Bài giảng Dược động học - Trường ĐH Võ Trường Toản

Chia sẻ: Lôi Vô Kiệt | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:82

Thêm vào BST

Báo xấu

9
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Dược động học được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên những nội dung về: dược động học; sự vận chuyển và hấp thụ thuốc; sự chuyển hóa thuốc; sự phân bổ thuốc; thải trừ thuốc; những biến đổi dược động học trên một số đối tượng đặc biệt;... Mời các bạn cùng tham khảo chi tiết nội dung bài giảng!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Dược động học - Trường ĐH Võ Trường Toản

TRÖÔØNG ÑAÏI HOÏC VOÕ TRÖÔØNG TOAÛN KHOA DƯỢC  BÀI GIẢNG MÔN HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC MÃ HP: TCDD050 Hậu Giang – Năm 2015
MỤC LỤC Bài 1: Bài giảng Dược động học Bài 2: Sự vận chuyển và hấp thụ thuốc Bài 3: Sự chuyển hóa thuốc Bài 4: Sự phân bổ thuốc Bài 5: Thải trừ thuốc Bài 6: Những biến đổi dược động học trên một số đối tượng đặc biệt
BÀI 1 DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics) Khái niệm về vùng trị liệu. Vùng trị liệu là giới hạn của nồng độ thuốc trong máu ở khoảng có tác dụng trị liệu với độc tính ít nhất. Giá trị của nồng độ thuốc trong huyết tương phụ thuộc vào những yếu tố: sinh dược học, dược động học. Yếu tố sinh dược học và dược động học ảnh hưởng bởi một hay nhiều giai đoạn sau: - Hấp thụ (tốc độ hấp thụ và phần thuốc có khả năng tác dụng còn gọi là sinh khả dụng fraction de dose disponible ký hiệu F). - Phân bố (thể tích phân bố, ký hiệu là Vd). - Thải trừ (độ thanh thải của cơ quan đối với thuốc do việc đào thải hay chuyển hoá, clearance ký hiệu là Cl) Giá trị nồng độ thuốc trong huyết tương liên quan tới: - Sự đáp ứng của thuốc với từng cá thể, dạng bào chế. - Sinh lý và di truyền (như tuổi, cân nặng, mang thai, đa dạng di truyền về khả năng chuyển hoá). - Bệnh lý: những bệnh lý về gan, thận, đường tiêu hoá, tim... - Môi trường: dinh dưỡng kém, thói quen không tốt về ăn uống, hút thuốc, uống rượu, sống ở nơi bị ô nhiễm (clo hữu cơ, halogenohydrocarbon, hợp chất cơ kim...) - Quá trình điều trị: dùng thuốc kết hợp gây ra sự tương tác thuốc do thay đổi thông số dược động học. - Mất cân bằng điện giải. - Tương tác dược động học có thể làm tăng hay giảm. - Mất cân bằng urê, bilirubin máu. - Thay đổi tỷ lệ thuốc gắn protein (huyết tương hay mô) liên kết hay có một phân tử nào đó rất giống hoạt chất.
- Thay đổi tỷ lệ giữa hoạt chất nguyên vẹn và các sản phẩm chuyển hoá trong huyết tương (hoạt chất chuyển hoá có thể vẫn còn tác dụng hay không còn tác dụng, hay có thể gây ra độc tính). Dược lâm sàng là những nghiên cứu xác định nguồn gốc của những sự thay đổi có thể xảy ra trong quá trình điều trị, tuỳ tình hình mà đưa ra giải pháp thay đổi cách thức trị liệu cho phù hợp với từng bệnh nhân. Để điều chỉnh những sự thay đổi, có thể loại trừ những yếu tố sinh dược học bất lợi bằng cách: - Thay đổi đường dùng thuốc (cải thiện những yếu tố sinh dược học). - Thay thế những chế phẩm không phù hợp - Thay đổi cách thức dùng thuốc. Đối với đường uống phải dùng thuốc vào lúc sao cho các bữa ăn không ảnh hưởng xấu tới thuốc. - Thay đổi trị liệu do giao thoa dược động học bất lợi. - Điều chỉnh liều lượng để duy trì những thông số dược động học tối ưu.. Sự quan sát trên lâm sàng cho phép thầy thuốc đưa ra sự đánh giá toàn diện về tác dụng hay độc tính của thuốc trong quá trình điều trị. Qui tụ những số liệu dược động học và theo dõi lâm sàng đưa ra được nhiều cách điều trị để lựa chọn. Thiết lập sơ đồ liều dùng Việc xây dựng một sơ đồ liều dùng hợp lý (gồm liều lượng và nhịp độ) cho phép thu được trên bệnh nhân ở mức cân bằng nồng độ mong muốn theo chỉ định kéo dài của một loại thuốc (cách dùng lặp lại hay tiêm truyền). Để đạt được mục đích này phải nhờ đến những phương pháp phân tích dược động học phù hợp với hoàn cảnh lâm sàng. Đó là lý do chúng ta phải nhắc lại những định nghĩa chủ yếu trong dược động học. Phải biết được những thông số dược động học bình thường đối với các thuốc, phải có sự theo dõi đặc biệt khi dùng các loại thuốc có nguy cơ nhiễm độc, các loại thuốc có tác dụng mạnh và các loại
thuốc kháng sinh. Cuối cùng là những phương trình chung được sử dụng để thiết lập sơ đồ dược động học. Khái niệm về dược động học: Khi dùng một loại thuốc, hoạt chất sẽ vào vòng tuần hoàn chung sau khi vượt qua nhiều hàng rào (màng), nó sẽ phân bố đến trong các mô hoặc đồng đều (kiểu 1 ngăn) hoặc có tính chất chọn lọc bởi ái lực khác nhau của các mô khác nhau (kiểu 2 hay nhiều ngăn) . Phạm vi phân bố của thuốc trong một ngăn tỷ lệ với thể tích phân bố của nó. Chỉ phần tự do (không liên kết với protein huyết tương) mới có thể phân bố vào trong mô, bởi vậy thể tích phân bố của thuốc phụ thuộc chủ yếu vào tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương. Những cách dùng thuốc và những tính chất sinh dược học của thuốc xác định sinh khả dụng của nó (F). Thuốc vào cơ thể được chuyển hoá hay không chuyển hoá rồi thải trừ theo nước tiểu, mật, mồ hôi... được đánh giá bởi các thông số: hệ số thanh thải (clearance ký hiệu Cl), tổng Cl của các cơ quan khác nhau trong cơ thể được gọi là clearance toàn phần (ClT) và thời gian bán huỷ (half life time ký hiệu T1/2). Việc sử dụng thuốc kéo dài, hoặc tiêm tryền liên tục hoặc dùng lặp lại những liều với khoảng cách thời gian giữa các liều (), dẫn tới làm tăng dần nồng độ thuốc trong huyết tương. Nồng độ sẽ đạt tới trạng thái cân bằng khi nào tốc độ thuốc vào tuần hoàn chung bằng tốc độ thải trừ. Nồng độ này được gọi là CSS (ss = steady state). Dược động học là môn học giành cho việc nghiên cứu hoạt động của cơ thể vào lúc có thuốc, dựa vào các giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ. Nghiên cứu dược động học bao gồm cả việc lấy mẫu máu, nước bọt, nước tiểu, ở những khoảng thời gian sau khi dùng thuốc để định lượng hoạt chất và những sản phẩm chuyển hoá của nó. Từ những dữ liệu thu được cho phép thiết lập một mô hình thể hiện một cách đơn giản sự diễn biến của thuốc trong cơ thể, nhưng cũng có tính chất dự báo.
Mô hình dược động học : Là mô hình trình bày một cách đơn giản tình trạng của cơ thể, nhằm để giải thích những kết quả thực nghiệm hoặc nhằm tóm tắt các dữ liệu về nồng độ thuốc trong huyết tương hay trong nước tiểu bởi các thông số dược động học đặc trưng. Mô hình này cũng cho phép dự báo sự hoạt động của thuốc trong quá trình trị liệu. Khái niệm về ngăn: Ngăn là một vùng mà ở đó thuốc có thể phân tán ngay tức khắc một cách đồng nhất. Trong cơ thể gồm nhiều cơ quan khác nhau có bản chất cấu tạo khác nhau nên tạo thành nhiều ngăn phân tán thuốc khác nhau. Tỷ lệ hoạt chất liên kết với protein huyết tương ký hiệu fu (u = unbound) Trong máu protein tuần hoàn có khả năng gắn với hoạt chất tạo thành phức hợp Protein- thuốc. Thuốc trong máu sẽ tồn tại 2 loại: một loại dưới dạng kết hợp với protein, một loại dưới dạng tự do. Thuốc có tính acid yếu có ưu thế gắn lên albumin (albumin có tỷ lệ từ 50-68% toàn bộ protein), thuốc có tính base yếu có ưu thế gắn lên glycoprotein acid. Bản chất của các mối liên kết là đồng hoá trị, ion, kỵ nước, hydro.... Dạng tự do có hoạt tính dược lực và có thể vận chuyển vào mô, dạng liên kết là dạng dự trữ của thuốc. Tỷ lệ thuốc ở 2 dạng có tính chất đặc trưng cho từng loại thuốc và có thể chia làm 3 loại: gắn mạnh, trung bình và yếu. Dạng tự do mới có thể phân bố vào mô. Thể tích phân bố và clearance thận phụ thuộc vào dạng thuốc tự do.
CÁC THÔNG SỐ CƠ BẢN CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ PHƯƠNG PHÁP THÀNH LẬP 1. Thể tích phân bố (Vd): Thể tích phân bố (volume of distribution = Vd) là thể tích có thể chứa toàn bộ lượng thuốc trong cơ thể với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương ở thời gian t . Nếu gọi Qt lượng thuốc và Ct là nồng độ thuốc trong huyết tương, trong cơ thể ở thời điểm t, ta có : Qt Vd = Cp Vd có tính chất lý thuyết và phụ thuộc vào môi trường mà nó được xác định (nước trong huyết tương, huyết tương, máu toàn phần). Giá trị của thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng (thể tích toàn bộ) tỷ lệ với thể tích của cơ thể. Vd dưới 1l/kg thể hiện một sự phân tán thuốc trong nước nội bào, hay nước toàn thân. Vd cao hơn 5l/kg tỷ lệ với sự thân dầu của thuốc thể hiện sự thấm vào mô của thuốc cao. 2. Diện tích dưới đường cong (tiếng Anh: area under the curve = AUC hay tiếng Pháp: surface sous la courbe = SSC) Diện tích dưới đường cong là diện tích được giới hạn bởi đồ thị mô tả mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và thời gian.
Cp(mg/l) t (h) Thuốc đưa theo đường tĩnh mạch ………… Thuốc đưa theo đường uống (2 dạng bào chế khác nhau) Đồ thị mô tả sự biến đổi của nồnh độ thuốc theo thời gian.  AUC0 =  Cp dt 0 AUC biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t (đơn vị tính là mg.h.ml1 hoặc (g.h.ml-1). Tổng diện tích dưới đường cong AUC0 cho phép đánh giá được chất lượng khác nhau của các dạng bào chế khác nhau của một loại thuốc. Để đơn giản AUC0 có thể được tính theo phương pháp sau: Có thể chia AUC0 thành nhiều phần, tính diện tích từng phần riêng biệt và cộng lại với nhau ta được giá trị gần đúng của AUC0 - Diện tích ở 2 thời điểm gần nhau là
C1 + C2 AUC = (t2 - t1) 2 - Diện tích toàn bộ là AUC0 = AUC 1 + AUC 2 +.....+ AUC n Ý nghĩa của AUC: - Từ AUC có thể tính được trị số sinh khả dụng của thuốc. Sinh khả dụng được ký hiệu là F (fraction of dose). Có 2 khái niệm về sinh khả dụng: Sinh khả dụng tuyệt đối và sinh khả dụng tương đối Sinh khả dụng tuyệt đối: Sinh khả dụng tuyệt đối (bioavailability hay biodisponibilité) là tỷ lệ lượng thuốc được vào tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với lượng hoạt chất đã dùng và bởi tốc độ của quá trình mà nó đạt được nồng độ đó so với liều đã dùng. Lượng thuốc tỷ lệ thuận với AUC nên suy ra: AUC0 oral F= AUC0 IV F là một thông số từ đó có thể tính được một số thông số động học khác như: Cl, Css. Sinh khả dụng tương đối: Sinh khả dụng tương đối là so sánh tỷ lệ thuốc có trong cơ thể sau khi dùng cùng liều và cùng đường dùng của 2 chế phẩm có cùng hoạt chất. Phương trình tính sinh khả dụng tương đối theo đường uống của 2 chế phẩm A, B cùng hoạt chất như sau:
AUC0 oralA F = AUC0 oralB Thường B là thuốc chuẩn, A là thuốc mới sản xuất,nếu F =1 thì thuốc mới A có tác dụng sinh học tương đương thuốc chuẩn B - Xác định được AUC0  bằng nhau của nhiều dạng bào chế cùng một hoạt chất nhưng nồng độ trong máu của hoạt chất khác nhau thì suy ra được dạng bào chế thích hợp. Cp A ngưỡng độc B ngưỡng tác dụng C t Đồ thị 3 dạng bào chế A,B,C của cùng một dược chất, AUC bằng nhau nhưng B là dạng tốt nhất. 3. Hệ số thanh thải (clearance hay clairance): Hệ số thanh thải là thể tích máu hay huyết tương chứa một lượng thuốc được thải trừ hay chuyển hóa qua một cơ quan nào đó trong một đơn vị thời gian. Clearance được tính bằng số đơn vị thể tích huyết tương (thường là mililit) được cơ thể lọc sạch thuốc trong một đơn vị thời gian. Trong thực tế thuốc có thể được bài xuất cùng một lúc qua nhiều cơ quan khác nhau chủ yếu là thận và gan, vì vậy Clearance toàn bộ của cơ
thể (ClT) phải là tổng Clearance của các cơ quan khác nhau trong cơ thể tham gia vào quá trình bài xuất thuốc. ClT = Clr + Clh + ... Trong đó Clr là hệ số thanh thải của thận, Clh là hệ số thanh thải của gan Nếu gọi: - Ve là tốc độ bài xuất thuốc (lượng thuốc được thải ra khỏi cơ thể trong một đơn vị thời gian) - Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương Thì Ve ClT = Cp Lượng thuốc thải trừ tại thời điểm t là : dQt ClT. Cp = dQt = ClT. Cp. dt dt    dQt =  ClT Cp dt 0 0  Trong đó AUC0 =  Cp dt 0 Vậy toàn bộ lượng thuốc thải trừ Q = ClT AUC0 Toàn bộ lượng thuốc thải trừ từ thời gian 0 đến vô cùng cũng là lượng thuốc đã có mặt tại đường tuần hoàn chung nghĩa là Q = F. Dose, nếu thuốc đưa vào cơ thể bằng đường ngoài tĩnh mạch, được tính như sau: F.Dose Q = F.Dose = ClT. AUC0 ClT = AUC0 Nếu thuốc được đưa bằng đường tĩnh mạch thì F = 1, thì:
Dose ClT = AUC0 4. Thời gian bán huỷ hay nửa đời sinh học (half - life): T1/2 Nếu thuốc phân bố theo kiểu 1 ngăn, thì quá trình phân bố thuốc phụ thuộc thời gian được tính theo phương trình sau: C = Co e-kt (1) Co : nồng độ thuốc ban đầu C : nồng độ thuốc ở thời điểm t k : là hằng số tốc độ của sự đào thải thuốc. Từ phương trình trên ta có thể chuyển thành phương trình hàm số bậc nhất như sau: ln C = ln Co - kt (2) Có thể đưa về hàm lg: k lg C = lg Co - t (3) 2,3 Thời Gian mà tại đó nồng độ thuốc trong máu giảm xuống chỉ còn một nửa so với nồng độ thuốc ban đầu được gọi là thời gian bán huỷ của thuốc (ký hiệu t1/2). Vậy có thể được tính như sau: k lg Co/2 = lg Co - t1/2 (4) 2,3 2,3 Co t1/2 = lg (5) k Co/2 2,3
t1/2 = lg 2 (6) k 2,3 . 0,301 t1/2 = (7) k 0,693 t1/2 = (8) k Mỗi thuốc có một k riêng từ đó ta có thể tính được thời gian bán huỷ của mỗi loại thuốc. Mặt khác tốc độ đào thải thuốc tỷ lệ thuận với lượng thuốc Ve = k. Qt ; (Qt : lượng thuốc) (9) Ve k = (10) Qt 1 Qt = (11) k Ve Qt Vd = Qt = Vd . Cp Cp Ve thay vào (11) ClT = Ve = ClT . Cp Cp 1 Qt Vd . Cp Vd = = = (12), thay vào (8) ta được k Ve ClT . Cp ClT
0,693 . Vd t1/2 = (13) ClT Nếu xác định được Vd và ClT thì có thể tính được t1/2 của mỗi thuốc. Ý nghĩa của t1/2 : Biết được t1/2 thì có thể suy ra được nồng độ thuốc còn lại trong máu ở các thời điểm khác nhau, người ta đã thiết lập được mối quan hệ giữa thời gian và nồng độ thuốc trong máu (dùng 1 liều duy nhất) như sau: Số lần t1/2 Lượng thuốc được thải trừ (%) 1. 50 2. 75 3. 88 4. 94 5. 97 6. 98 7. 99 Như vậy nếu dùng thuốc với một liều duy nhất thì sau 1 lần t1/2 nồng độ thuốc còn lại trong máu là 50%, sau 7 lần t1/2 thuốc chỉ còn lại 1% so với ban đầu, vì thế có thể coi lúc này thuốc đã bài xuất ra ngoài hoàn toàn. * Nếu dùng thuốc bằng cách truyền tĩnh mạch liên tục thì thuốc đạt tới mức cân bằng khi có thời gian sau 5 lần t1/2 (tốc độ phân bố bằng tốc độ thải trừ).
Truyền liên tục tĩnh mạch có đồ thị sau: Cp CSS t Khi tốc độ truyền = tốc độ đào thải (Vperf.= Ve) dẫn tới nồng độ thuốc trong máu đạt nồng độ ổn định và gọi là Css (SS: steady state) và gọi Qss là lượng thuốc đưa vào để đạt Css , ta có: Vperf. = Ve = ke Qss ClT ke = ; Qss = Css Vd Vd ClT Vperf. = Css Vd Vd Vperf. = ClT . Css Thời gian cần thiết để có được trạng thái cân bằng chỉ phụ thuộc vào t1/2 của sự thải trừ thuốc, nếu ta gọi Cperf. (perf. = perfusion) là nồng độ của thuốc trong huyết tương ở một thời điểm nào đó của quá trình tiêm truyền, ta có phương trình: Cperf. = Css (1 - e-kt)
Nếu gọi n là số lần t1/2 kể từ khi dùng thuốc ta có: t n = t1/2 Vì k t1/2 = 0,693 Suy ra: e -kt = e -0,693 n = 0,5n Vậy Cperf. = Css (1 - 0,5n) Khi n = 4 thì Cperf. = 0,94 Css; khi n = 7 thì Cperf. = 0,99 Css Điều đó có nghĩa là khi truyền thuốc với thời gian bằng 4 hoặc 7 lần t1/2 thì nồng độ thuốc trong máu đạt 94 hoặc 99% Css. Dùng những liều lặp lại Khi dùng những liều lặp lại cho đến khi tốc độ đưa thuốc vào cơ thể bằng tốc độ thải trừ thuốc, nghĩa là: F. Dose CSS ClT =  Suy ra: F. Dose ClT = . CSS  : là khoảng thời gian giữa các liều để CP đạt CSS.
Cp Cmax CSS Cmin  t Để tính ClT người ta dùng thuốc sao cho nồng độ thuốc trong máu đạt CSS. Mặt khác ta có: 1 Qt Vd . Cp Vd = = = k Ve ClT . Cp ClT ClT suy ra: Vd = k Hoặc từ : 0,693 . Vd t1/2 = ClT Suy ra: ClT . t1/2 Vd = 0,693 Bài tập: Một sản phẩm A được dùng theo đường truyền tĩnh mạch cho 12 người tình nguyện khoẻ mạnh và dùng với 3 liều khác nhau (100, 200 và
400mg). Người ta đã đo nồng độ thuốc trong huyết tương ở những điểm thời gian sau khi dùng thuốc và kéo dài trong suốt 1 tuần. Tính được AUC0IV tương ứng của 3 liều thuốc là 12 mg.h.l-1; 25 mg.h.l-1; 49 mg.h.l-1. Với nhóm khác dùng đường uống với 100mg sau một thời gian thu được AUC0oral là 7,2 mg.h.l-1. Hỏi: 1. F theo đường uống của A là bao nhiêu? 2. Tính ClT của A = ? 3. Cho biết t1/2 của A là 2 h và A phân phối theo kiểu 1 ngăn, vậy cần truyền tĩnh mạch một liều là bao nhiêu để có được Cmax = 7,5 mg/l ? 4. Nếu người ta quyết định từ đầu là điều trị bằng cách tiêm truyền thì lưu lượng tiêm truyền (Vperf.) là bao nhiêu để thu được nồng độ thuốc trong huyết tương trung bình là 10 mg/l? Giải: AUC0oral 7,2 1. F= = = 0,6 (60%) AUC0IV 12 2. Tính ClT của A Nếu thuốc được đưa bằng đường tĩnh mạch thì F = 1, thì Dose ClT = AUC0 Đối với liều 100mg: 100 ClT = = 8,33 l.h-1 12 Đối với liều 200mg : 200 ClT = = 8,0 l.h-1 25
Đối với liều 400mg : 400 ClT = = 8,13 l.h-1 49 ClT được tính theo giá trị trung bình của 3 lần dùng 3 liều khác nhau. 8,33 + 8,00 + 8,13 ClT = = 8,153 3 ClT đường uống được tính như sau: F.Dose ClT = AUC0 Đối với liều 100mg 0,6.100 ClT = = 8,33l.h-1 7,2 3. Để thu được Cmax = 7,5 mg/l trong trường hợp truyền tĩnh mạch Cmax = Css vậy D = Vd.Css ClT . t1/2 Từ (13) suy ra: Vd = thay vào phương trình trên 0,693 ClT . t1/2 8,153 . 2 D= . Css = . 7,5 = 176,47 mg 0,693 0,693 4. Vperf. = ClT . Css = 8,153. 10 = 81,53 mg/h
TÍNH VÀ ĐIỀU CHỈNH LIỀU LƯỢNG THUỐC 1. Tính liều đối với người gan thận bình thường: a. Tính liều đưa vào cơ thể bằng đường tĩnh mạch liên tục Tốc độ liều (Dose rate) = ClT x Css Liều 1 ngày (Dose/d) = Dose rate x số phút của 1ngày Ví dụ: Để duy trì một nồng độ 15 g/mL theophylline trên một bệnh nhân 70 kg để điều trị hen phế quản, người ta cần tiêm truyền với tốc độ là bao nhiêu? Cho biết bệnh nhân không hút thuốc lá và những vấn đề khác là bình thường, trừ hen phế quản. Dose rate = ClT . Cp Tra bảng ClT = 48 mL/phút Dose rate = 48 mL/phút x 15 g/mL = 720 g/phút Hay 43,2 mg/giờ b. Tính liều thuốc đưa vào cơ thể bằng đường ngoài tĩnh mạch Muốn thuốc có nồng độ đạt Css thì thuốc đưa vào cân bằng với thuốc loại ra khỏi cơ thể: F. Dose ClT . CSS =  ClT . CSS .  Dose = F