Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5- halogenosalicylate với các phenacyl bromide

Chia sẻ: Minh Nhân | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:59

Thêm vào BST

Báo xấu

34
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Trong nghiên cứu này có mục tiêu là dựa trên quy trình tham khảo tiến hành thực nghiệm tổng hợp được các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran, có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học đi từ nguyên liệu ban đầu là các methyl 5-halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide. Xác định cấu trúc của các hợp chất mới này qua các phương pháp phổ (IR, 1HNMR, 13C-NMR).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5- halogenosalicylate với các phenacyl bromide

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC -------- KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG GIỮA METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VỚI CÁC PHENACYL BROMIDE Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: HUỲNH THỊ XUÂN TRANG MSSV : K41.01.106.087 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2019
LỜI CẢM ƠN Được sự cho phép của khoa Hóa Học, Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh và sự đồng ý của giảng viên hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Tiến Công em đã thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5- halogenosalicylate với các phenacyl bromide”. Để có thể hoàn thành quá trình nghiên cứu và hoàn thiện bài luận văn này, lời đầu tiên em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến thầy Nguyễn Tiến Công- người đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo em trong suốt khoảng thời gian thực hiện khóa luận. Cám ơn thầy vì dù rất bận rộn nhưng vẫn dành thời gian để giúp đỡ, truyền đạt kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm nghiên cứu khoa học cho em cũng như đã tạo điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn thành khóa luận này. Em cũng xin được gửi lời cảm ơn đến các Thầy, Cô tất cả các bộ môn trong Khoa những người đã truyền đạt kiến thức cho em trong suốt thời gian học tập vừa qua. Sau cùng, em xin cảm ơn những người thân, bạn bè đã luôn bên em, động viên em trong những lúc khó khăn để em có thể hoàn thành tốt bài luận văn này. Dù đã cố gắng rất nhiều để hoàn thành khóa luận một cách chỉn chu nhất. Song do thời gian thực hiện, điều kiện thí nghiệm cũng như kinh nghiệm bản thân trong công tác nghiên cứu khoa học vẫn còn nhiều hạn chế nên không tránh khỏi thiếu sót. Do đó, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của quý Thầy, Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện hơn. Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn. Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 05 năm 2019 Sinh viên thực hiện HUỲNH THỊ XUÂN TRANG
MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH VẼ .......................................................................................................7 MỞ ĐẦU ...............................................................................................................................1 1. Lý do chọn đề tài........................................................................................................1 2. Mục tiêu nghiên cứu ..................................................................................................2 3. Phương pháp nghiên cứu ..........................................................................................2 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ................................................................................................3 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT ........................................3 1.1.1 Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid .........................................3 1.1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid...............................................................3 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid ............................................5 1.1.3.1 Phản ứng của nhóm OH .......................................................................5 1.1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH .................................................................5 1.1.3.3 Phản ứng trên vòng thơm .....................................................................6 1.1.4 Ứng dụng của salicylic acid .............................................................................6 1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT ..............................7 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc ............................................................................................7 1.2.2 Ứng dụng...........................................................................................................8 1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL BROMIDE ..................................................................................................................9 1.3.1 Đại cương về dị vòng benzofuran ...................................................................9 1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng .............10 1.3.3 Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5- halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide .............................11 CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM .......................................................................................15
2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ................................................................................................15 2.2 THỰC NGHIỆM .....................................................................................................15 2.2.1 Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a) ...........................................................15 2.2.1.1 Phương trình phản ứng ......................................................................15 2.2.1.2 Hóa chất .............................................................................................16 2.2.1.3 Cách tiến hành....................................................................................16 2.2.1.4 Kết quả................................................................................................16 2.2.2 Điều chế methyl 5-bromosalicylate (2b) .......................................................16 2.2.2.1 Phương trình phản ứng ......................................................................16 2.2.2.2 Hóa chất .............................................................................................16 2.2.2.3 Cách tiến hành....................................................................................16 2.2.2.4 Kết quả................................................................................................17 2.2.3 Điều chế phenacyl bromide (và các dẫn xuất khác) ...................................17 2.2.2.1 Phương trình phản ứng ......................................................................17 2.2.2.2 Hóa chất .............................................................................................17 2.2.2.3 Cách tiến hành....................................................................................17 2.2.2.4 Kết quả................................................................................................17 2.2.4 Tổng hợp các hợp chất mới dựa vào phản ứng giữa dẫn xuất methyl 5- halogenosalicylate và các hợp chất phenacyl bromide.....................................18 2.2.3.1 Phương trình phản ứng ......................................................................18 2.2.3.2 Hóa chất .............................................................................................19 2.2.3.3 Cách tiến hành....................................................................................19 2.2.3.4 Kết quả................................................................................................19 2.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ .........................20 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy .........................................................................20 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................................20 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR, 13C-NMR) ....................................................20
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................21 3.1 Tổng hợp methyl 5-iodosalicylate (2a) ...................................................................21 3.1.1 Cơ chế phản ứng ............................................................................................21 3.1.2 Phân tích cấu trúc ..........................................................................................21 3.2 Tổng hợp methyl 5-bromosalicylate (2b) ..............................................................24 3.2.1 Cơ chế phản ứng ............................................................................................24 3.2.2 Phân tích cấu trúc ..........................................................................................24 3.3 Tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5- halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f) .....................................26 3.3.1 Cơ chế phản ứng ............................................................................................26 3.3.2 Phân tích cấu trúc ..........................................................................................27 CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................39 4.1 Kết luận ....................................................................................................................39 4.2 Đề xuất ......................................................................................................................39 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................40 PHỤ LỤC ............................................................................................................................42 Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất (3a). ...............................................................................42 Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a). .....................................................................42 Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3a). ....................................................................43 Phụ lục 4: Phổ IR của hợp chất (3b). ...............................................................................43 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3b)......................................................................44 Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3b). ...................................................................44 Phụ lục 7: Phổ IR của hợp chất (3c). ...............................................................................45 Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3c). .....................................................................45 Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3c). ....................................................................46 Phụ lục 10: Phổ IR của hợp chất (3d). .............................................................................46 Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3d)....................................................................47
Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3d). .................................................................47 Phụ lục 13: Phổ IR của hợp chất (3e). .............................................................................48 Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3e). ...................................................................48 Phụ lục 15: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3e). ..................................................................49 Phụ lục 16: Phổ IR của hợp chất (3f). ..............................................................................49 Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3f). ...................................................................50 Phụ lục 18: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3f). ..................................................................50
DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic acid....................................................................................3 Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid .....................................................4 Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] ...............5 Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất .....................................................7 Hình 1-5. Cấu tạo của dị vòng benzofuran ........................................................................9 Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin ........................................................10 Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran.......................................11 Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng ..............................12 Hình 1-9. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung môi DMF ...............13 Hình 2-1. Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate ..............................................15 Hình 2-2. Phương trình điều chế methyl 5-bromosalicylate ..........................................16 Hình 2-3. Phương trình điều chế các dẫn xuất phenacyl bromide ................................17 Hình 2-4. Phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide. .......18 Hình 3-1. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2a) .......................................................21 Hình 3-2. Phổ IR của hợp chất (2a) ..................................................................................22 Hình 3-3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) .......................................................................23 Hình 3-4. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2b) .......................................................24 Hình 3-5. Phổ IR của hợp chất (2b) ..................................................................................25 Hình 3-6. Phổ 1H-NMR của methyl 5-bromosalicylate ..................................................25 Hình 3-7. Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate và các phencyl bromide ......27 Hình 3-8. Phổ IR của hợp chất (3a) ..................................................................................28 Hình 3-9. Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3a) .................................30 Hình 3-10. Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3e)................................34 Hình 3-11. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3b) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X ..........37 Hình 3-12. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3e) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X...........37
DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự.............12 Bảng 1-2. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi R.S. Kulkarni và cộng sự ....................13 Bảng 2-1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất phenacyl bromide. .......................................18 Bảng 2-2: Các hợp chất mới tổng hợp (3a-f) ...................................................................18 Bảng 2-3: Tổng hợp một số tính chất vật lý của các hợp chất mới (3a-f) .....................19 Bảng 3-1. Tổng hợp kết quả phổ IR của các hợp chất (3a-f) .........................................29 Bảng 3-2: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-d) .............................33 Bảng 3-3: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR các hợp chất (3e) và (3f) ............................35
MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Salicylic acid (SA) và dẫn xuất là thành phần của nhiều loại thuốc và cấu trúc của chúng được tìm thấy trong rất nhiều dược phẩm [1] [2] [3]. Dựa trên khả năng tham gia phản ứng hóa học ở nhóm COOH [4], nhóm OH [5] và các phản ứng trên vòng thơm trong phân tử [6], SA được sử dụng để chuyển hóa thành nhiều hợp chất cần thiết cho quá trình tổng hợp các hợp chất mới có ứng dụng trong thực tiễn. Bên cạnh đó SA còn thể hiện nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn [7], chống tác nhân oxi hóa [8], chống tăng sinh và gây độc tế bào, giảm đau [9] [10]…. Phenacyl bromide và các dẫn xuất là một đơn vị cơ bản cho việc tổng hợp nhiều khung dị vòng và đóng vai trò là hợp chất trung gian quan trọng trong công nghiệp, tham gia vào quá trình tổng hợp rất nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học tương tự các hợp chất có sẵn trong tự nhiên [11] [12]. Trong những nghiên cứu gần đây phenacyl bromide các dẫn xuất được sử dụng để tổng hợp các dị vòng năm [13] [14], sáu cạnh cũng như các hợp chất dị vòng đa vòng [15] [16]. Trong các dị vòng có hoạt tính sinh học của tự nhiên, các dẫn xuất của benzofuran tạo thành một nhóm lớn. Benzofuran và các dẫn xuất của nó đã thu hút các nhà hóa học và dược học dựa trên phổ hoạt động dược lý rất rộng, các hoạt động sinh học rõ rệt đối với từng dẫn xuất [17]. Các đặc tính sinh học đã được biết đến của các dẫn xuất benzofuran bao gồm hạ đường huyết, giảm đau [18], chống ung thư, chất chống oxy hóa [19]… Khám phá các hoạt động sinh học đa dạng, nghiên cứu các phương pháp khác nhau để tổng hợp và thay đổi cấu trúc của vòng benzofuran hiện giờ đã trở thành mục tiêu quan trọng của một số nhóm nghiên cứu [20] [21]. Sự phát triển vượt trội trong việc ứng dụng điều trị bệnh trong khoảng thời gian rất ngắn chứng tỏ tầm quan trọng của các dẫn xuất benzofuran trong nghiên cứu hóa dược, do đó việc nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất mới chứa dị vòng benzofuran là rất cần thiết. Dựa trên các cơ sở đã phân tích trên, với mong muốn tổng hợp những hợp chất có những đặc điểm và dược tính mới, có giá trị ứng dụng cao trong lĩnh vực hóa học lẫn y học sử dụng nguyên liệu tổng hợp ban đầu là cáchợp chất methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide tôi quyết định chọn đề tài “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide”. 1
2. Mục tiêu nghiên cứu Trong nghiên cứu này có mục tiêu là dựa trên quy trình tham khảo tiến hành thực nghiệm tổng hợp được các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran, có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học đi từ nguyên liệu ban đầu là các methyl 5-halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide. Xác định cấu trúc của các hợp chất mới này qua các phương pháp phổ (IR, 1H- NMR, 13C-NMR). 3. Phương pháp nghiên cứu - Tìm kiếm, tổng hợp tài liệu trong và ngoài nước có nội dung liên quan đến đề tài nghiên cứu. - Tổng hợp chất mới bằng các phương pháp đã biết phù hợp với điều kiện Phòng thí nghiệm tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh. - Xác định cấu trúc các chất bằng các phương pháp phổ, IR, 1H-NMR, 13C-NMR 2
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT 1.1.1 Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid Salicylic acid còn được gọi là 2-hydroxybenzoic acid hoặc orthohydrobenzoic acid. Kligman đã mô tả SA như một 𝛽-hydroxy acid, tuy nhiên Yu và Van Scott đã xếp nó vào nhóm hợp chất acid phenol [1]. SA được tìm thấy trong rất nhiều các sinh vật nhân sơ và nhân thực, bao gồm cả thực vật. Năm 1828, nhà khoa học người Đức Johann A. Buchner đã tinh chế được salicyl alcohol glucoside (một dẫn xuất của SA được gọi là salicin) từ vỏ cây liễu. Mười năm sau, nhà hóa học người Ý Raffaele Piria đã chuyển đổi salicin thành hợp chất acid chứa vòng thơm và ông đặt tên là salicylic acid [2]. Trong cấu trúc của phân tử SA có một nhóm nhóm hydroxyl (-OH) được gắn trực tiếp vào vòng benzene và một nhóm carboxyl (-COOH) ở vị trí ortho. Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic acid 1.1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid SA có thể được điều chế thông qua 2 con đường tổng hợp sinh học và tổng hợp hóa học. Cho đến nay, theo nghiên cứu đã có 2 con đường tổng hợp sinh học được tìm thấy trong thực vật, bao gồm con đường sử dụng xúc tác phenylalanine ammonia lyase (PAL) - tạo trung gian phenylalanine và con đường sử dụng xúc tác isochorismate synthase (ICS) - tạo trung gian isochorismate [2]. Sơ đồ tổng hợp sinh học SA được trình bày như sau: 3
Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid. Trong tổng hợp hóa học, SA đã được tổng hợp từ rất lâu bằng phản ứng Kolbe- Schmitt [3] - một quy trình tổng hợp công nghiệp sử dụng CO2 như một tác chất. Phản ứng này gồm 2 bước:  Bước 1: Sản xuất và tinh chế phenoxide kim loại kiềm.  Bước 2: Carboxyl hóa. Trong bước 1, phenoxide kim loại kiềm được chuẩn bị từ hydroxide kim loại kiềm và phenol. Một hỗn hợp gồm hydroxide kim loại kiềm, phenol và nước khử ion được làm bay hơi ở nhiệt độ 353 oK, chất rắn thu được được làm khô trong chân không ở nhiệt độ 453 oK [3]. Sơ đồ tổng hợp bằng phản ứng Kolbe-Schmitt được trình bày như sau: 4
Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid 1.1.3.1 Phản ứng của nhóm OH Nhóm OH của gắn trên vòng thơm có tính acid, do đó dễ tan trong dung dịch kiềm loãng, tham gia phản ứng tạo ether theo phương pháp Williamson, phản ứng với các tác nhân alkyl hóa với sự có mặt của K2CO3 hoặc phản ứng trực tiếp với diazomethane [4]. Ngoài ra, một phản ứng quan trọng khác của nhóm OH được ứng dụng trong thực tế để tổng hợp Aspirin đó là phản ứng ester hóa. Nếu ester hóa trực tiếp bằng các acid carboxylic thì cho hiệu suất rất thấp, nên trong thực tế người ta thường sử dụng acyl halide hay các anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc khi có mặt pyridine [4]: 1.1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH Nhóm COOH của salicylic acid thể hiện đầy đủ tính chất hóa học của một acid như tác dụng với kim loại, oxide base, base và muối. Bên cạnh đó nhóm COOH còn tham gia phản ứng thế nucleophile khi tác dụng với amine, ancol,… Một số phản ứng tiêu biểu được trình bày dưới đây [5]: 5
1.1.3.3 Phản ứng trên vòng thơm Nhân thơm của salicylic acid có thể tham gia phản ứng thế thân điện tử (SE) theo kiểu cộng – tách qua hai giai đoạn [6]: Giai đoạn 1: Là giai đoạn chậm, tác nhân electrophile Y+ tác kích vào vân đạo 𝜋 của nhân thơm tạo carbocation trung gian, được xem là một ion arenium mang điện tích dương (còn gọi là phức chất 𝜎). Trong giai đoạn này không có liên kết C–H nào bị cắt đứt. Giai đoạn 2: là giai đoạn nhanh, là giai đoạn nhanh, phức chất 𝜎 nhanh chóng loại bỏ một proton để cho ra sản phẩm thế. Một số phản ứng SE thường gặp trên nhân thơm là: nitro hóa, halogen hóa, phản ứng Friedel – Crafts… Tuy nhiên trong cấu trúc của salicylic acid đã có sẵn 2 nhóm thế trên vòng thơm với nhóm OH là nhóm định hướng ortho, para còn nhóm COOH định hướng meta, do đó phản ứng chịu sự định hướng của nhóm OH. 1.1.4 Ứng dụng của salicylic acid SA được biết đến là một hợp chất thể hiện nhiều hoạt tính sinh học. Trong thực vật SA là một hormone thực vật nội sinh liên quan đến sự phát triển tăng trưởng thực vật và tín hiệu tế bào. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính kháng nấm của nó chống lại một số tác nhân gây bệnh trong qua trình bảo quản sau thu hoạch, bao gồm Penicillium expansum, Botrytis cinerea và Rhizopus stolonifer [7]. Tuy nhiên, cho đến nay các cơ chế hoạt động của SA chống lại các tác nhân gây bệnh này vẫn chưa được làm rõ. 6
Trong 1 thời gian dài SA còn được sử dụng như 1 loại thuốc giảm đau, chống viêm tuy nhiên sau đó được thay thế bởi dẫn xuất là aspirin (acetylsalicylic acid) vì nó có tác dụng giảm đau, chống viêm giống như SA nhưng không có tác dụng phụ là gây cảm giác cồn cào ruột gan [8][9]. Ngoài những ứng dụng trên, SA và dẫn xuất của chúng còn được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp các hợp chất mới nhiều hoạt tính sinh học như các dẫn xuất hydrazide, dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline [10]… Từ đó cho thấy các dẫn xuất của SA là những nguyên liệu có giá trị rất lớn trong lĩnh vực tổng hợp để tổng hợp ra những hợp chất mới có ứng dụng cao trong y học. 1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất Phenacyl bromide như là một 𝛼–halogenoketone chứa nhân thơm, có khả năng tham gia phản ứng với các tác nhân nucleophile hoặc base theo cơ chế phản ứng được mô tả theo 2 hướng như sau [11]: 7
1.2.2 Ứng dụng Phenacyl bromide là một hợp chất trung gian quan trọng được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng năm và sáu cạnh cũng như các hợp chất dị vòng ngưng tụ thông qua phản ứng đa thành phần qua 1 giai đoạn . Một số phản ứng tổng dị vòng 5, 6 cạnh điển hình đã được tổng hợp trong tài liệu tham khảo [12]:  Tổng hợp các dẫn xuất 2-aminothiazole: Một dãy các 2-aminothiazole đã được tổng hợp thông qua phản ứng giữa các phenacyl bromide và ammonium thiocyanate có mặt N-methylimidazole làm xúc tác trong dung môi H2O-isopropyl alcohol ở nhiệt độ thường, được công bố bởi Meshram và cộng sự [13].  Tổng hợp các dẫn xuất oxazole: Bailey và Sudini [14] đã phát triển tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất oxazole 2,4 từ phản ứng của phenacyl bromide và các amide khác nhau được xúc tác bởi triflate bạc (AgOTf) trong ethyl acetate ở khoảng nhiệt độ 50- 70°C.  Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline: Jeganathan và cộng sự [15] cũng đã tổng hợp một cách hiệu quả bằng phản ứng giữa các 1,2-diamine với các dẫn xuất phenacyl bromide sử dụng đất xét K10-montmorillonite làm xúc tác dị thể trong dung môi acetonitrile ở 50 0C. 8
 Tổng hợp dẫn xuất 2-araylbenzofuran: Azevedo và cộng sự [16] đã thu được một dãy các chất 2-aroylbenzofuran từ phản ứng giữa các phenacyl bromide và salicyaldehyde có mặt K2CO3 trong dung môi acetone. Ngoài các phản ứng nêu trên vẫn còn rất nhiều phản ứng chưa kể đến trong việc tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng 5, 6 cạnh. Điều đó cho thấy các dẫn xuất phenacyl bromide là một nguyên liệu có tiềm năng ứng dụng cao trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới nói chung và các dẫn xuất benzofuran nói riêng. 1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL BROMIDE 1.3.1 Đại cương về dị vòng benzofuran Hình 1-5. Cấu tạo của dị vòng benzofuran Benzofuran là một hợp chất dị vòng bao gồm benzene ngưng tụ với vòng furan, được tìm thấy trong thành phần của than đá [17]. Các benzofuran thường tồn tại thành 9
2 cấu trúc đồng phân tùy thuộc vào vị trí dung hợp của vòng furan với vòng benzene thường được gọi là benzofuran (benzo[b]furan ) và isobenzofuran (benzo[c]furan) [17], cấu trúc của dị vòng benzofuran được biểu diễn dưới đây: Benzofuran được tổng hợp lần đầu tiên bởi Perkin đi từ coumarin. Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin 1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng Cho đến nay, đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp các benzofuran khác nhau được thực hiện đi từ những nguyên liệu ban đầu khác nhau. Dưới đây là một số phương pháp tổng hợp hiệu quả thu được nhiều dẫn xuất benzofuran đã được công bố trong các nghiên cứu của những năm gần đây [17] [18]: 10
Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran Benzofuran và các dẫn xuất được ứng dụng phổ biến trong y học. Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy khả năng thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng trong điều trị của chúng, bao gồm một số hoạt tính sinh học đặc trưng như chống ung thư, kháng khuẩn, kháng virus [18]…. Một số ví dụ điển hình có thể kể đến như 3-benzofuran-5-aryl-1- pyrazolylcarbonyl-4-oxo-naphthyridine đã được tìm thấy là một tác nhân chống vi khuẩn rất mạnh chống lại chủng vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, thậm chí còn tốt hơn cả các loại thuốc tiêu chuẩn, 2-phenylbenzofuran thể hiện hoạt tính chống tăng sinh độc tố chống lại Trypanosoma brucei rhodesiense và Plasmodium, và một số dẫn xuất pyridyl benzofuran đã được thử nghiệm như là các đầu dò tiềm năng để chụp ảnh các mảng amyloid trong não các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer bằng cách sử dụng một photon chụp cắt lớp phát xạ [19]… 1.3.3 Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5- halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide Vào năm 2010, Zhong-Zhen Zhou và cộng sự đã phát triển một cách hiệu quả việc tổng hợp qua 1 giai đoạn dãy các chất 2-aroylbenzofuran-3-ol trực tiếp từ phản ứng Dieckmann từ methyl salicylate và các 2-bromo-1-aroylethanone trong acetone dưới tác dụng của chiếu xạ vi sóng [20]. Phản ứng đạt hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn (15 phút) và dễ dàng. Sơ đồ phản ứng được trình bày dưới đây: 11
Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng R1 R2 R1 R2 H H 5-MeO Me H MeO 5-MeO Cl H Me 3-NO2 H H Cl 3-NO2 MeO 5-MeO H 3-NO2 Me 5-MeO MeO 3-NO2 Cl Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự Vào năm 2013 một phương pháp tổng hợp 2-aroylbenzofuran-3-ol khác đã được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Rashmi S. Kulkarni và các cộng sự [21]. Trong nghiên cứu này một dãy các 2-aroylbenzofuran-3-ol đã được tổng hợp đi từ methyl salicylate chứa nhóm thế và các dẫn xuất phenacyl bromide. Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, phản ứng xảy ra trong dung môi DMF. Phương pháp này cho hiệu suất phản ứng cao (trên 80%) và điều kiện phản ứng được đơn giản hóa so với những phương pháp khác. Sơ đồ phản ứng và kết quả được trình bày dưới đây: 12