Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nghiên cứu sàng lọc trước sinh phát hiện sớm thai bị trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 tại bệnh viện phụ sản Hà Nội

Chia sẻ: Chuheo Dethuong25 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:39

Thêm vào BST

Báo xấu

52
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nghiên cứu sàng lọc trước sinh phát hiện sớm thai bị trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 tại bệnh viện phụ sản Hà Nội với mục tiêu nghiên cứu nhằm mô tả đặc điểm chung của các thai phụ nguy cơ cao thai mắc dị tật bẩm sinh trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 làm xét nghiệm NIPT tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội; Xác định tỷ lệ trisomy 13, 18 và trisomy 21 trong các sản phụ có nguy cơ cao theo xét nghiệm NIPT tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nghiên cứu sàng lọc trước sinh phát hiện sớm thai bị trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 tại bệnh viện phụ sản Hà Nội

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC TRƢƠNG XUÂN HƢƠNG NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC TRƢỚC SINH PHÁT HIỆN SỚM THAI BỊ TRISOMY 21, TRISOMY 18 VÀ TRISOMY 13 TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội - 2019
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC TRƢƠNG XUÂN HƢƠNG NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC TRƢỚC SINH PHÁT HIỆN SỚM THAI BỊ TRISOMY 21, TRISOMY 18 VÀ TRISOMY 13 TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Khóa: QH2013.Y Ngƣời hƣớng dẫn: ThS. TRƢƠNG QUANG VINH ThS. MẠC ĐĂNG TUẤN Hà Nội - 2019
LỜI CẢM ƠN U VN Trƣớc tiên cho tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới Ths.Bs Trƣơng Quang Vinh - Bộ Môn Sản Phụ Khoa – Khoa Y Dƣợc - ĐHQGHN và ThS Mạc Đăng Tuấn – Bộ môn Y Dƣợc cộng đồng và Y dự y, phòng – Khoa Y Dƣợc - ĐHQGHN là những ngƣời ngƣời Thầy đã đồng hành ac cùng tôi xuyên suốt quá trình thực hiện nghiên cứu, luôn động viên, hƣớng rm dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến thức quý giá. Trong quá trình thực hiện khóa luận, các Thầy luôn tạo điều kiện, tận tâm chỉ bảo, cho tôi những nhận a Ph xét quý báu, từ đó truyền cho tôi tinh thần học hỏi cũng nhƣ nghiêm túc trong công việc. d an Bên cạnh đó tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các toàn thể các Thầy Cô, anh chị tại Khoa Chẩn đoán trƣớc sinh Bệnh Viện Phụ Sản Hà Nội đã tạo điều ne kiện thuận lợi nhất để tôi thu thập số liệu và hoàn chỉnh khóa luận này. ici Tôi cũng xin đƣợc gửi lòng biết ơn đến ban giám hiệu, các Thầy Cô trong Khoa Y Dƣợc - Đại học Quốc Gia Hà Nội đã truyền đạt cho tôi những kiến ed thức quý báu, đồng thời tạo điều kiện học tập, thực hành, nghiên cứu. M Cuối cùng, tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã luôn of bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn, tạo điều kiện cho tôi hoàn thánh khóa luận này. ol ho Hà Nội, ngày 1 tháng 5 năm 2019 Sc @ ht rig Trƣơng Xuân Hƣơng py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC VIẾT TẮT U VN AC : amniocentesis AFP(α FP) : Alfa feto – protein y, βhCG : Beta – human chorionicgonadotropin ac cs : Cộng sự rm cfDNA : cell free DNA a cff-DNA : cell-free fetal DNA Ph CVS : chorionic villus sampling d DTBS : Dị tật bẩm sinh HC : hội chứng an ne NST : Nhiễm sắc thể ici PAPP – A : Pregnancy – associated plasma protein A. ed PUBS : percutaneous umbilical blood sampling M SLTS : sàng lọc trƣớc sinh of T13, T18, T21 : trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 uE3 -Unconjugate Estriol: estriol không kết hợp ol ho WHO : Tổ chức Y tế thế giới Sc @ ht rig py Co PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
MỤC LỤC U ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 3 VN CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................. 5 1.1. Khái niệm về dị tật bẩm sinh ................................................................. 5 y, 1.2. Thời gian có khả năng phát sinh dị tật ................................................... 5 ac 1.2.1. Thời kỳ tạo giao tử ............................................................................ 5 rm 1.2.2. Thời kì tiền phôi ................................................................................ 5 a Ph 1.2.3. Thời kì phôi ....................................................................................... 6 1.2.4. Thời kì thai ........................................................................................ 6 d an 1.3. Nguyên nhân và cơ chế phát sinh dị tật bẩm sinh .................................. 7 1.3.1. Do di truyền ...................................................................................... 7 ne 1.3.2. Do yếu tố môi trường......................................................................... 7 ici 1.4. Một số phƣơng pháp sàng lọc và chẩn đoán trƣớc sinh ......................... 9 ed 1.4.1. Các test sinh hóa sàng lọc trước sinh .............................................. 9 M 1.4.2. Siêu âm............................................................................................ 10 of 1.4.3. Các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh .............................................. 10 1.4.4. Phương pháp sàng lọc không xâm lấn (Non-Invasive Prenatal ol genetic Testing – NIPT)............................................................................. 11 ho 1.5. Chẩn đoán trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 .................................... 14 Sc 1.6. Tình hình dị tật bẩm sinh và các nghiên cứu chẩn đoán trisomy 13, @ trisomy 18, trisomy 21 ................................................................................. 16 1.6.1. Trên thế giới .................................................................................... 16 ht rig 1.6.2. Tại Việt Nam ................................................................................... 17 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 18 py 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................ 18 Co 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ....................................................................... 18 1 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 18 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ......................................................................... 18 U 2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu .......................................................... 19 VN 2.2.4. Các biến số và chỉ số nghiên cứu..................................................... 19 2.2.5. Xử lý và phân tích số liệu ................................................................ 19 y, ac 2.2.6. Hạn chế của nghiên cứu .................................................................. 20 rm 2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................... 20 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 21 a Ph 3.1. Một số đặc điểm của các thai phụ đã làm sàng lọc ................................. 21 3.1.1. Phân bố tuổi của các thai phụ ......................................................... 21 d an 3.1.2. Nghề nghiệp của thai phụ .............................................................. 21 3.1.3. Số lần có thai và số lần đẻ ............................................................... 22 ne 3.1.4. Tiền sử của các thai phụ .................................................................. 23 ici 3.1.5. Tỷ lệ các bà mẹ mang thai sử dụng kỹ thuật sàng lọc trước sinh ..... 23 ed 3.2. Kết quả xét nghiệm NIPT theo phần mềm ............................................ 24 M CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 27 of 4.1. Một số đặc điểm của các thai phụ nguy cơ cao đã làm sàng lọc ............. 27 ol 4.1.1. Phân bố tuổi của các thai phụ ......................................................... 27 ho 4.1.2. Trình độ học vấn/nghê nghiệp của các thai phụ .............................. 27 Sc 4.1.3. Tiền sử thai sản bất thường của các thai phụ .................................. 28 4.1.4. Các xét nghiệm sàng lọc thường quy được thực hiện ở thai phụ ...... 28 @ 4.2. Tỉ lệ trisomy 21, trisomy 18 và trisomy 13 theo xét nghiệm NIPT ........ 29 ht CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................... 31 rig TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 32 py Co 2 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
ĐẶT VẤN ĐỀ Dị tật bẩm sinh (DTBS) đƣợc hiểu là những bất thƣờng xuất hiện ngay U từ thời kì bào thai của trẻ, do di truyền hoặc không do di truyền. VN Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), tỉ lệ trẻ bị DTBS chiếm khoảng 3 – 4% trong đó 2 - 3% trẻ sơ sinh sống có DTBS nặng biểu hiện y, rõ khi sinh [29]. Theo báo cáo của Sở Y Tế năm 2018, mỗi năm tại Việt Nam ac có khoảng 1,5 triệu trẻ đƣợc sinh ra, trong đó có khoảng 41000 trẻ mắc rm DTBS. Đây là một con số không hề nhỏ và sẽ tác động đến nhiều mặt của xã a hội. Ph Việc phát hiện sớm DTBS sẽ giúp thầy thuốc có quyết định chính xác, kịp thời nhằm hạn chế việc ra đời các trẻ tật nguyền hoặc có các biện pháp d an khắc phục sớm cho các bất thƣờng nhẹ, qua đó làm giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội sau này. Đây cũng là một mục tiêu quan trọng trong chiến lƣợc ne chăm sóc sức khoẻ sinh sản của ngành y tế, nhằm nâng cao chất lƣợng dân số ici cải tạo nòi giống. Hiện nay có nhiều phƣơng pháp sàng lọc trƣớc sinh (SLTS) đƣợc sử dụng trong đó phổ biến nhất là các test sàng lọc trƣớc sinh và siêu âm ed thai định kỳ. Cả hai phƣơng pháp này đều có những ƣu điểm nhƣ dễ thực M hiện, an toàn cho cả thai phụ và thai nhi, giá rẻ có thể áp dụng rộng rãi trong lâm sàng. Trong các xét nghiệm SLTS từ máu mẹ thì triple test và double test of là hai test đƣợc sử dụng rộng rãi nhất, có vai trò nhất định trong việc chẩn ol đoán nguy cơ trẻ mắc DTBS. Tuy nhiên phƣơng pháp này có độ chính xác ho không cao do gián tiếp thông qua định lƣợng một số chất trong máu mẹ; dẫn đến các chỉ định chọc dò dịch ối tràn lan và mang lại những lo lắng quá mức Sc cho thai phụ trong suốt quá trình mang thai [18]. Trung bình, cứ 100 trƣờng @ hợp thực hiện sàng lọc trƣớc sinh cổ điển (double test; triple test; siêu âm đo độ mờ da gáy) cho kết quả nguy cơ cao và đƣợc chỉ định chọc dò dịch ối thì ht chỉ có 4 trƣờng hợp là thai nhi thực sự mang bệnh; trong khi đó tỉ lệ sảy thai rig do chọc dò dịch ối là 1% [13]. Điều đó có nghĩa là để phát hiện đƣợc 4 trƣờng hợp trẻ bị bệnh, ngƣời ta có thể làm chết một trẻ bình thƣờng, không mang py bệnh. Co 3 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
Để khắc phục điều đó, các nhà khoa học trên thế giới đã ứng dụng những thành tựu của công nghệ gen để phát triển phƣơng pháp sàng lọc trƣớc U sinh không xâm lấn – Non-Invasive Prenatal genetic Testing (NIPT). Đây là VN phƣơng pháp có độ chính xác cao, tuyệt đối an toàn cho thai phụ, giúp chẩn đoán chính xác các DTBS đặc biệt một số hội chứng nhƣ trisomy 13, trisomy 18 và trisomy 21. y, ac Trƣớc những thực tế trên chúng tôi đã tiến hành đề tài: “Nghiên cứu sàng lọc trƣớc sinh phát hiện sớm thai bị trisomy 13, trisomy 18, trisomy rm 21 tại bệnh viện phụ sản Hà Nội” với các mục tiêu sau: a Ph 1. Mô tả đặc điểm chung của các thai phụ nguy cơ cao thai mắc dị tật bẩm sinh trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 làm xét nghiệm NIPT d tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội. an 2. Xác định tỷ lệ trisomy 13, 18 và trisomy 21 trong các sản phụ có nguy cơ cao theo xét nghiệm NIPT tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội. ne ici ed M of ol ho Sc @ ht rig py Co 4 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Khái niệm về dị tật bẩm sinh U Tổ chức Y tế thế giới năm 1972 và 1996 đã định nghĩa Dị tật bẩm sinh VN là tất cả những bất thường về cấu trúc, chức năng hoặc sinh hoá có nguyên nhân từ trước sinh [5,14]. Khái niệm DTBS cũng có thể tuỳ theo mục đích mà y, các tác giả đề cập đến nhƣng đều thống nhất ở những điểm sau: ac - Đây là những bất thƣờng có nguyên nhân từ trƣớc sinh. rm - Những bất thƣờng này thể hiện ở mức độ cơ thể, mức độ tế bào hay phân tử. a Ph - Những bất thƣờng này thể hiện ngay sau khi mới sinh hay ở những giai đoạn muộn hơn [14]. d an 1.2. Thời gian có khả năng phát sinh dị tật Trong quá trình hình thành và phát triển phôi thai, tế bào mô và quá ne trình xắp xếp hình thành các cơ quan đều có thời kỳ dễ nhạy cảm với tác động ici của những yếu tố gây ra bất thƣờng cho thai. ed 1.2.1. Thời kỳ tạo giao tử M Giai đoạn tạo giao tử là một giai đoạn ngắn trong trong quá trình phát triển cá thể, tuy nhiên tỉ lệ các giao tử bất thƣờng lại khá cao cho nên đây có of thể là giai đoạn các tế bào dễ mẫn cảm với các tác nhân gây đột biến. Tinh ol trùng ngƣời bình thƣờng có tỷ lệ hình thái bình thƣờng ≥ 30%, nhƣ vậy, tỷ lệ ho tinh trùng có hình thái bất thƣờng lên đến 70%. Tuy nhiên, các giao tử bất thƣờng thì không có hoặc ít có khả năng tham gia thụ tinh, vì vậy tỷ lệ bất Sc thƣờng bẩm sinh của phôi thai do giao tử bất thƣờng không cao [4]. @ 1.2.2. Thời kì tiền phôi - Giai đoạn hợp tử: Hợp tử đƣợc hình thành và tồn tại trong một giai ht đoạn rất ngắn nên các đột biến xuất hiện lúc hình thành hợp tử rất ít. Ngƣời ta rig coi việc đánh giá hợp tử là đánh giá gián tiếp bất thƣờng giao tử. Hợp tử chết py sớm thƣờng do noãn hoặc tinh trùng bất thƣờng gây nên. Ở ngƣời, hợp tử chết trong tuần đầu tiên đƣợc coi là hợp tử chết sớm, ngƣời phụ nữ chỉ thấy chậm Co kinh vài ngày, rồi ra máu nên đôi khi ngƣời phụ nữ không để ý [4,14] 5 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Giai đoạn phân chia: ở giai đoạn này, các tế bào phôi còn chƣa hoặc ít biệt hóa, các tác nhân độc hại gây ra các tác động theo 3 khả năng: U  Gây tổn thƣơng toàn bộ hay một số lớn các phôi bào, do đó gây chết VN phôi hay sẩy thai.  Một số ít hay nhiều phôi bào bị tổn thƣơng và chết, số còn lại có khả y, năng phát triển thay thế nên phôi phát triển bình thƣờng tới mức không ac có một dị tật nào xuất hiện.  Một số phôi bào bị tác động nhẹ, vẫn tồn tại bên cạnh những phôi bào rm bình thƣờng khác tạo ra một cơ thể khảm hoặc toàn bộ các phôi bào cũng a bị đột biến nhƣng chƣa tới mức gây chết phôi và kết quả là tạo ra một cơ Ph thể bất thƣờng. Dị tật ở giai đoạn này ít xảy ra vì các mô chƣa có sự biệt hóa [14]. d an 1.2.3. Thời kì phôi ne Từ tuần thứ 3 đến tuần thứ 8. Ở thời kỳ này các phôi bào đang tích cực biệt hóa, tạo ra các mầm cơ quan cho cơ thể nên rất nhạy cảm với các yếu tố ici gây ra bất thƣờng. Đây là thời kỳ chủ yếu quyết định sự xuất hiện các dị tật về ed hình thái. Tùy theo các yếu tố gây hại và tùy thời điểm đang biệt hóa của các mô và các cơ quan sẽ xuất hiện các dị tật khác nhau. Mỗi một mô hay cơ quan M đều có thời điểm dễ bị tổn thƣơng ở mức tối đa đƣợc gọi là thời kỳ nhạy cảm of của phôi, thƣờng là vào lúc bắt đầu diễn ra sự biệt hóa của mô hay cơ quan đó [4]. ol ho 1.2.4. Thời kì thai Thời kỳ thai kéo dài từ tuần thứ 9 đến trƣớc khi trẻ ra đời. Ở thời kỳ Sc thai, phần lớn các cơ quan đã hình thành về hình thái và đang dần hoàn thiện @ về chức năng do đó tính cảm thụ với yếu tố gây hại giảm [4, 14]. Nếu bị tác động bởi yếu tố có hại sẽ ảnh hƣởng tới hoạt động chức năng của cơ quan đó, ht nếu tác động mạnh có thể làm thai chết lƣu. rig Tuy nhiên, vẫn còn một số cơ quan đang tiếp tục biệt hóa nhƣ vỏ não, py tiểu não, hệ sinh dục... vì vậy, ở thời kỳ thai, các yếu tố gây hại vẫn có thể ảnh hƣởng tới hình thái và chức năng của những cơ quan này [4]. Co 6 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
1.3. Nguyên nhân và cơ chế phát sinh dị tật bẩm sinh Ngƣời ta thƣờng chia các nguyên nhân gây DTBS thành 4 nhóm chính [5] U VN 1.3.1. Do di truyền + Bất thường cấu trúc NST - Đột biến số lƣợng NST: ở ngƣời bình thƣờng, bộ NST đƣợc quy định y, là 2n= 46. Đột biến có thể ở dạng đa bội polyploidy (3n,4n…), lệch bội ac aneuploidy (2n+1, 2n+2, 2n-1…) hoặc thể khảm (trong cùng một tế bào chứa rm hai hay ba dòng tế bào khác nhau) - Đột biến cấu trúc NST: bao gồm mất đoạn, chuyển đoạn, đảo đoạn. a Ph + Bất thường do gen Do biến đổi trong cấu trúc gen, cụ thể là ở nucleotid (các dạng thêm, d bớt, đảo, thay thế nucleotid). Di truyền đơn gen có kiểu di truyền trội, di an truyền lặn và di truyền liên kết giới tính. Tuỳ từng kiểu di truyền mà các đột ne biến gen có biểu hiện khác nhau, đôi khi không phát hiện đƣợc ngay do bệnh chƣa biểu hiện [14,15,16] ici 1.3.2. Do yếu tố môi trường ed 1.3.2.1. Các tác nhân vật lí M - Phóng xạ: Nhiều nghiên cứu quan sát trên ngƣời và thực nghiệm trên of động vật cho thấy các chất phóng xạ là nguyên nhân gây đột biến dẫn tới các dị dạng bẩm sinh. Nghiên cứu trên các thai phụ còn sống sót sau vụ nổ bom ol nguyên tử Hirosima và Nagasaki tại Nhật Bản chỉ ra tỷ lệ dị tật hệ thần kinh ho nhƣ tật não nhỏ hay chậm phát triển trí tuệ tăng lên rõ rệt (theo J.Fregal chiếm Sc 25% số trẻ đẻ ra) [4,16] - Tia Rơngen (tia X) nếu chiếu liều cao vào khung chậu ngƣời mẹ trong @ thời gian kéo dài có thể gây sảy thai, dị tật ống thần kinh, sự chậm phát triển ht thai. - Các tia tử ngoại với cƣờng độ lớn cũng gây ra các bất thƣờng bẩm rig sinh. py 1.3.2.2. Các tác nhân hóa học Co + Dược phẩm: 7 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Quinin: trƣớc đây đƣợc dùng để gây sảy thai nhân tạo, có thể gây điếc bẩm sinh. U - Thalidomid: sử dụng Thalidomid (chống nôn, an thần) trong 6 tuần VN đầu của thai kì sẽ dẫn đến các DTBS về tim, tịt ống ruột hay tật thiếu chi, vì vậy Thalidomid hiện nay đã bị cấm sử dụng. - Các thuốc kháng acid folic: là các thuốc gây ức chế chuyển hóa y, thƣờng đƣợc sử dụng trong điều trị ung thƣ, có thể gây ra quái thai nếu ngƣời ac mẹ sử dụng chúng trong vòng 3 tháng đầu thai kì [4,14] rm - Các thuốc an thần chống co giật: Các thuốc phenolbacbital, a trimetadion, paramethadion chủ yếu gây dị tật tim, dị tật khe mặt, dị tật não Ph nhỏ. Diazepam và Benzodizepines dùng trong 3 tháng đầu gây khe hở môi và khe hở vòm miệng. d - Các thuốc nội tiết: việc điều trị progesteron tổng hợp (để tránh sảy an thai) có thể gây nam hóa bộ phận sinh dục ngoài, bao gồm phì đại âm vật và ne sự sát nhập của các gờ sinh dục. Mặt khác ở thai phụ dùng Oestrogen tổng hợp trong ba tháng đầu sẽ gây ra quá phát âm đạo, vách ngăn âm đạo, cổ tử ici cung, tử cung và vòi tử cung ở thai gái còn trên thai trai bất thƣờng biểu hiện ed là tật lỗ đái đổ thấp [4]. M - Những dƣợc phẩm khác: kháng sinh nhóm aminoglycosids gây điếc bẩm sinh, kali iodua gây bƣớu cổ và chậm phát triển trí tuệ, tetracyclin ức chế of phát triển xƣơng và làm đổi màu men răng thành màu vàng và nâu,…[4,14]. ol + Các chất độc ho - Thủy ngân: gây quái thai, teo tiểu não, cứng cơ và thiểu năng trí tuệ. - Chì: là kim loại nặng gây nhiễm độc ảnh hƣởng lớn tới sức khoẻ thai Sc phụ và gây ra dị tật bẩm sinh về cơ xƣơng, khe hở miệng và các bất thƣờng ở hệ tim mạch ở thai nhi. @ - Các chất diệt cỏ và làm trụi lá (hay còn gọi là chất độc Dioxin, đƣợc ht sử dụng trong chiến tranh Việt Nam): gây nhiều hậu quả nặng nề nhƣ sảy thai, rig thai chết lƣu, chửa trứng, quái thai và các dị tật bẩm sinh…[4,14]. 1.3.2.3. Yếu tố sinh học và xã hội py + Virus Co 8 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Virus Coxsakie B nhiễm trong 3 tháng đầu gây tật lỗ đái ở lƣng dƣơng vật, tinh hoàn lạc chỗ, viêm cơ tim và loạn nhịp tim. U - Rubella: Nếu mẹ nhiễm Rubella trong 3 tháng đầu tỷ lệ dị tật bẩm VN sinh tăng cao nhƣ các dị dạng mắt nhỏ, đục thuỷ tinh thể bẩm sinh, điếc bẩm sinh, các dị tật tim, dị tật não, mạch máu. - Các virus cúm, zona và quai bị cũng nghi ngờ gây dị tật nhƣng chƣa y, có bằng chứng khoa học chứng minh [14]. ac + Vi khuẩn và ký sinh trùng rm - Xoắn khuẩn giang mai gây ra nhiều dị tật bẩm sinh nhƣ sứt môi hở a vòm miệng, chậm phát triển trí tuệ, điếc và gây xơ hoá gan thận. Ph - Toxoplasma gondi gây ra dị tật não nhỏ và các dị tật ở mắt, tổn thƣơng não. d an + Tuổi mẹ Tuổi mẹ quá trẻ (dƣới 17 tuổi) là một yếu tố nguy cơ sinh con mắc ne DTBS do cơ quan sinh dục và các hoocmon sinh dục chƣa hoàn thiện. Ngƣợc lại, tuổi mẹ cao cũng làm tăng nguy cơ mắc một số dị tật bẩm sinh nhƣ Hội ici chứng Down (tỉ lệ mẹ mang thai từ 35 tuổi sinh con bị Down là 1/350, trên 45 ed tuổi là 1/20) [8] M * Một số tác giả đề cập tới tuổi của ngƣời cha nhƣng chƣa có bằng chứng rõ ràng. of + Các bất thường khác: thai phụ bổ sung dinh dƣỡng không đầy đủ, ol các rối loạn tâm thần, tiểu đƣờng thể phụ thuộc insulin, nghiện chất (rƣợu, ho thuốc lá, ma túy)… cũng có thể gây ra các dị tật cho thai nhi [4,15]. Một số phƣơng pháp sàng lọc và chẩn đoán trƣớc sinh Sc 1.4. 1.4.1. Các test sinh hóa sàng lọc trước sinh @ Các test sàng lọc trƣớc sinh nhằm mục đích xác định các thai phụ có ht nguy cơ cao sinh con có dị tật thông qua việc định lƣợng nồng độ một số chất trong máu mẹ có liên quan đến sự phát triển bất thƣờng của thai nhi. Trong rig thời kỳ thai nghén, sàng lọc trƣớc sinh thƣờng tập trung vào các dị tật ống py thần kinh, hội chứng Down (3 NST 21), hội chứng Edward (3 NST 18), hội Co chứng Patau (3NST 13): 9 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Ở 3 tháng đầu của thai kỳ ngƣời ta sử dụng test bộ 2 bao gồm PAPP- A, fbhCG (Double test) và kết hợp với siêu âm thai để đo độ mờ da gáy (NT). U - Ở 3 tháng giữa ngƣời ta sử dụng test bộ 3- triple test (AFP+ hCG+ VN uE3) hoặc test bộ 4 (AFP+ hCG+ uE3+ inhibin A). - Test lồng ghép là kết hợp các test của 3 tháng đầu và 3 tháng giữa y, (PAPP-A + fbhCG+ NT +AFP + hCG + uE3) ac 1.4.2. Siêu âm rm Siêu âm là một kỹ thuật đơn giản, không xâm lấn, giúp quan sát đƣợc a hình ảnh thai nhi trong bụng mẹ. Siêu âm đƣợc áp dụng định kỳ hoặc bất cứ Ph khi nào mẹ cảm thấy có biểu hiện bất thƣờng khi mang thai. Thông qua siêu âm bác sĩ đo các chỉ số thể hiện sự phát triển của thai nhi nhƣ chiều dài đầu d an mông, nhịp tim, độ mờ da gáy, xƣơng mũi, hình ảnh tim.... từ đó đƣa ra nhận định ban đầu về sự phát triển bình thƣờng hay nghi ngờ bé có nguy cơ mắc dị ne tật [1, 11]. Mặc dù kỹ thuật siêu âm phát triển cho phép quan sát đƣợc hình ici ảnh 2D, 3D, 4D, 5D nhƣng kỹ thuật này cũng chỉ dừng ở mức đánh giá hình thái. Điều đó có nghĩa là với những dị tật không biểu hiện hoặc biểu hiện ed không rõ ràng các bất thƣờng hình thái tại thời điểm siêu âm thì bác sĩ sẽ M không phát hiện đƣợc. Một ví dụ điển hình là đánh giá nguy cơ mắc hội chứng Down: 25% trẻ mắc hội chứng Down có độ mờ da gáy đo đƣợc nhờ of siêu âm là trong ngƣỡng bình thƣờng [11, 12]. Chính vì thế, siêu âm vẫn đƣợc ol xem là kỹ thuật giúp đánh giá tổng quan hình thái và sự phát triển của thai nhi ho trong suốt thai kỳ, để đánh giá nguy cơ dị tật cần phải phối hợp giữa kết quả siêu âm và các xét nghiệm sàng lọc khác. Sc 1.4.3. Các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh @ - Chọc hút dịch ối(AC): Chỉ định chủ yếu phát hiện các bất thƣờng về cấu trúc NST thai, bệnh về chuyển hóa, xác định giới tính thai (đối với những ht bệnh lý liên quan đến NST giới tính nhƣ Hemophilia), định lƣợng AFP trong rig chẩn đoán các bất thƣờng ống thần kinh, xác định mức độ trƣởng thành phổi py của thai nhi (trong trƣờng hợp cần chấm dứt thai kì sớm). Tai biến thƣờng gặp là sảy thai, nhiễm trùng ối. Chọc ối thực hiện ở tuần thứ 15 - 18 là tiêu chuẩn Co 10 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
vàng áp dụng cho chẩn đoán di truyền tế bào trƣớc sinh với độ chính xác cao (99,4% - 99,8%) và có tỷ lệ sảy thai 0,5 - 1% [6]. U - Sinh thiết gai rau(CVS): là thủ thuật lấy mẫu tế bào gai nhau nằm ở VN phần màng đệm bao quanh phôi thai để tiến hành xét nghiệm và chẩn đoán sự bất thƣờng về thai nhi. Sinh thiết tua rau thai, có thể tiến hành sớm ở tuần 12, tỉ lệ sảy thai thƣờng gặp là 1 - 2%. Các tế bào có nguồn gốc từ thai đƣợc dùng y, để xét nghiệm di truyền có thể ở mức độ tế bào (phân tích NST, hay mức độ ac phân tử (phân tích ADN), hay mức độ giữa phân tử và tế bào nhƣ kỹ thuật rm FISH… tùy theo mục đích xét nghiệm. Kết quả sau 5-7 ngày [6,13]. a - Thu mẫu máu qua dây rốn (PUBS): thƣờng chỉ sử dụng cho thai đơn Ph và nguy cơ ảnh hƣởng tới thai nhi là khoảng 2%,đặc biệt là nhiễm trùng và rỉ máu qua dây rốn [13]. d an 1.4.4. Phương pháp sàng lọc không xâm lấn (Non-Invasive Prenatal genetic Testing – NIPT) ne  Sự tồn tại của cff-DNA trong máu thai phụ ici cfDNA (cell-free DNA) có mặt trong huyết tƣơng nguồn gốc từ quá ed trình tự chết (apoptosis) hoặc hoại tử của tế bào và có kích thƣớc khoảng từ M 180-200bp. Đối với phụ nữ mang thai, ngoài cfDNA của chính bản thân ngƣời mẹ thì trong huyết tƣơng còn có một lƣợng cfDNA nguồn gốc từ thai of nhi, hay còn gọi là cffDNA. Nhiều nghiên cứu cho rằng cffDNA có nguồn gốc từ quá trình tự chết của các tế bào nhau thai, thƣờng là lá phôi nuôi ol (trophoblast). So với cfDNA của ngƣời mẹ, cffDNA có kích thƣớc nhỏ hơn ho nhiều lần và thƣờng có nồng độ khoảng 3-13% tổng số cfDNA có mặt trong Sc huyết tƣơng mẹ và có thể phát hiện từ tuần thứ 7 của thai kì [18]. @ Năm 1997, bắt đầu từ báo cáo của Dennis Lo và cộng sự về sự có mặt của cffDNA có nguồn gốc từ NST Y của thai nhi có giới tính nam trong huyết ht tƣơng sản phụ, hàng loạt các báo cáo và nghiên cứu khác nhau đã đƣợc thực rig hiện và công bố, cũng nhƣ chỉ ra rằng cffDNA có thể đƣợc sử dụng nhƣ một công cụ tiềm năng cho quá trình sàng lọc và chẩn đoán các bất thƣờng di py truyền của thai nhi ngay trong thời kì bào thai. Mặt khác, cffDNA có đặc tính Co sẽ đƣợc đào thải nhanh sau khi sinh (
chẩn đoán trƣớc sinh hoàn toàn không gây nguy cơ sai lệch kết quả do ảnh hƣởng của những lần sinh trƣớc [18,19]. U  Cơ chế hoạt động của NIPT VN - Phân tích cff-DNA đƣợc lấy từ huyết thanh của ngƣời mẹ - Sử dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS – new generation sequencing) để phân tích và các thuật toán phân tích sinh học phân y, tử nâng cao tùy theo phƣơng pháp tiếp cận. ac - NIPT thế hệ thứ nhất: phƣơng pháp counting. Bằng cách thiết lập bản rm đồ, sắp xếp các trình tự DNA đặc trƣng cho từng NST và đếm số lƣợng các a trình tự này, có thể xác định tình trạng dị bội (Trisomy) của bộ NST nếu có sự Ph tăng lên về số lƣợng trên NST quan tâm so với NST tham khảo [19]. Hạn chế của phƣơng pháp này là không phân biệt đƣợc DNA tự do của ngƣời mẹ và d DNA tự do của thai nhi (cff-DNA). Do đó, tỷ lệ cff-DNA càng thấp, mức độ an chênh lệch giữa NST quan tâm và NST tham khảo càng giảm, hay sự khác ne biệt giữa NST quan tâm và NST tham khảo không rõ ràng, làm giảm độ nhạy. - NIPT thế hệ thứ hai: Kế tiếp thành công của NIPT thế hệ thứ nhất, ici các hãng NIPT tiếp tục tìm kiếm những phƣơng pháp đặc hiệu hơn và ít tốn ed kém hơn thông qua việc sử dụng các kỹ thuật cho phép phân tích một cách M chọn lọc (Targeted Sequencing). Nhƣ vậy, gần nhƣ những trình tự đƣợc phân tích là hữu ích, đồng thời giảm đáng kể số lần đọc và tăng hiệu quả phát hiện of bất thƣờng NST. Ngoài ra, bằng việc sử dụng các chỉ thị đa hình đơn ol nucleotide (SNPs), NIPT thế hệ thứ 2 cho phép kết hợp thông tin từ mẹ, thiết ho lập mô hình các giả định tƣơng ứng với những trƣờng hợp di truyền khác nhau, ƣớc tính tối đa khả năng xảy ra và đƣa ra xác suất cho giả thuyết là Sc đúng. Do khả năng phân tách DNA tự do của ngƣời mẹ và thai nhi hoàn toàn độc lập và việc có thể sử dụng thông tin bổ sung từ ngƣời cha để phát hiện và @ phân tách DNA thai nhi đã làm tăng khả năng kiểm soát những trƣờng hợp bị ht nhiễm mẫu hoặc bất thƣờng di truyền [21,24]. rig  Đối tƣợng nên làm xét nghiệm NIPT - Có tiền sử dễ gặp rủi ro với bệnh di truyền trên nhiễm sắc thể 21, 18, py 13 hoặc đột biến lệch bội NST giới tính Co - Thai phụ lớn tuổi (trên 35 tuổi) - Sảy thai liên tiếp 12 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
- Các trƣờng hợp mang thai thụ tinh nhân tạo (IVF) - Có tiền sử thai lƣu, mang thai dị dạng hoặc thai chết lƣu không rõ U nguyên nhân VN - Đã từng sinh con mắc dị tật - Gia đình có tiền sử ngƣời thân mắc DTBS.  So sánh NIPT với các phƣơng pháp sàng lọc trƣớc sinh khác y, - Ưu điểm ac  Chẩn đoán các bất thƣờng NST thể lệch bội với độ chính xác cao hơn rm rất nhiều so với các phƣơng pháp nhƣ double test, triple test, siêu âm do a phân tích trực tiếp cffDNA mà không cần thông qua nuôi cấy. Ph  Giúp bác sĩ đƣa ra chỉ định CVS và AC chính xác hơn nhờ giảm tỉ lệ dƣơng tính giả. d an  Thực hiện đƣợc ngay từ tuần thứ 9 đến khi kết thúc thai kì, trong khi double test chỉ thực hiện đƣợc ở quý I, tuần thứ 11-13 tuần 6 ngày, còn ne triple test chỉ thực hiện đƣợc ở quý II, từ tuần thứ 14-22. ici - Nhược điểm  Đòi hỏi nồng độ cffDNA trong máu mẹ phải đạt một ngƣỡng nhất định, ed gọi là “Fetal fraction” để xét nghiệm có thể thực hiện, đối với các xét M nghiệm hiện nay tỷ lệ cffDNA đòi hỏi ≥ 4% trên tổng số DNA có mặt trong huyết thanh ngƣời mẹ. Theo Tamara Takoudes và Benjamin of Hamar, Fetal fraction trong máu mẹ bị ảnh hƣởng bởi một số yếu tố ol nhƣ: tuổi thai, cân nặng của ngƣời mẹ, phƣơng pháp thu mẫu và điều ho kiện vận chuyển/bảo quản mẫu [18,31].  Vẫn có tỉ lệ dƣơng tính giả và âm tính giả, đặc biệt trong một số trƣờng Sc hợp nhƣ bất thƣờng thể khảm, song thai trong đó 1 thai mất, mẹ bất @ thƣờng NST….[7,18,25]. Điều này đƣợc lí giải là do NST ở nhau và thai có thể khác nhau, tức ở dạng khảm. hay gặp ở NST 13 và NST 18 hơn ht NST 21. Thể khảm đƣợc phát hiện trong 1.5% phần lớn dân số đƣợc rig chẩn đoán tiền sản.  Giá thành cao. Mặt khác, trên thế giới có nhiều công ty nƣớc ngoài py cùng tham gia đầu tƣ phòng thí nghiệm phát triển công nghệ này, tuy Co nhiên mỗi công ty/phòng thí nghiệm có thể sử dụng phƣơng pháp và 13 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
thuật toán khác nhau. Điều này cũng góp phần gây hoang mang cho khách hàng khi chọn lựa và gây băn khoăn về chất lƣợng cũng nhƣ giá U cả của từng bên cung cấp dịch vụ. VN  Hiện nay chƣa có một văn bản hƣớng dẫn cụ thể của Bộ Y Tế về việc sử dụng NIPT trong chẩn đoán trƣớc sinh. y, 1.5. Chẩn đoán trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 ac Bảng 1: Đặc điểm và chẩn đoán các hội chứng trisomy 13, trisomy 18 và rm trisomy 21 a Trisomy 13 Trisomy 18 Trisomy 21 Ph Tỷ lệ 1/5000 đến 1/4000 đến 1/8000 Trung bình từ 1/800 1/100000 trẻ trẻ sinh ra đến 1/1200 trẻ sơ d an sinh ra. sinh [5]. tỷ lệ 4 nữ/ 1 nam Tỷ lệ theo giới là 3 Tỷ lệ bệnh gặp [16]. ne nam/ 2 nữ. ở nữ nhiều hơn ici nam. ed Biểu hiện + trẻ thƣờng có + Giai đoạn phôi: + Bộ mặt điển hình đầu nhỏ, nhãn thai có biểu hiện M của Down: mặt trũn cầu nhỏ hay già tháng (trung và bẹt (90%), môi of không có nhãn bình 42 tuần), thai dày, lƣỡi dài và hay cầu. Tai thấp và hoạt động yếu, đa thè ra ngoài, mắt ol biến dạng, hay ối, rau bé, thƣờng xếch, góc mũi dẹt, ho kết hợp với có 1 động mạch trán thấp, chỏm đầu Sc điếc. Thƣờng có rốn. dẹt, gáy rộng, dày sứt môi 2 bên, da gáy. Chân tay + Khi trẻ ra đời: trẻ @ nứt khẩu cái. ngắn, bàn tay ngắn, thƣờng có trán bé, Đôi khi có bàn ht chỏm nhô, khe mắt to, bàn chân phẳng, chân vẹo, có 6 ngón cái tòe ra [23] rig hẹp, tai ở vị trí ngón chân hoặc thấp, ít quăn và + Dị tật bẩm sinh py 6 ngón tay, các trông nhọn nhƣ tai tim mạch gặp trong ngón tay gấp Co chồn. Miệng bé, 50% trƣờng hợp quá mức 14 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
[14,28] hàm nhỏ và thụt về (thông liên thất, + Dị tật tim phía sau. Da cổ thông liên nhĩ, tứ U mạch, ống tiêu lỏng lẻo. Cẳng tay chứng fallot..) VN hoá và cơ quan gập vào cánh tay. + Các dị tật đƣờng sinh dục, nứt Bàn chân vẹo, gót tiêu hoá: hẹp tá chân và lòng bàn tràng, phình đại y, cột sống. tràng bẩm sinh, hẹp chân lồi (trông ac + kém phát triển hậu môn và đa ối giống ghế bập thứ phát do hẹp tá rm cả tâm thần và bênh).... [28] tràng [23,28] vận động [28]. a + Dị dạng niệu sinh Ph dục, dị dạng tim… + Chậm phát triển d tinh thần và vận an động trầm trọng. + Double test (tuần thai thứ 10-13), Triple test (tuần thai thứ ne Chẩn đoán 14-18), siêu âm thai đánh giá các chỉ số thai (chiều dài đầu ici mông-CRL, khoảng sáng sau gáy-NT) và nƣớc ối, NIPT ed đánh giá nguy cơ thai mắc các dị tật. M +Chẩn đoán xác định: chọc ối, sinh thiết gai rau. of ol ho Sc @ ht rig py Co 15 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
1.6. Tình hình dị tật bẩm sinh và các nghiên cứu chẩn đoán trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 U 1.6.1. Trên thế giới VN Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hội chứng Down chiếm gần một nửa các bất thƣờng nhiễm sắc thể. Hàng năm tỉ lệ sinh trẻ có hội chứng Down y, từ 120-160/100.000 trẻ đẻ sống (WHO) [5,6]. ac Một nghiên cứu khác của Springett và cộng sự (2014) tại Anh và Wales rm cho thấy tỉ lệ chẩn đoán hội chứng Edwards và Patau đƣợc ghi nhận là 7,0 và a 2,8 trên 10.000 ca sinh tƣơng ứng. Tỉ lệ sàng lọc trƣớc sinh phát hiện trƣớc 15 Ph tuần đã tăng từ 50% năm 2005 lên 53% vào năm 2012 cho hội chứng Edwards, và từ 41% năm 2005 lên 63% vào năm 2012 cho hội chứng Patau d an [32]. Hiện nay với sự phát triển của phƣơng pháp sàng lọc trƣớc sinh không ne xâm lấn, có rất nhiều các nghiên cứu đã đƣợc thực hiện để đánh giá giá trị của ici xét nghiệm NIPT đối với chẩn đoán các dị tật bẩm sinh. ed Nghiên cứu về đánh giá hiệu quả của xét nghiệm trƣớc sinh trên 35 trung tâm tại 6 quốc gia (Mỹ và Châu Âu), thực hiện bởi Mary E.Norton và M cộng sự (2015) , kết quả phân tích ban đầu từ 15,841 thai phụ cho thấy tần of suất T21 trên dân số nói chung là khoảng 38/15,841 (1 trên 417). Trong đó, xét nghiệm NIPT có ƣu thế về mặt thống kê so với các phƣơng pháp tầm soát ol quý I FTS, với tỷ lệ phát hiện là 100%, tỷ lệ dƣơng tính giả 1/1756, tỷ lệ tiên ho đoán dƣơng 81% [29] Sc Một nghiên cứu khác của tác giả Honggyun Zhang và cộng sự (2015) thực hiện trên 146,958 thai phụ đã đƣa ra nhận xét “Hiệu suất của NIPT trong @ phát hiện T21,T18 và T13 duy trì ở mức độ cao, có thể so sánh với các nghiên ht cứu xác nhận quy mô nhỏ trƣớc đây. Di truyền của ngƣời mẹ và thể khảm của rig thai/nhau có vai trò quan trọng đối với kết quả NIPT FP và FN, trong khi mức độ fetal fraction thấp không gây ảnh hƣởng đáng kể. Trong nhóm thai phụ py nguy cơ thấp, xét nghiệm NIPTcho thấy không có sự khác biệt đáng kể so với Co thống kê từ nhóm nguy cơ cao. Từ kết quả này cho thấy sự phù hợp trong việc 16 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma