Khóa luận tốt nghiệp: Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:68

Thêm vào BST

Báo xấu

37
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu: Khảo sát được nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật; bước đầu đánh giá được mối liên quan giữa nồng độ CA 19- 9, CA 72-4, CEA với một số chỉ số hóa sinh trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HOÀNG THỊ NHƯ KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CA 19-9, CA 72-4 VÀ CEA Ở CÁC BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ VỀ GAN MẬT TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2020 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội- 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: HOÀNG THỊ NHƯ KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CA 19-9, CA 72-4 VÀ CEA Ở CÁC BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ VỀ GAN MẬT TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2020 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA: QH.2015.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: TS.BS. ĐÀO HUYỀN QUYÊN NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: TS. VŨ THỊ THƠM Hà Nội -2021
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.BS. Đào Huyền Quyên và TS. Vũ Thị Thơm đã tận tình hướng dẫn, cho em những nhận xét quý báu và chỉnh sửa những sai sót trong quá trình thực hiện đề tài cũng như trong việc hoàn thành khóa luận này. Em cũng xin trân trọng cảm ơn lãnh đạo Khoa Hóa sinh, Khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai cùng toàn thể các cán bộ, viên chức trong khoa đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu. Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo Trường, các thầy cô trong Trường đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội và đặc biệt là các thầy cô trong Bộ môn Y Dược học cơ sở đã dìu dắt, giúp đỡ và dạy em những bài học quý giá trong suốt sáu năm học vừa qua. Cuối cùng em cũng xin cảm ơn gia đình, bạn bè - những người đã luôn ở bên động viên và giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành khóa luận. Do thời gian và trình độ còn hạn chế, khóa luận không thể tránh khỏi những thiếu sót. Kính mong các thầy cô và các y bác sĩ chỉ bảo và đóng góp ý kiến để khóa luận hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2021 Sinh viên Hoàng Thị Như
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase Bilirubin TP Bilirubin toàn phần Bilirubin TT Bilirubin trực tiếp BMI Chỉ số khối cơ thể ( Body Mass Index) BN Bệnh nhân BYT Bộ Y Tế CA 19-9 Carbohydrate antigen 19-9 CA 72-4 Carbohydrate antigen 72-4 CEA Carcinoembryonic antigen WHO Tổ chức y tế thế giới (Wold Health Organization)
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................................ 3 1.1. Đại cương về các dấu ấn ung thư............................................................................ 3 1.1.1. Khái niệm các dấu ấn ung thư trong y học .......................................................... 3 1.1.2. Ứng dụng của các marker ung thư trong lâm sàng .............................................. 4 1.1.3. Dấu ấn ung thư và các loại dấu ấn ung thư .......................................................... 6 1.2. Các dấu ấn ung thư buồng tiêu hóa: CA 19-9, CA 72-4 và CEA ........................... 9 1.2.1. Lịch sử phát triển của CA 19-9, CA 72-4, CEA ................................................ 10 1.2.2. Đặc điểm chung và giải tham chiếu của CA 19-9, CA 72-4, CEA ................... 11 1.2.3. Các phương pháp định lượng marker ung thư CA 19-9, CA 72-4, CEA .......... 14 1.2.4. Một số yếu tố sinh bệnh học ảnh hưởng đến nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ........................................................................................................................... 16 1.3. Một số nghiên cứu về CA 19-9, CA 72-4, CEA ................................................... 18 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................. 20 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................... 20 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ......................................................................... 20 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................................. 20 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ........................................................................ 20 2.3. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................... 20 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................... 20 2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn cỡ mẫu .............................................................. 20 2.3.3. Các chỉ số, biến số nghiên cứu .......................................................................... 20 2.4. Phương pháp thu nhập số liệu............................................................................... 21 2.5. Phương pháp thu thập và bảo quản mẫu ............................................................... 21
2.6. Phương pháp phân tích CA 19-9, CA 72-4, CEA ................................................ 22 2.7. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................................. 22 2.8. Phương pháp xử lí và phân tích số liệu................................................................. 23 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................................... 24 2.10. Các tiêu chuẩn được sử dụng trọng nghiên cứu ................................................. 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................... 27 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu ........................................... 27 3.2. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các nhóm nghiên cứu ............................. 29 3.3. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA và mối tương quan với một số chỉ số xét nghiệm hóa sinh ............................................................................................................. 32 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................................. 38 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu ........................................... 38 4.2. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA với các đặc điểm chung của đổi tượng nghiên cứu. ..................................................................................................................... 39 4.3. Mối tương quan giữa các chỉ số marker ung thư và một số chỉ số xét nghiệm hóa sinh trong nhóm bệnh nhân có bệnh lý gan mật. ........................................................... 42 KẾT LUẬN .................................................................................................................... 45 KHUYẾN NGHỊ ............................................................................................................ 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân
Danh mục bảng Bảng 1.1: Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư ..................................................... 5 Bảng 2.1: Các biến số nghiên cứu ................................................................................. 21 Bảng 3.1: Đặc điểm chung của 3 nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu ...................... 27 Bảng 3.2: Đặc điểm chỉ số CA 19-9, CEA và CA 72-4 ở 3 nhóm nghiên cứu ............ 29 Bảng 3.3: Mối tương quan chỉ số CA 19-9 ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới 30 Bảng 3.4: Mối tương quan chỉ số CA 72-4 ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới 31 Bảng 3.5: Mối tương quan chỉ số CEA ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới ..... 32 Bảng 3.6: Đặc điểm tương quan giữa nồng độ CA 19-9 với các nhóm nguyên nhân và với một số chỉ số hóa sinh ............................................................................................. 33 Bảng 3.7: Đặc điểm tương quan giữa marker ung thư CA 72-4 với một số chỉ số hóa sinh ................................................................................................................................ 35 Bảng 3.8: Đặc điểm tương quan giữa marker ung thư CEA với một số chỉ số hóa sinh theo nguyên nhân gây bệnh. .......................................................................................... 36 Danh mục biểu đồ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới tính của đối tượng nghiên cứu ..................................................28 Biểu đồ 3.2: Biểu đồ nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu ...........................................28 Biểu đồ 3.3: Mối tương quan giữa nồng độ CA 19-9 với nồng độ Billirubin TP .........34
Danh mục hình ảnh Hình 1.1: Hình ảnh mô phỏng mô ung thư điển hình .................................................... 3 Hình 1.2: Các loại dấu ấn ung thư lưu hành trong máu ................................................. 7 Hình 1.3: Ứng dụng của một số dấu ấn ung thư trên các cơ quan ................................ 10 Hình 1.4: Nguyên lý sandwich của kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang .............. 15
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư là bệnh lý ác tính gây ra bởi sự xuất hiện các tế bào bất thường, nhân lên và phân chia mất kiểm soát, xâm lấn các mô xung quanh và có thể di căn xa. Ung thư là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Theo thống kê của GLOBOCAN, năm 2020, tình hình mắc và tử vong do ung thư trên toàn thế giới đều có xu hướng tăng. Tại Việt Nam, ước tính có 182.563 ca mới và 122.690 ca tử vong do ung thư. Tỷ lệ này cũng tương tự với nhiều quốc gia trên thế giới: Ý, Pháp, Mỹ. Do đó, quá trình phát hiện chẩn đoán sớm và điều trị ung thư là vô cùng quan trọng. Chúng ta cần một phương pháp dễ dàng thực hiện và nhanh chóng để tầm soát bệnh. Trong đấy có xét nghiệm định lượng của các marker ung thư đang ngày càng chiếm ưu thế trong sàng lọc bệnh nhân ung thư sớm. Kháng nguyên nhóm máu CA 19-9, CA 72-4 và CEA là những marker quan trọng trong chẩn đoán ung thư đường tiêu hóa: tụy, đường mật, đại trực tràng, dạ dày… Công dụng chính của các dấu ấn sinh học này là trong chẩn đoán ung thư cũng như đánh giá phản ứng với hóa trị và xác định tiên lượng cũng như dự đoán sự tái phát của khối u. Đã có nhiều tiến bộ liên quan đến các kết quả cụ thể về ung thư trong những thập kỉ gần đây. Các dấu ấn sinh học hiệu quả là một công cụ đầy hứa hẹn có thể có tác động tích cực và chắc chắn sẽ có vai trò quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân ung thư [20]. Tuy nhiên, những dấu hiệu này cũng có những hạn chế đáng kể như thiếu độ nhạy, kết quả âm tính giả trong một số nhóm máu nhất định, cũng như tăng dương tính giả trong một số bệnh lý hoặc khi có vàng da tắc nghẽn [10]. Có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, các marker ung thư: CA 19-9, CA 72-4, CEA có thể tăng lên trong một số trường hợp lành tính, nhưng sự tăng cao của các marker này có thể gây ra nỗi sợ hãi về ung thư và các xét nghiệm, can thiệp tiếp theo không cần thiết. CA 19-9 là chất chỉ điểm khối u tăng cao trong các bệnh lý ác tính tuyến tụy hoặc đường mật và nó đã được coi là một xét nghiệm đáng tin cậy để phát hiện bệnh lý ác tính đường mật. Những nghiên cứu trên thế giới chứng minh rằng CA 19-9 là một chất hỗ trợ hữu ích trong chẩn đoán ung thư đường mật, tuy nhiên nó không đặc hiệu cho bệnh lý ác tính này [35]. Đã có những nghiên cứu trên thế giới về mức độ tăng CA 19-9 trong huyết tương bệnh lý gan như: nghiên cứu của đại học Catania- Ý (2013) về 1
nồng độ CA 19-9 trên bệnh nhân viêm gan mãn, xơ gan do virus viêm gan B và C [11]; Theo một nghiên cứu của Hàn Quốc (2020) CA 19-9 có thể tăng cao hoặc dương tính giả trong một số bệnh lý tiêu hóa không ác tính: viêm gan virus, xơ gan, bệnh lý gan tự miễn[40] hay nghiên cứu của đại học Temple- Hoa Kì (2012) ghi nhận CA 19-9 tăng cao trong bệnh lý viêm gan C [70]. CA 72-4 cũng đã được tìm hiểu trong nhiều nghiên cứu trên thế giới: CA 72-4 có thể tăng trong bệnh lý lành tính. Nghiên cứu của Xueshan Bai và cộng sự (2019) CA 72-4 tăng cao trong bệnh lý gout [81], CA 72-4 tăng cao liên quan tình trạng nhiễm H.P không ác tính, loét dạ dày, viêm dạ dày teo [33]. Nghiên cứu tại Boston cho biết CA 72- 4 tăng liên qaun đến bệnh lý viêm tụy, u tụy lành tính [9]. Mức độ kháng nguyên CEA huyết tương có thể là một dấu hiệu của bệnh lý ác tính. Thật vậy, mức CEA tăng cao là một yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng [24]. Tuy nhiên cũng có những yếu tố di truyền quyết định mức độ CEA cũng có mặt trong những người khỏe mạnh [48]. CEA tăng cao hơn đối với nam giới, người hút thuốc và người cao tuổi [32], những bệnh lý lành tính: xơ gan, viêm gan, viêm tụy, viêm ruột… [30]. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020” với 2 mục tiêu: • Mục tiêu 1: Khảo sát được nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật. • Mục tiêu 2: Bước đầu đánh giá được mối liên quan giữa nồng độ CA 19- 9, CA 72-4, CEA với một số chỉ số hóa sinh trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật. 2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về các dấu ấn ung thư 1.1.1. Khái niệm các dấu ấn ung thư trong y học Một dấu ấn sinh học là một đặc trưng của một bệnh, được đo khách quan và được đánh giá như một chỉ điểm của quá trình sinh học thông thường, quá trình bệnh học, hoặc sự đáp ứng với điều trị. Dấu ấn ung thư là những sản phẩm của khối u hoặc của cơ thể chủ tạo ra để đáp ứng lại sự có mặt của khối u trong cơ thể. Các dấu ấn này thường được sử dụng để đánh giá sự khác biệt giữa mô khối u và mô lành hoặc xác định sự tồn tại của khối u căn cứ vào các kết quả xét nghiệm máu hoặc các dịch tiết [6]. Về mô bệnh học, mô ung thư được chia thành 3 thể dựa vào mức độ biệt hóa: (1) thể biệt hóa, (2) thể kém biệt hóa, (3) thể chưa biệt hóa [31]. Dấu ấn ung thư có thể là yếu tố bản chất hóa sinh hay miễn dịch của từng giai đoạn phát triển và biệt hóa của khối u, như là dấu hiệu sinh học của một khối u [27]. Hình 1.1: Hình ảnh mô phỏng mô ung thư điển hình [41] Một mô ung thư điển hình bao gồm các tế bào ung thư, mô kẽ và mạch ung thư trông giống như một bào thai như Hình 1.1. Bao gồm 3 thành phần: Chất chỉ điểm khối 3
u cụ thể của khối u (kháng nguyên thai nhi), chất chỉ điểm khối u liên quan đến khối u (kháng nguyên trên nhau thai) và chất chỉ điểm khối u liên quan đến tăng trưởng (mạch máu ung thư). Có một số dấu ấn ung thư đặc hiệu đối với từng loại ung thư nhất định song cũng có những dấu ấn lại thấy ở một số loại ung thư. Do vậy các dấu ấn này không được sử dụng để chẩn đoán ung thư. Tuy nhiên, thường nồng độ các dấu ấn này trong máu cao phản ánh mức độ hoạt động của khối u cũng như thể tích khối u [34]. Một dấu ấn ung thư lý tưởng trên lâm sàng phải là dấu ấn đặc hiệu với một loại ung thư nhất định, đồng thời dấu ấn này phải có độ nhạy đủ để có thể phát hiện những khối u nhỏ giúp cho việc chẩn đoán sớm hoặc sàng lọc. Tuy nhiên, trên thực tế có rất ít các dấu ấn đặc hiệu cho một loại ung thư riêng biệt (tumor- specific marker) mà đa số các dấu ấn được biểu hiện ở các khối u khác nhau trên cùng một mô (tumor- associated marker) [6]. Các dấu ấn này thường được phát hiện với lượng cao ở mô ung thư hoặc trong máu của bệnh nhân ung thư so với mô của khối u phì đại lành tính hoặc trong máu của người bình thường. Các dấu ấn ung thư còn có giá trị trong việc đánh giá sự tiến triển của bệnh cũng như theo dõi hiệu quả điều trị bệnh [20]. 1.1.2. Ứng dụng của các marker ung thư trong lâm sàng Các dấu ấn ung thư có thể được sử dụng phục vụ chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi hiệu quả điều trị cũng như phục vụ cho liệu pháp điều trị đích. Dấu ấn ung thư phải được sản xuất bởi các tế bào khối u và có thể phát hiện được ở trong các dịch cơ thể. Các dấu ấn này phải không có mặt ở người khỏe mạnh hoặc ở mô phì đại lành tính. Vì vậy mà các dấu ấn ung thư này có thể được sử dụng để chẩn đoán cho từng cá thể hoặc dung để sàng lọc trong cộng đồng. Các dấu ấn ung thư mà có mặt ở cả mô lành, mô phì đại lành tính và mô ung thư, không có đủ độ đặc hiệu thì sẽ không được sử dụng trong sàng lọc ung thư. Tuy nhiên, trong một số trường hợp nếu tỷ lệ mắc ung thư cao trong một số cộng đồng dân cư thì có thể ứng dụng các dấu ấn này để sàng lọc trong cộng đồng. Ví dụ như việc sử dụng AFP để sàng lọc ung thư gan nguyên phát ở Trung Quốc và Alaska [59]. Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) kết hợp với siêu âm giúp chẩn đoán sớm ung thư tuyến tiền liệt. Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư: 4
Bảng 1.1: Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư [6] Ứng dụng Giá trị Nhận xét áp dụng Sàng lọc ung Hạn chế Các dấu ấn phải tăng nhanh ở giai đoạn đầu của quá thư trình phát sinh và phát triển khối u. Trong khi đa số dều xuất hiện ở giai đoạn muộn. Đa số các dấu ấn đều không đặc hiệu đối với một thể loại ung thư cụ thể (PSA) do vậy hay tạo nên dương tính giả. Sàng lọc nếu được tiến hành thì phải triển khai được ở cộng đồng dân cư. Chẩn đoán ung Hạn chế Đa số các dấu ấn ung thư có độ nhạy và độ đặc hiệu thư thấp. Tuy nhiên đối với cộng đồng nhỏ có nguy cơ cao thì việc ứng dụng dấu ấn trong chẩn đoán có giá trị. Tiên lượng Hạn chế Đa số các dấu ấn đều có giá trị tiên lượng song độ chính xác thì không cao và không đảm bảo được việc điều trị can thiệp. Tiên đoán đáp Quan Mặc dù các dấu ấn ung thư có giá trị tiên đoán đáp ứng điều trị trọng ứng điều trị nhưng có rất ít dấu ấn đạt được yêu cầu này. Ví dụ: thụ thể hormon Steroid có giá trị trong việc tiên đoán đáp ứng với kháng estrogen và Her- 2/neu ứng dụng tiên đoán đáp ứng với Herceptin ở bệnh nhân ung thư vú. Phân loại giai Hạn chế Tương tự như mục tiêu “tiên lượng” bởi lẽ các số liệu đoạn phát triển thu được đều không đủ tin cậy để có thể phân định khối u chính xác giai đoạn phát triển của khối u trừ khi số liệu đó phản ánh thể tích khối u. Phát hiện khối Chưa rõ Mặc dù việc sử dụng các dấu ấn sinh học để phát hiện u tái phát hoặc ràng ung thư tái phát hết sức quan trọng song còn nhiều hạn 5
thoái triển chế do: - Thời gian ngắn (tính theo tuần hoặc tháng) nên không phản ánh đúng hiệu quả; - Các phương pháp điều trị bệnh tái phát ít hiệu quả - Một số nhóm bệnh nhân biểu hiện các dấu hiệu ung thư không rõ ràng nên khó đánh giá; - Trong một số trường hợp, các dấu ấn ung thư cung cấp thông tin không chính xác (sự tăng và giảm không tương đồng với mức độ phát triển khối u) dẫn đến chỉ định điều trị không đúng (không đủ liều hoặc quá liều). Định vị khối u Hạn chế Chỉ một số dấu ấn có giá trị cho mục đích sử dụng và định hướng này, song vào thời điểm hiện tại sự thành công còn điều trị phóng nhiều hạn chế. xạ Theo dõi hiệu Quan Sử dụng các dấu ấn ung thư theo dõi hiệu quả điều trị quả điều trị trọng là phương pháp hết sức quan trọng, chi phí thấp và là biện pháp thăm dò không xâm lấn. 1.1.3. Dấu ấn ung thư và các loại dấu ấn ung thư Máu có thể được tách thành các phần nhỏ khác nhau để làm giàu cho các dấu ấn sinh học liên quan đến khối u. Từ phần tế bào đơn nhân, các tế bào khối u tuần hoàn (CTC) có thể cung cấp thông tin về gen, RNA và protein về khối u. Từ huyết tương hoặc huyết thanh, các nucleotide tự do của tế bào và các exosome cung cấp các dấu ấn DNA, RNA, protein của tế bào ung thư. Các tiểu cầu khối u (TEP) mang thông tin bổ sung về vị trí của khối u trong mRNA của chúng [36]. 6
Hình 1.2: Các loại dấu ấn ung thư lưu hành trong máu [36] • Dấu ấn ung thư bản chất enzyme Các dấu ấn ung thư bản chất là enzyme là nhóm đầu tiên được phát hiện. Sự tăng hoạt độ các enzyme này chính là dấu hiệu xác định sự tổn tại của khối u [6]. Trong một số trường hợp, sự thay đổi hoạt độ hoặc trọng lượng phân tử của enzyme và isozym không đủ đặc hiệu và độ nhạy để chẩn đoán ung thư. Ví dụ trường hợp ngoại lệ này là PSA. PSA có hoạt tính protease nhẹ và trình tự acid amin thuộc nhóm serinprotease của gia đình kallikerin. PSA được biểu hiện ở các mô bình thường, phì đại lành tính và mô ung thư tuyến tiền liệt. Chấn đoán sớm ung thư tiền liệt tuyến chủ yếu dựa vào nồng độ kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt trong máu [60]. Các enzyme tồn tại ở nồng độ cao trong tế bào. Đa số các enzyme đều không đặc hiệu cho một cơ quan nhất định nào do vậy các enzyme này thường chỉ là các dấu ấn ung thư không đặc hiệu. Sự tăng nồng độ enzyme có thể là tín hiệu của ung thư di căn [6]. 7
• Dấu ấn ung thư bản chất là hormone Sự sản xuất hormone ở bệnh nhân ung thư liên quan đến 2 con đường riêng biệt: (1) mô nội tiết sản xuất một lượng dư thừa hormone; (2) hormone được sản xuất bởi mô không phải của tuyến nội tiết (hội chứng lạc chỗ) [6], ví dụ một nghiên cứu Ấn Độ cho kết quả về hormone vỏ thượng thận được sản xuất bởi tế bào ung thư biểu mô tuyến của phổi [22]. Chính vì vậy, việc một hormone nào đó tăng cao không đưa ra một chẩn đoán riêng biệt nào vì hormone có thể được sản xuất bởi nhiều loại tế bào khác nhau. • Dấu ấn ung thư bản chất là kháng nguyên bào thai Đây là những kháng nguyên bào thai được sản xuất trong quá trình phát triển của thai nhi. Những protein này tồn tại ở nồng độ cao trong huyết tương thai nhi nhưng giảm dần và mất hẳn sau khi sinh. Ở những bệnh nhân ung thư thì những protein này lại tái xuất hiện do một số gen lại được hoạt hóa trở lại do sự chuyển dạng ác tính của tế bào [27]. • Dấu ấn ung thư bản chất là cytokeratin Cytokeratin là một nhóm lớn với khoảng gần 20 protein khác nhau tạo nên bộ khung của tế bào biểu mô. Cytokeratin có thể chia thành 2 nhóm: Type 1 bao gồm những protein acid, nhỏ hơn và Type 2 gồm những protein trung tính hoặc kiềm, lớn hơn. Protein thuộc nhóm Cytokeratin được sử dụng trên lâm sàng là tissue polypeptide antigen (TPA), tissue polypeptide- specific antigen (TPS), và cytokeratin 19 fragments (CYFRA 21-1) [6]. • Dấu ấn ung thư bản chất là carbohydrat Các dấu ấn ung thư bản chất carbonhydrat là: (1) kháng nguyên bề mặt tế bào hoặc bề mặt khối u; (2) sản phẩm bài tiết bởi các tế bào khối u [6]. Kháng thể đơn dòng đã được tạo ra để phát hiện các dấu ấn này [27]. Các dấu ấn ung thư thuộc nhóm này thường đặc hiệu hơn các dấu ấn bản chất là enzyme hay hormone. Các dấu ấn ung thư bản chất là carbonhydrat có thể là chất nhầy mucin có trọng lượng phân tử cao hoặc kháng nguyên nhóm máu. CA 15-3, CA 54-9 và CA 27.29 là glycoprotein mucin có trọng lượng phân tử cao được biểu hiện ở các tế bào biểu mô động vật gọi là episialin. Kháng nguyên episialin lưu hành là phân tử không đồng nhất. Kỹ thuật xác định CA 15-3, CA 54-9 và 8
CA 27.29 là kỹ thuật phát hiện các vị trí nhận biết kháng nguyên khác nhau trên phân tử episialin. Các dấu ấn này được sử dụng đối với ung thư vú [6, 27]. • Dấu ấn ung thư bản chất là kháng nguyên nhóm máu Kháng nguyên nhóm máu bản chất là carbon hydrat được nhân biết bởi kháng thể đơn dòng được sử dụng làm dấu ấn ung thư trong đó có: CA 19-9, CA 50, CA 72-4, và CA 24-2. • Dấu ấn ung thư bản chất là các protein Các protein này không phải là enzyme, không phải là hormone và không có hàm lượng cao carbonhydrat [6]. Tuy nhiên cần có nhiều nghiên cứu nữa để có thể khẳng định tính ứng dụng của các dấu ấn này trên lâm sàng. • Dấu ấn ung thư bản chất là các thụ thể và một số loại khác Các dấu ấn ung thư khác bao gồm: catecholamine, polyamine, acid syalic liên quan với lipid và các thụ thể được sử dụng trên lâm sàng với mức độ giá trị khác nhau. Các thụ thể có lẽ là các dấu ấn được sử dụng thành công nhất trên lâm sàng trong nhóm các dấu ấn này. • Dấu ấn ung thư bản chất là gen Sự phát triển của khối u là hậu quả của sự biến đổi gen trong tế bào. Sự biến đổi gen này làm thay đổi sự chuyển dạng của tế bào, biến một số tế bào lành thành tế bào ung thư [6]. Chính vì vậy, việc đánh giá sự thay đổi về nhiễm sắc thể trong ung thư là một định hướng mới, một cách nhìn nhận mới về dấu ấn ung thư, khác với hướng tiếp cận về các dấu ấn ung thư trong huyết tương mà chúng ta đang làm. Có 2 nhóm gen có vai trò trong việc phát sinh và phát triển ung thư: gen ung thư (oncogene) là gen hoạt hóa TB và gen át chế ung thư (supresogen). Các oncogene được hoạt hóa bởi các đột biến (ĐB điểm, đột biến thêm/ xóa đoạn gen, đột biến chuyển đoạn hoặc đảo đoạn. • Các dấu ấn hỗn hợp khác: như dấu ấn tăng sinh mạch, acidnucleic trong hệ tuần hoàn, tế bào ung thư trong hệ tuần hoàn. 1.2. Các dấu ấn ung thư buồng tiêu hóa: CA 19-9, CA 72-4 và CEA 9
Hình 1.3: Ứng dụng của một số dấu ấn ung thư trên các cơ quan 1.2.1. Lịch sử phát triển của CA 19-9, CA 72-4, CEA Nỗ lực đầu tiên được biết đến để tìm dấu hiệu cho bệnh lý ác tính đã được thực hiện cách đây 2000 năm và được mô tả trong một trang giấy cói của Ai Cập, nơi ung thư vú được phân biệt với viêm vú [66]. Dấu hiệu khối u đầu tiên trong y học hiện đại được xác định bởi Bence-Jones, người phát hiện ra kết tủa nhiệt trong mẫu nước tiểu bị axit hóa của bệnh nhân mắc chứng “ Mollities oseum” [66]. Năm 1965, Gold và cộng sự đã phân lập một phân tử glycoprotein từ các mẫu bệnh phẩm ung thư ruột kết ở người và do đó phát hiện ra “kháng nguyên khối u” đầu tiên, sau đó được xác định là khấng nguyên phôi sin hung thư (CEA). Ngày nay, thực sự có hàng trăm chất chỉ điểm khối u, đã có nhiều nỗ lực mở rộng định nghĩa để phù hợp với nhóm khối u được xác định đang mở rộng nhanh chóng điểm đánh dấu [68]. CA 19-9 là một kháng nguyên carbohydrate ban đầu được xác định bởi một kháng thể đơn dòng của chuột được tạo ra chống lại một dòng tế bào ung thư biểu mô trực tràng ở người [43]. Kể từ khi ra đời vào giữa những năm 1980 của thế kỷ 20, xét nghiệm CA 19-9 đã nâng cao kỳ vọng chẩn đoán sớm hơn và theo dõi chính xác một số bệnh lý ác tính. Sau gần 30 năm, các bằng chứng hiện có đã khẳng định tính phù hợp và hữu ích của việc xác định mức độ CA 19-9 như một chỉ số tiên lượng và như một công 10
cụ đáng tin cậy để theo dõi ung thư tuyến tụy và đường tiêu hóa, nhưng những lo ngại đã được đặt ra về các ứng dụng của nó trong tầm soát, đó là thực sự không được khuyến cáo, và trong chẩn đoán các khối u ác tính, do một số tác động làm hạn chế độ đặc hiệu và không đủ độ nhạy của dấu hiệu này [21]. CA 72-4 lần đầu tiên được mô tả vào đầu những năm 1980 như là một kháng nguyên mới phản ứng với kháng thể của chuột được tạo ra bởi những con chuột đã được miễn dịch với các phần làm giàu màng của tế bào ung thư vú di căn ở người[14]. 1.2.2. Đặc điểm chung và giải tham chiếu của CA 19-9, CA 72-4, CEA • Carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) CA 19-9 (carbohydrate antigen 19-9) là một oligosaccharide có trọng lượng phân tử cao (> 1triệu Dalton), là một glycoprotein mucin kết nối với nhóm máu [54], có trong biểu mô dạ dày, ruột non, ruột già, gan và tụy của thai nhi [6]. Vai trò sinh học chính xác của CA 19-9 vẫn còn mù mờ, nhưng nó có thể phá vỡ sự kết dính của tế bào và thúc đẩy sự xâm lấn và di căn của khối u thông qua việc liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào E-selectin và P-selectin nằm trên tế bào nội mô. CA 19-9 cũng có thể thực thi quá trình sinh ung thư bằng cách kích hoạt quá trình apoptosis của các tế bào T đã hoạt hóa [18]. Ở người lớn CA19-9 chỉ có một lượng nhỏ trong số cơ quan như: Tụy, túi mật, ống dẫn mật, dạ dày, ruột kết, nội mạc tử cung, tuyến tiền liệt, tuyến nước bọt [62]. CA 19-9 là marker đầu tiên của ung thư tụy. CA 19-9 là chất chỉ điểm khối u huyết tương được sử dụng phổ biến nhất và tốt nhất để chẩn đoán ung thư tuyến tuỵ ở bệnh nhân có triệu chứng và điều trị theo dõi ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy [67]. CA 19-9 cũng là marker hữu ích trong chẩn đoán ung thư đường mật, ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày và ung thư gan [62]. CA 19-9 cũng tăng trong một số bệnh lý đường tiêu hóa lành tính như: viêm gan, xơ gan, viêm tụy… Chỉ số CA 19-9 ở người bình thường dao động ở mức
theo dõi người bệnh ung thư tụy từ 70-87 UI/ml, không có mối liên quan giữa kích thước khối u với nồng độ CA 19-9. Tuy nhiên nồng độ CA 19-9 huyết tương ở mức ≥ 1000 UI/mL thường có di căn xa. Độ đặc hiệu của CA 19-9 trong chẩn đoán ung thư đường mật trong gan từ 50-75% [72]. Tuy nhiên, bởi vì mức độ CA19-9 cũng có thể tăng lên ở nhiều điều kiện, độ chính xác chẩn đoán của chất chỉ điểm đánh dấu như vậy là giảm đáng kể. Một số nguyên nhân tăng nồng độ CA 19-9 không phải ung thư: viêm túi mật, sỏi ống mật chủ, xơ gan, xơ hóa thành nang, viêm gan, viêm tụy…[35]. Nguyên nhân giảm nồng độ CA 19-9: điều trị có hiệu quả ung thư nguyên phát hoặc cắt bỏ được hoàn toàn khối u. Những yếu tố khác góp phần thay đổi nồng độ CA 19-9: nồng độ CA 19-9 tăng lên ở bệnh nhân có vàng da, tắc mật, bệnh nhân có kháng nguyên nhóm máu Lee A-B sẽ không tổng hợp được CA 19-9 [54]; nồng độ Billirubin, Triglycerid máu[46]… • Carbohydrate antigen 72-4 (CA 72-4) CA 72-4 là tên viết tắt của kháng nguyên carbohydrate 72-4 hoặc kháng nguyên ung thư 72-4 (cancer antigen 72-4). Kháng nguyên ung thư CA72-4 được tìm thấy trên bề mặt của nhiều loại tế bào như: tế bào buồng trứng, vú, đại tràng, tụy [56]. Đặc biệt tế bào ung thư biểu mô dạ dày có khả năng chế tiết CA 72-4 cao hơn so với các cơ quan khác, các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng mức CA72-4 tăng ở 29,9% (829/2774) bệnh nhân ung thư dạ dày và tăng lên khi bệnh tiến triển [69]. CA 72-4 thường được dùng như một gợi ý trong chẩn đoán ung thư dạ dày, buồng trứng, đại trực tràng, một số ung thư đường tiêu hóa hoặc phần phụ khác. Để khẳng định bệnh nhân có mắc ung thư hay không, bên cạnh xét nghiệm máu, phải sử dụng thêm các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, sinh thiết… CA 72-4 cũng được sử dụng để theo dõi việc đáp ứng điều trị của bệnh nhân ung thư, xác định giai đoạn và tiên lượng cho bệnh ung thư [69]. CA 72-4 được dùng để theo dõi ung thư tái phát. Sau phẫu thuật cắt bỏ dạ dày, nếu tái phát, mức độ CA 72-4 tăng trong 70% các trường hợp, trong khi CA 19-9 chỉ tăng trong 50% và CEA chỉ tăng trong 20% các trường hợp tái phát. Trong ung thư buồng trứng tái phát sau phẫu thuật, Ca 72-4 tăng trong 40% các trường hợp, trong khi CA 12-5 tăng trong 60% các trường hợp [64, 69]. Các phát hiện từ các nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư dạ dày ủng hộ giả thuyết rằng việc sử dụng kết hợp các chất chỉ điểm khối u trong huyết tương có thể làm tăng tiện ích của chúng trong thực 12