zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Chẩn đoán trước sinh bệnh thiếu hụt Citrin bằng kỹ thuật sinh học phân tử

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Báo xấu

5
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bệnh thiếu hụt Citrin là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen SCL25A13. Bài viết trình bày việc áp dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn đoán trước sinh bệnh thiếu hụt Citrin.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Chẩn đoán trước sinh bệnh thiếu hụt Citrin bằng kỹ thuật sinh học phân tử

CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH BỆNH THIẾU HỤT CITRIN BẰNG KỸ THUẬT SINH HỌC PHÂN TỬ Nguyễn Thị Mai Hương*, Nguyễn Phạm Anh Hoa*, Nguyễn Thị Phương Mai*, Trần Minh Điển* TÓM TẮT 23 with cholestasis) and CTLN2 (adult-onset type II Bệnh thiếu hụt Citrin là bệnh di truyền lặn citrullinemia) based on the age of onset. In the trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen present study, we use PCR-RFLP and directly SCL25A13. Mục tiêu: Áp dụng kỹ thuật sinh Sanger sequencing for prenatal diagnosis of 22 học phân tử trong chẩn đoán trước sinh bệnh families with NICCD proband. This study found thiếu hụt Citrin. Đối tượng và phương pháp: 22 5 affected fetuses, 8 carrier fetuses and 9 normal thai phụ có tiền sử sinh con mắc bệnh thiếu hụt fetuses. PCR-RFLP and Sanger sequencing are Citrin đã xác định được đột biến gen SLC25A13 still useful tool in prenatal diagnosis as well as in ở con đầu mắc bệnh. Chẩn đoán trước sinh được postnatal diagnosis. Our finding also provided a thực hiện bằng kỹ thuật PRC-RFLP và giải trình reliable test for genetic counseling and clinical tự gen trực tiếp. Kết quả: Trong tổng số 22 thai management of Citrin deficiency in Viet Nam. nhi được chẩn đoán trước sinh, 5 thai bị đột biến Key words: Citrin deficiency, SLC25A13, đồng hợp tử, 8 thai bị đột biến dị hợp tử và 9 thai NICCD, Citrullinemia không có đột biến. Kết luận: Chẩn đoán trước sinh bằng kỹ thuật sinh học phân tử mang lại kết I. ĐẶT VẤN ĐỀ quả đáng tin cậy, góp phần quan trọng trong Thiếu hụt citrin (Citrin deficiency) là kiểm soát bệnh tật di truyền, quản lý thai sản và bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường giảm tỷ lệ sinh con mắc bệnh qua đó nâng cao do đột biến gen SLC25A13 nằm trên cánh chất lượng sống của cộng đồng. dài NST số 7 (7q21.3) gây ra thiếu hụt Ctrin, Từ khoá: Citrin deficiency, SLC25A13, một loại protein vận chuyển xuyên màng NICCD, Citrullinemia trong ty thể [6]. Citrin là một chất mang Aspartate (Asp) - Glutamate (Glu) ở màng SUMMARY trong ty thể, tham gia vào quá trình tân tạo PRENATAL DIAGNOSIS FOR CITRIN đường, đường phân hiếu khí và sản phẩm để DEFICIENCY BY DNA ANALYSIS tổng hợp protein, là một thành phần của con Citrin deficiency is autosomal disdorder cause thoi Malate-Aspartate (Aspartate - Malate by SLC25A13 gene mutation. It was divided in shuttle) qua đó điều chỉnh tỷ lệ two type: NICCD (neonatal hepatitis associated NAD+/NADH giữa tế bào và ty thể [6, 3]. Nó được mô tả lần đầu tiên ở người Nhật *Bệnh viện Nhi Trung Ương Bản và Đông Á nhưng hiện nay được coi là Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Mai Hương một căn bệnh sắc tộc [2]. Email: nmaihuong@gmail.com Thiếu hụt Citrin được chia thành hai thể Ngày nhận bài: 26.8.2020 lâm sàng dựa vào độ tuổi khởi phát: Viêm Ngày phản biện khoa học: 8.9.2020 gan ứ mật ở trẻ sơ sinh (Neonatal Ngày duyệt bài: 18.11.2020 178
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 intrahepatic cholestatic hepatitis caused by 2.2. Phương pháp citrin deficiency, NICCD: MIM#605814) và - Mẫu bệnh phẩm: Mỗi sản phụ được lấy tăng citrullin typ II khởi phát ở tuổi trưởng 12-15 ml dịch ối đựng trong ống vô trùng. thành (Adult-onset type II Citrullinemia - Quá trình chọc hút dịch ối được tiến hành tại CTLN2; MIM#603471) [6]. Gen gây bệnh Trung tâm chẩn đoán trước sinh - Bệnh viện của cả hai thể lâm sàng nằm trên cánh dài Phụ sản Hà Nội. của nhiễm sắc thể số 7 (7q21.3), có kích - Phân tích 4 đột biến trên gen thước khoảng 200 kb, gồm 18 exon và mã SLC25A13 bằng kỹ thuật PCR/RFLP: Được hóa cho 675 axit amin (aa). Citrin chủ yếu tiến hành tại Khoa Di truyền và Sinh học biểu hiện ở gan là cơ quan đóng vai trò phân tử - Bệnh viện Nhi Trung ương: chuyển hóa nhiều chất khác nhau [4, 2]. Nuôi cấy dòng tế bào ối: Mẫu dịch ối Ngoại trừ một số ca bị rối loạn chức năng được nuôi cấy trong môi trường Amniomax gan nghiêm trọng cần phải ghép gan, NICCD Complete (Invitrogen). Dòng tế bào ối được sẽ thuyên giảm dần và các triệu chứng sẽ thu hoạch sau hai tuần và rửa sạch bằng dung được cải thiện khi trẻ được 1 tuổi. Tuy nhiên, dịch PBS1X trước khi tiến hành tách DNA sau 10 năm hoặc thậm chí một vài thập vài tổng số. DNA tổng số từ dòng tế bào ối được thập kỉ, một số bệnh nhân thiếu hụt Citrin tách chiết bằng kit tách DNA (QIAamp DNA phát triển thành CTLN2 với các triệu chứng Blood Mini Kit, (Qiagen-Đức). liên quan đến thần kinh, có thể nguy hiểm Kỹ thuật PCR-RFLP: Để xác định đột đến tính mạng [6, 4]. Việc chẩn đoán xác biến trên gen SLC25A13, ADN tổng số của định sớm trẻ bị thiếu hụt Citrin góp phần mỗi dòng tế bào ối được dùng làm khuôn cho quan trọng trong điều trị và ngăn chặn phản ứng PCR nhờ 4 cặp mồi đặc hiệu đã NICCD chuyển sang CTLN2, qua đó nâng được thiết kế sẵn (Bảng 2.1). Trình tự mồi và cao chất lượng sống cho bệnh nhân. Vì vậy, chu trình nhiệt cho 4 đột biến được thiết kế chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm theo Kobayashi và cs [4]: 95 o- 5 giây, [95o - mục tiêu: Chẩn đoán trước sinh bệnh thiếu 20 giây, 55o - 20 giây, 72o - 30 giây] x 35 hụt Citrin bằng kỹ thuật sinh học phân tử. chu kỳ, 72o-7 phút. Sản phẩm PCR của đột biến I, X lần lượt được nhận biết bằng cắt II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU enzyme Tail và Tas I, ở điều kiện 650C trong 2.1. Đối tượng 5 giờ. Sản phẩm PCR của đột biến III và sản 22 sản phụ có tiền sử sinh con mắc bệnh phẩm cắt enzyme được điện di trên thạch thiếu hụt Citrin, đang mang thai ở tuần thai agarose 3% để nhận biết kích thước. Đột biến 16-18 tuần. XIX được kiểm tra trên thạch agarose 1%. Bảng 2.1: Đột biến gen SLC25A13 trên bệnh nhân NICC Việt Nam Thay đổi Thay đổi Đột biến Exon nucleotide amino acid I (851del4) c. 851_854delGTAT p.R284fs(286*) 9 III (1638ins23) c.1638_1660dup p.A554fs570* 16 X (IVS6+5G>A) c.not detectable Intron 6 XIX (IVS16ins3kb) c.aberrant RNA p.A584fs(585*) Intron 16 179
CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN Xác định đột biến trên gen SLC25A13 bằng kỹ thuật PCR/RLFP và giải trình tự bằng kỹ thuật giải trình tự gen: DNA tổng số gen. Trong số 4 đột biến được sàng lọc, đột của mỗi dòng tế bào ối được dùng làm khuôn biến I và X được thực hiện bằng kỹ thuật cho phản ứng PCR nhờ 18 cặp mồi đặc hiệu. PCR-RFLP, đột biến III và XIX được thực Sản phẩm PCR được kiểm tra trên thạch hiện bằng kỹ thuật PCR. Đột biến số I là đột agarose 1%. Sản phẩm PCR được tinh sạch biến mất 4bp trên exon số 9. Enzyme được bằng kit tinh sạch (DNA purification kit sử dụng để cắt sản phẩm PCR có vị trí nhận (Qiagen, Đức). Sản phẩm tinh sạch tiếp tục biết điểm cắt chính là vị trí đột biến mất 4bp được sử dụng làm khuôn cho phản ứng giải (Hình 3.1). trình tự gen. Sau đó, sản phẩm giải trình tự gen tiếp tục được tủa bằng kit Bigdye X. terminator purification kit (Applied Biosystems, Mỹ). Giải trình tự gen sử dụng kit BigDye terminator v3.1 cycle sequencing kit (Applied Biosystems, USA) và được thực hiện trên máy ABI PRISM - 3130 Genetic Analyzer machine (Applied Biosystems, Mỹ). Trình tự gen được xử lý bằng phần Hình 3.1. Hình ảnh điện di đột biến mềm Sequencing Analysis Software v5.3 và c.851_854del5 (mut I) được phân tích bằng phần mềm Chromas, Mẫu chứng bình thường gồm 2 băng có Seqscape 2.5 và so sánh với trình tự chuẩn kích thước là 174 và 118 bp; Mẫu chứng được công bố trên Ngân hàng gen quốc tế đồng hợp tử, trình tự gen mất GTAT nên mất NT_012247.1. vị trí nhận biết của enzyme giới hạn Tail I, 2.3. Đạo đức nghiên cứu sản phẩm PCR không bị cắt và có kích thước Đề tài tuân thủ chặt chẽ đạo đức nghiên 288 bp; Mẫu chứng dị hợp tử, sản phẩm PCR cứu trong Y học, bệnh nhân và người nhà sẽ bị cắt, đồng thời một alen bình thường hoàn toàn tự nguyện tham gia vào nghiên không bị cắt nên trên ảnh điện di sẽ có 3 cứu và có quyền rút lui khỏi nghiên cứu khi băng: 292, 178 và 118 bp không muốn tiếp tục tham gia vào nghiên Qua phân tích kết quả PCR/RFLP trên cứu. Bệnh nhân và người nhà bệnh nhân sẽ dòng tế bào ối của 22 thai nhi cho thấy 5 thai được thông báo về kết quả xét nghiệm gen để bị đột biến đồng hợp tử đột biến I, 8 thai bị giúp cho các bác sỹ tư vấn di truyền hoặc lựa đột biến dị hợp tử đột biến I và 9 thai nhi dị chọn phác đồ điều trị phù hợp. Các thông tin hợp tử đột biến. Trong số 8 thai nhi bị đột của họ sẽ được đảm bảo bí mật. biến dị hợp tử, có 8 thai nhi dị hợp tử đột biến I và 1 thai nhi dị hợp tử đột biến XIX III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU (Bảng 3.1). 3.1. Kết quả phân tích đột biến gen 180
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 Bảng 3.1. Kết quả chẩn đoán trước sinh cho 22 thai phụ Kết quả phân tích đột biến gen MSBN Đồng hợp tử Dị hợp tử Không có đột biến Số lượng 5 9 8 Tỷ lệ (%, n=22) 22,7 40,9 36,4 Dòng tế bào ối bị đột biến sẽ được kiểm tra lại bằng kỹ thuật giải trình tự gen trực tiếp. Các kết quả giải trình tự gen sẽ được so sánh với kết quả đột biến của bố mẹ (Hình 3.2). Hình 3.2. Kết quả giải trình tự gen exon 9 phát hiện đột biến c.851_854del4 (Mut 1) Đột biến mất đoạn 4 bp GTAT không 3.2. Kết quả chẩn đoán trước sinh của thay đổi bộ ba CGA mã hóa axit amin Arg 22 thai phụ có tiền sử sinh con mắc bệnh tại vị trí 284 và tạo mã kết thúc sớm TAG thiếu hụt Citrin cách vị trí axit amin bị đột biến 3 axit amin; Kết quả chẩn đoán trước sinh đã phát hiện a. Mẫu đối chứng thường; b. DNA từ dòng tế 5 thai bị bệnh, 8 thai mang gen bệnh và 9 bào ối bị đột biến dị hợp tử mut 1; c, d: DNA thai bình thường (Bảng 3.2). từ máu ngoại vi của người bố và người mẹ bị đột biến dị hợp tử mut 1. 181
CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN Bảng 3.2. Kiểu gen của 22 thai nhi CĐTS Kiểu gen của MSBN Thể đột biến Kết luận thai nhi AFCT130301 Đồng hợp tử I/I Thai nhi bị bệnh AFCT121103 Đồng hợp tử I/I Thai nhi bị bệnh PAFCT140406* Dị hợp tử I/N Thai nhi mang gen bệnh AFCT150407 Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh AFCT1150611 Dị hợp tử I/N Thai nhi mang gen bệnh AFCT150905 Dị hợp tử I/N Thai nhi mang gen bệnh AFCT151010 Dị hợp tử I/N Thai nhi mang gen bệnh AFCT160701* Dị hợp tử I/N Thai nhi mang gen bệnh AFCT170201 Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh AFCT170407 Đồng hợp tử I/I Thai nhi bị bệnh AFCT170802 Dị hợp tử I/N Thai nhi mang gen bệnh AFCT170104 Dị hợp tử I/N Thai nhi mang gen bệnh AFCT180204 Đồng hợp tử I/I Thai nhi bị bệnh AFCT180303 Dị hợp tử XIX/N Thai nhi mang gen bệnh AFCT180805 Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh AFCT180808 Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh AFCT190706* Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh PAFCT190202 Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh AFCT190204 Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh AFCT200102 Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh AFCT200204 Không bị đột biến N/N Thai nhi không mang gen bệnh AFCT200503* Đồng hợp tử I/I Thai nhi bị bệnh Chú thích: N (normal, không bị đột biến); MSBN (mã số bệnh nhân) *: sản phụ có con đầu đã tử vong IV. BÀN LUẬN sinh đều có tiền sử sinh con có đột biến đồng Khoảng 100 đột biến khác nhau đã được hợp tử đột biến I, duy nhất có một thai phụ tìm thấy trên gen SLC25A13 có tiền sử sinh con bị dị hợp tử kép đột biến I [http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/search.php] và XIX. song 4 đột biến I, III, X, XIX là những đột NICCD thường không gây hậu quả biến thường gặp ở Đông Á [6, 4] cùng như ở nghiêm trọng vì các triệu chứng của NICCD người Việt Nam, đặc biệt là đột biến I có tỷ thường biến mất khi trẻ 1 tuổi, nên một số ý lệ đột biến lên đến 20% [1]. Do vậy, phần kiến cho rằng thiếu hụt Citrin không cần lớn các thai phụ tham gia chẩn đoán trước thiết chẩn đoán trước sinh. Tuy nhiên, một số 182
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2020 ca NICCD có thể có rối loạn chức năng gan Các bệnh di truyền có bệnh cảnh lâm sàng nghiêm trọng, hoặc chuyển sang thể nặng nặng sẽ có khuyến cáo bắt buộc làm chẩn hơn là CTLN2, với đặc điểm khởi phát đoán trước sinh cho các lần sinh sau, và nếu muộn, và hôn mê não do nhiễm độc aminac thai nhi được chẩn đoán có nguy cơ bị bệnh, máu [6]. Trong số 22 bệnh nhân mắc bệnh hầu hết các sản phụ sẽ chấm dứt thai kì để thiếu hụt Citrin của các gia đình tham gia tránh sinh con bị bệnh [8]. Tuy nhiên, trong làm chẩn đoán trước sinh, 4 bệnh nhân đã tử nhiều trường hợp, nhất là các bệnh lý có lâm vong và đây chính là bằng chứng trái ngược sàng nhẹ và có thể điều trị hiệu quả như bệnh với kết luận cho rằng NICCD có thể tự thích thiếu hụt Citrin, gia đình sản phụ sẽ có nhiều nghi [5, 6, 8] và có thể cũng là nguyên nhân lựa chọn. Vì thế, chẩn đoán trước sinh cũng khiến bố mẹ bệnh nhân đưa ra quyết định chính là một cách để giúp quản lý thai sản và làm chẩn đoán trước sinh cho dù y văn cho quản lý sơ sinh hiệu quả hơn. Chẩn đoán rằng hầu hết các trường hợp mắc bệnh đều phân tử đối với bệnh di truyền đơn gen ngày cải thiện rõ rệt sau khi điều trị và bước vào càng được sử dụng rộng rãi để giảm tỷ lệ kết giai đoạn thích nghi từ 6 tháng đến 1 tuổi. quả sai đến mức tối thiểu và cặp vợ chồng đã Bốn trường hợp bị thiếu hụt Citrin đều tử có con bị bệnh di truyền lặn trên NST thường vong dưới 6 tháng hoặc 1 tuổi, thậm chí bệnh được xác định là có nguy cơ sinh con bị bệnh nhân của gia đình AFCT160701* tử vong sẽ có chỉ định chẩn đoán trước sinh. Bố mẹ khi mới ngoài 1 tháng. Rõ ràng, giai đoạn và thai nhi được chẩn đoán đột biến đã biết dưới 6 tháng tuổi của trẻ rất quan trọng trong trên trẻ bị bệnh của gia đình bằng kỹ thuật việc chẩn đoán xác định bệnh và điều trị kịp PCR/PCR-RFLP và kiểm tra lại bằng giải thời, hay nói cách khác nếu dưới 6 tháng trẻ trình tự gen trực tiếp. Do vậy, nghiên cứu được chẩn đoán và điều trị, chất lượng sống phát hiện đột biến gen SLC25A13 là bước của trẻ có thể được cải thiện rõ rệt. Điều này tiếp cận có giá trị trong nghiên cứu dịch tễ hoàn toàn phù hợp với công bố trước đó cho phân tử của bệnh thiếu hụt Citrin nhằm phát rằng, giai đoạn từ 6 tháng đến 1 tuổi là thời hiện sớm thai nhi bị bệnh cũng như người gian tự thích nghi của cơ thể [8, 2]. Ngược mắc bệnh để điều trị dự phòng. Đồng thời lại, nếu không được chẩn đoán bệnh và điều đây cũng phương pháp duy nhất trong xác trị kịp thời, bệnh nhân NICCD có thể chuyển định người mang gen bệnh, là cơ sở quan sang thể CTLN2 và có thể sẽ tử vong do các trọng trong tư vấn di truyền tiền hôn nhân. biến chứng của bệnh [8]. Ngày nay, sự phát triển của khoa học kỹ V. KẾT LUẬN thuật đã góp phần hiệu quả trong kiểm soát Chẩn đoán trước sinh bệnh thiếu hụt bệnh tật. Các xét nghiệm sàng lọc và chẩn Citrin cho các gia đình có tiền sử sinh con bị đoán sớm chẳng hạn như NIPT (noninvasive bệnh và các cặp bố mẹ mang gen bệnh là prenatal testing), PGS hay PGD một lựa chọn. Chẩn đoán trước sinh bằng kỹ (Preimplantation genetic screening/ Pre- thuật sinh học phân tử mang lại kết quả đáng implantation genetic diagnosis) [3] đã làm tin cậy, góp phần quan trọng trong kiểm soát giảm tỷ lệ sinh con bất thường nhưng vẫn bệnh tật di truyền, quản lý thai sản và giảm không thể thiếu các xét nghiệm chẩn đoán tỷ lệ sinh con mắc bệnh qua đó nâng cao chất trước sinh, đặc biệt là với các bệnh di truyền. lượng sống của cộng đồng. 183
CHUYÊN ĐỀ SÀNG LỌC VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN TÀI LIỆU THAM KHẢO mitochondrial carrier protein. Nat Genet. 22: 1. Nguyễn Thị Mai Hương, Nguyễn Thị 159–63. Phương Mai, Nguyễn Phạm Anh Hoa và 5. Lu YB, Kobayashi K, Ushikai M. et al cộng sự (2012). Đột biến gen SLC25A13 gây (2005). Frequency and distribution in East bệnh thiếu hụt citrin trên người Việt Nam. Asia of 12 mutations identified in the Tạp chí Nghiên cứu Y học. Tập 81, Số 1, tr. SLC25A13 gene of Japanese patients with 19 – 24. Citrin deficiency. Hum Genet. 50: 338- 2. Joel M. Andres, Allah B. Haafiz (2012). 346.shi K, Gastroenterology and Nutrition: Neonatology 6. Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, et al. Questions and Controversies (Second (2004). Adult-onset type II citrullinemia and Edition). Chapter 18 - Neonatal Cholestasis, idiopathic neonatal hepatitis caused by citrin Pages 251-291. https://doi.org/10.1016/B978- deficiency: involvement of the aspartate 1-4377-2603-9.00018-1. glutamate carrier for urea synthesis and 3. Kimelman D, Confino R, Confino E, maintenance of the urea cycle. Mol Genet Shulman LP, Zhang JX, Pavone ME Metab. 2004;81 Suppl 1:S20-S26. (2018). Do patients who achieve pregnancy doi:10.1016/j.ymgme.2004.01.006.Ushikai , using IVF-PGS do the recommended genetic S. diagnostic testing in pregnancy?. J Assist 7. Song YZ, Li BX, Chen FP, Liu SR et al Reprod Genet. 35(10):1881-1885. (2009). Neonatal intrahepatic cholestasis doi:10.1007/s10815-018-1289-z Rabinovich caused by citrin deficiency: Clinical and S, Silberman A, Adler L, et al. The laboratory investigation of 13 subjects in mitochondrial carrier Citrin plays a role in mainland of China. Digestive and Liver regulating cellular energy during disease. 41: 683-689. carcinogenesis. Oncogene. 2020;39(1):164- 8. Xin-Jing Zhao, Xiao-Mei Tang, Xiao-Min 175. Xiao và cộng sự (2011). Prenatal diagnosis of 4. Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M, et al Citrin deficiency in a Chinese family with a (1999). The gene mutated in adult-onset type fatal proband. Tohoku J Exp Med. 225, 273- II citrullinaemia encodes a putative 276. 184

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.