào công thức diễn giải như sau” ∆t = Liso. Với: m là chất hòa tan (g) M phân tử gam của chất tan V thể tích hòa tan lượng chất m gam (ml) Ví dụ: ∆t của dung dịch Natri clorid 0,9%, biết Liso của Natri clorid = 3,4 3,4 x x = -0,52 Sau đây là Liso của một số dược chất:  Chất không điện ly hoặc rất yếu: glucose, glycerol, camphor, ure, cloramphenicol, vitamin C: 1,9  Chất phân ly kiểu 2 phân tử: magnesi sulfat, kẽm sulfat, natri phenobarbitan: 2,5.  Sunfacetamid, natri clorid, natri nitrat, natri phosphate, procain,…:3,4 132
Khi tính toán nếu dung dịch hoạt chất có ∆t < 0,52, tức dung dịch nhược trương, có thể sử dụng tiếp giá trị ∆t 1% của một số chất để đẳng trương, theo công thức: X% = X%: nồng độ của chất đẳng trương hóa cần thêm vào (g/100ml dung dịch nhược trương). ∆tA: độ hạ băng điểm của dung dịch nhược trương tính được hoặc đo được bằng các dụng cụ thích hợp. ∆t1%: độ hạ băng điểm cho sẵn của một số chất phụ ở nồng độ 1%. Ví dụ: ∆t1% NaCl = 0,58 ∆t1% Natri borat -= 0,25 Trong thực tế một số công thức thuốc tiêm thường gồm nhiều chất: hoạt chất, chất phụ (chỉnh hoặc đệm pH, chất ổn định), thì ∆tA thực tế là tổng độ hạ tăng điểm của nhiều chất kể trên. ∆tA = ∆t1 + ……+ ∆tn Trong đó ∆t1….∆tn là đô hạ băng điểm của từng chất trong công thức như nêu trên. Vậy công thức tổng quát có thể viết: X% = Công thức này cũng tương ứng với công thức của De Wriess: m= Trong đó: m: lượng chất đẳng trương hóa thêm vào 1000 ml (dung dịch nhược trơng) C1,…Cn: nồng độ mol cúa các chất có trong công thức i1,…in: hệ số phân ly i’: hệ số phân ly của chất đẳng trương hóa M: phân tử gam của chất đẳng trương hóa 0,2308: trị số rút ra từ thực nghiệm với muối Natri clorid Các phương pháp tính toán khác Có thể thực hiện việc đẳng trương hóa thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt và các dung dịch sinh lý bằng các tính toán đơn giản sau:  Pha loãng bằng dung dịch đệm pH đã được pha sẵn ở nồng độ đẳng trương: Với những thuốc cần đệm pH thì có thể tiến hành theo hai bước: đầu tiên pha riêng hoạt chất với nước lượng đủ để được một dung dịch đẳng trương, tiếp thêm vào dung dịch thuốc này lượng dung dịch đệm pH cho tới thể tích mong muốn.  Tính toán bằng phương pháp pha loãng theo trị só Sprowl Trị số Sprowl là lượng nước (ml) cần hòa tan 1g chất bất kỳ để được một dung dịch đẳng trương. Trị số này được tác giả tính sẵn cho hàng chục chất thông dụng và ghi sẵn trong các tài liệu bào chế dược phẩm. Khi sử dụng sẽ suy ra lượng nước tổng cộng cần có để hòa tan các hoạt chất trong công thức. Lượng dung môi nước còn lại được đẳng trương bằng lượng chất phụ đẳng trương hóa. 133
 Tính toán theo đương lượng natri clorid: tương tự cũng có bẳng tính sẵn cho biết 1g chất bất kỳ tương ứng với bao nhiêu gam natri clorid trong vai trò tạo một dung dịch đẳng trương. Tổng lượng natri clorid tương đương suy ra lượng các hoạt chất nhỏ hơn 9g/ 1 lít (dung dịch nhược trương). Vậy lượng natri clorid cần bù được tính thêm vào để đẳng trương hóa dung dịch. Ngoài ra còn các phương pháp toán đồ, phương pháp đồ thị được ghi trong một số dược điển nhằm hướng dẫn đẳng trương hóa các thuốc thông dụng. Kết quả từ các cách tính toán không hoàn toàn giống nhau, tuy nhiên sự sai biệt nếu có, thường ở trong giới hạn dao động cho phép. Các kết quả này để tính toán giúp thành lập công thức và muốn trị số chính xác nên dùng nghiệm pháp hồng cầu. 1.4.5. Độ trong và màu sắc thuốc tiêm  Độ trong: Thuốc tiêm dung dịch phải trong suốt, không có tạp không tan hay đáp ứng các quy định cụ thể về giới hạn kích thước và số lượng tiểu phần không tan trong những điều kiện quan sát bằng mắt thường, máy đo đếm hạt hoặc kính hiển vi. Khi soi bằng mắt thương chỉ có thể nhìn thấy hạt bụi ở kích thước ≥ 100µm, nên sự kết luận “thuốc không bụi” thì thực tế dung dịch thuốc vẫn có hạt không tan kích thước nhỏ. Kiểm tra độ trong bằng máy đo đếm hạt hoặc kính hiển vi nghiêm ngặt hơn, để phát hiện được tiểu phần nhỏ hơn mà mắt người không nhìn thấy. Kiểm tra độ trong bằng máy để xác định thuốc đạt yêu cầu không chứa hạt ≥ 100ml so với thuốc tiêm thể tích nhỏ và quy định của Dược điển từng nước cũng có thể khác nhau tùy trình độ công nghệ trong bào chế dược phẩm. Thuốc tiêm hỗn dịch phải phân tán đều chất dẫn sau khi lắc và kích thước của hạt (particle size) đa số khoảng 15 µm và không lớn quá 50 µm. Thuốc tiêm nhũ tương, thường kiểu Dầu/Nước, phải ổn định, không tách lớp, kích thước của hạt nhũ đa số ở khoảng 1 - 5 µm. Thuốc tiêm bột, khối, rắn, xốp, khi hòa tan hoặc phân tán vào dung môi, chất dẫn thì phải đạt được các chỉ tiêu phù hợp vơi trạng thái của thuốc trước khi tiêm.  Màu sắc: Thuốc tiêm phải có màu sắc như màu mẫu của hoạt chất, không được pha màu vào thuốc tiêm. Đa số thuốc tiêm dung dịch là không màu, nhưng cũng có một số màu đặc trưng: màu hồng của thuốc tiêm B12, màu vàng của vitamin B2, của retinoid, … Đa số các thuốc tiêm hỗn dịch và nhũ tương có màu trắng đục như sữa: thuốc tiêm hydrocortisone acetat, procain penicillin G hoặc nhũ tương tiêm dầu. Ý nghĩa: Nếu các tiểu phần cơ học không tan nhiễm vào thuốc tùy theo kích cỡ và độc tính mà có thể gây một số tác hại cho bệnh nhân.  Với tiêm bắp thịt, tiêm dưới da… các hạt có thể bị nang hóa gây các nốt sần ở mô cơ nhưng không ảnh hưởng toàn thân. Tuy vậy một số bụi độc như amiant có thể gây viêm, ung thư hoặc hạt bụi sắc nhọn như thủy tinh sẽ kích ứng gây đau nhức.  Với tiêm tĩnh mạch: Có thể gây tắc nghẽn mạch, nhất là các vi mạch. Các hạt bụi có nguồn gốc silic từ thủy tinh, từ màng lọc có thể gây tụ huyết hoặc các u hạt hay gặp nhất ở mô phổi, gan. Một vài trường hợp được ghi nhận bệnh nhân bị sốc nặng, có thể chết do các bụi tinh thể sắc nhọn khi truyền thuốc chứa các cặn này. Những tổn thương ở não, thận, gan, mắt do cặn thuôc tiêm tĩnh mạch cũng được ghi nhận. Nguồn gốc và hướng khắc phục: Nguồn gốc: Hạt bụi có màu: Chủ yếu do nút cao su nhả ra khi hấp tiệt khuẩn thuốc hoặc than hoạt khi lọc tẩy màu, thuốc bị chày khi hàn ống. 134