Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của Clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:158

Thêm vào BST

Báo xấu

24
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nội dung của luận án trình bày tổng quan về hội chứng mạch vành cấp; tổng quan về kết tập tiểu cầu; tổng quan về Clopidogrel; ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của Clopidogrel.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của Clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền 2. PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh HÀ NỘI, NĂM 2020
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày … tháng … năm 2020 TÁC GIẢ LUẬN ÁN Đào Văn Đôn
LỜI CẢM ƠN Trước hết, từ tận đáy lòng mình, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền và PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh, những người thầy đã định hướng khoa học và chỉ dẫn học thuật, người đã đồng hành, chia sẻ khó khăn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Hội đồng Đạo đức, phòng Khoa học Quân sự, Viện Đào tạo Dược, Trung tâm Nghiên cứu Y Dược, Bộ môn Hóa Dược - Dược lâm sàng, Bộ môn Sinh học & Di truyền - Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Trung tâm Tim mạch, Bộ môn Huyết học & Truyền máu - Bệnh viện Quân y 103 đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu này. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Dược lâm sàng, Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ chuyên môn để tôi hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Trịnh Nam Trung, PGS.TS. Nguyễn Minh Chính, Ths. Quách Thị Hà Vân, PGS.TS. Trần Văn Khoa, TS. Triệu Tiến Sang - Học viện Quân Y đã động viên, hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Trần Đức Hùng, PGS.TS. Lương Công Thức, PGS.TS. Thái Danh Tuyên, TS. Tạ Việt Hưng - Bệnh viện Quân y 103 đã tận tình tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu tại khoa. Tôi đặc biệt xin cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương, PGS.TS. Đào Thị Vui - Trường Đại học Dược Hà Nội đã chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều về học thuật trong quá trình thực hiện luận án.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, vợ con cùng tất cả người thân trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên nghiên cứu có thêm nghị lực và niềm tin để hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày …. tháng .... năm 2020 TÁC GIẢ Đào Văn Đôn
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1 Chương 1. TỔNG QUAN................................................................................................3 1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP .......................................3 1.1.1. Khái niệm........................................................................................................3 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh.............................................................................................3 1.1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ...........................................................3 1.1.4. Điều trị ............................................................................................................4 1.2. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU ............................................................4 1.2.1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối ............................................4 1.2.2. Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu ..........................................8 1.2.3. Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu....................................................8 1.3. TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL ..................................................................11 1.3.1. Dược động học ..............................................................................................11 1.3.2. Dược lực học.................................................................................................13 1.3.3. Kháng clopidogrel ........................................................................................14 1.3.4. Khuyến cáo sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ..15 1.4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL .....................................................................................18 1.4.1. Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel ........................................................................................................18 1.4.2. Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel ..............................................................................28
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........34 2.1. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ...................34 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................34 2.1.2. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu .............................................................35 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................................35 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................35 2.2.2. Quy trình nghiên cứu ....................................................................................37 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ...............................................................................50 2.3.1. Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 ...................................................50 2.3.2. Mục tiêu 2: Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ........................................................................................................51 2.4. MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU.........................52 2.4.1. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp ...........................................................52 2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch.......................................53 2.4.3. Kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 ...............................................................54 2.4.4. Liều nạp, liều duy trì .....................................................................................54 2.4.5. Kháng clopidogrel ........................................................................................55 2.4.6. Biến cố tim mạch ..........................................................................................55 2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU ................................................................................................56 2.5.1. Thống kê mô tả .............................................................................................56 2.5.2. Một số kiểm định thống kê sử dụng trong nghiên cứu .................................56 2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU..................................................................57 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..........................................................................58 3.1. PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 .....................58 3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu ..................................................58 3.1.2. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ...........................................................61
3.1.3. Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ........................................................................................................64 3.1.4. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ........................................................................................................67 3.2. PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP ..........................................71 3.2.1. Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel .................................................................................................71 3.2.2. Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel ...................................................................................................82 3.2.3. Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện .......................................................................................87 Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................................88 4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 .............................88 4.1.1. Về đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu..............................................88 4.1.2. Về thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp .................................................................89 4.1.3. Về các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ..................................................................................................................93 4.1.4. Về hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ........................................................................................................98 4.2. VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP .......................................................102 4.2.1. Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel ......................................................................................................102 4.2.2. Về xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel...........................................................................................112
4.2.3. Về một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện ............................................................................115 4.3. MỘT SỐ HẠN CHẾ TRONG NGHIÊN CỨU CỦA CHÚNG TÔI ................119 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................120 ĐÓNG GÓP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu và Tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt chữ viết tắt - Bình thường ↑ Tăng AC Adenyl Cyclase Enzym adenyl cyclase ACS Acute Coronary Syndrome Hội chứng mạch vành cấp ACC The American College of Trường môn tim học Mỹ Cardiology AHA The American Heart Hội Tim mạch học Mỹ Association AMP Adenosine Monophosphate Adenosin monophosphat ANOVA Analysis Of Variance Phân tích phương sai ADP Adenosine Diphosphate Adenosin diphosphat ADP5 ADP 5 µM ADP 5 µM ADP10 ADP 10 µM ADP 10 µM ADP20 ADP 20 µM ADP 20 µM ARMS Amplification Refractory Hệ thống khuếch đại chuỗi đột Mutation System biến ASA Aspirin Aspirin ASA 81 Aspirin 81 mg Aspirin 81 mg ASA 100 Aspirin 100 mg Aspirin 100 mg ASA 162 Aspirin 162 mg Aspirin 162 mg ASA 324 Aspirin 324 mg Aspirin 324 mg AUC The Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong BMA Bayesian Model Averaging Trung bình mô hình Bayes BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể BTTMCBMT Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính cAMP Cyclic Adenosine AMP vòng
Monophosphate CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CK - MB Creatine Kinase Một loại enzym cơ tim Myocardial Band CLO Clopidogrel Clopidogrel CLO 75 Clopidogrel 75 mg Clopidogrel 75 mg CLO 150 Clopidogrel 150 mg Clopidogrel 150 mg CLO 300 Clopidogrel 300 mg Clopidogrel 300 mg CLO 600 Clopidogrel 600 mg Clopidogrel 600 mg Cmax Maximum Concentration Nồng độ cực đại CPIC Clinical Pharmacogenetics Hiệp hội dược lý di truyền lâm Implementation sàng Consortium CTTA Angiotensin Receptor Thuốc chẹn thụ thể Blocker angiotensin Cyt. P450 Cytochrome P450 Cytochrom P450 DAG Diacylglycerol Diacylglycerol dbSNP Database of Single Cơ sở dữ liệu về đa hình Nucleotide Polymorphism nucleotid đơn ddNTP Dideoxynucleotide Dideoxynucleotid Triphosphat Triphosphate DNA Deoxyribonucleic Acid Acid deoxyribonucleic ĐMV Động mạch vành ĐTNKÔĐ Đau thắt ngực không ổn định EM Extensive Metabolizer Chuyển hóa mạnh ESC European Society of Hội Tim mạch học châu Âu Cardiology FDA Food Drug Administration Cục quản lý thuốc - thực phẩm GP Glycoprotein Glycoprotein HCMVC Hội chứng mạch vành cấp HDL - C High Density Lipoprotein - Lipoprotein - Cholesterol tỷ Cholesterol trọng cao
HPR High Platelet Reactivity Phản ứng tiểu cầu cao (Kháng clopidogrel) HR Hazard Ratio Tỷ số rủi ro IM Intermediate Metabolizer Chuyển hóa trung bình IP3 Inositol Triphosphate Inositol triphosphat LDL - C Low Density Lipoprotein - Lipoprotein - Cholesterol tỷ Cholesterol trọng thấp LTA Light Transmission Đo độ kết tập tiểu cầu bằng Aggregometry phương pháp đo ánh sáng truyền qua MACE Major Adverse Cardiac Biến cố tim mạch nặng Events MEA Multiple Electrode Đo độ kết tập tiểu cầu đa cực Aggregometry MPA Maximum Platelet Độ kết tập tiểu cầu Aggregation n Cỡ mẫu NMCT Nhồi máu cơ tim NSTE - ACS Non - ST - Elevation Acute Hội chứng mạch vành cấp Coronary Syndrome không ST chênh lên NSTEMI Non - ST - Elevation Nhồi máu cơ tim cấp không Myocardial Infarction ST chênh lên NTN Người tình nguyện OR Odds Ratio Tỷ suất chênh p Probability Value Giá trị xác suất PAR Protease-Activated Thụ thể hoạt hóa enzym Receptor protease PCI Percutaneous Coronary Can thiệp động mạch vành Intervention qua da PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymerase PFA Platelet Function Analyzer Phân tích chức năng tiểu cầu PGE1 Prostaglandin E1 Prostaglandin E1
PI3K Phosphatidylinositol 3 - Enzym Phosphatidylinositol 3 Kinase - Kinase PIP2 Phosphatidylinositol Enzym Phosphatidylinositol Bisphosphate Bisphosphat PKB Protein Kinase B Enzym Protein Kinase B PKC Protein Kinase C Enzym Protein Kinase C PLC Phospholipase C Enzym Phospholipase C PM Poor Metabolizer Chuyển hóa kém PPI Proton - Pump Inhibitors Nhóm thuốc chẹn bơm proton PRI Platelet Reactvity Index Chỉ số phản ứng tiểu cầu PRU Platelet Reactivity Units Đơn vị phản ứng tiểu cầu RFLP Restriction fragment length Kỹ thuật xác định đa hình độ polymorphism dài đoạn cắt giới hạn SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn ST Stent Thrombosis Huyết khối làm tắc stent STEMI ST - Elevation Myocardial Nhồi máu cơ tim cấp có ST Infarction chênh lên TEG Thromboelastography Đồ thị thay đổi độ nhớt quá trình đông máu ƯCMC Ức chế men chuyển UM Ultra Metabolizer Chuyển hóa siêu nhanh VASP Vasodilator - Stimulated Phosphoprotein kích thích Phosphoprotein giãn mạch VASP - P Phosphorylation Of Phosphorin hóa VASP Vasodilator - Stimulated Phosphoprotein vWF Von Willebrand Factor Yếu tố von Willebrand
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1. Một số alen thường gặp trên gen CYP2C19 ....................................... 19 Bảng 1.2. Tần suất alen và phân bố kiểu hình gen CYP2C19 trên thế giới ........ 19 Bảng 1.3. Kiểu hình CYP2C19 ở người Việt Nam............................................. 20 Bảng 1.4. Liên quan alen CYP2C19 không chức năng và kháng clopidogrel .... 21 Bảng 1.5. Ảnh hưởng của alen CYP2C19 không chức năng .............................. 22 Bảng 2.1. Trình tự mồi CYP2C19 cho phản ứng ARMS - PCR ......................... 43 Bảng 2.2. Phân hạng các yếu tố đưa vào mô hình BMA .................................... 49 Bảng 2.3. Liều dùng statin .................................................................................. 55 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu ............................. 58 Bảng 3.2. Biện pháp xử trí bệnh nhân HCMVC ................................................. 60 Bảng 3.3. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu được sử dụng trong nghiên cứu ........ 61 Bảng 3.4. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu ............................. 62 Bảng 3.5. Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu ........................ 63 Bảng 3.6. Sử dụng thuốc chống đông trong mẫu nghiên cứu ............................. 64 Bảng 3.7. Sử dụng thuốc chẹn bơm proton trong mẫu nghiên cứu .................... 65 Bảng 3.8. Các thuốc dùng đồng thời trong điều trị HCMVC ............................. 66 Bảng 3.9. Độ kết tập tiểu cầu (MPA) .................................................................. 67 Bảng 3.10. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC ............................ 68 Bảng 3.11. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện .............................................................................................................. 69 Bảng 3.12. Tần suất alen CYP2C19 trên bệnh nhân HCMVC ........................... 71 Bảng 3.13. Tỉ lệ kiểu gen CYP2C19*2 và *3 của bệnh nhân HCMVC ............. 72 Bảng 3.14. Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 của bệnh nhân HCMVC ......................... 73 Bảng 3.15. Ảnh hưởng của CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu ....................... 74 Bảng 3.16. Ảnh hưởng kiểu gen CYP2C19*2 tới tỉ lệ kháng clopidogrel .......... 75 Bảng 3.17. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu ....................... 76 Bảng 3.18. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 tới tỉ lệ kháng clopidogrel .................. 77 Bảng 3.19. Độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel theo kiểu gen CYP2C19*2 và *3 .................................................................................................................... 78
Bảng 3.20. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu hình CYP2C19................................... 80 Bảng 3.21. Tỉ lệ kháng clopidogrel theo kiểu hình CYP2C19 ........................... 81 Bảng 3.22. Kết quả phân tích BMA lựa chọn mô hình hồi quy logistic đa biến 83 Bảng 3.23. Mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố nguy cơ kháng clopidogrel ........................................................................................................... 86 Bảng 3.24. Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố tim mạch nặng ............................. 87
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Quá trình kết tập tiểu cầu và hình thành huyết khối ............................. 5 Hình 1.2. Cơ chế kích thích kết tập tiểu cầu của ADP và tác dụng của clopidogrel ............................................................................................................. 6 Hình 1.3. Sơ đồ dược động học clopidogrel ....................................................... 12 Hình 1.4. Vai trò các Cytochrom P450 ở gan trong chuyển hóa clopidogrel ..... 12 Hình 1.5. Sơ đồ hướng dẫn sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu của CPIC ..... 23 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu................................................................................. 38 Hình 2.2. Hình ảnh xét nghiệm đo độ kết tập tiểu cầu........................................ 41 Hình 2.3. Hình ảnh điện di CYP2C19*2 (681G > A) trên gel agarose 2% ........ 44 Hình 2.4. Hình ảnh điện di CYP2C19*3 (636G > A) trên gel agarose 2% ........ 45 Hình 2.5. Kết quả điện di sản phẩm PCR của CYP2C19*2 và CYP2C19*3 ...... 46 Hình 2.6. Hình ảnh giải trình tự CYP2C19*2 (*1/*1 - GG) ............................... 46 Hình 2.7. Hình ảnh giải trình tự CYP2C19*2 (*1/*2 - GA) ............................... 46 Hình 2.8. Hình ảnh giải trình tự CYP2C19*2 (*2/*2 - AA) ............................... 47 Hình 2.9. Hình ảnh giải trình tự CYP2C19*3 (*1/*1 - GG) ............................... 47 Hình 2.10. Hình ảnh giải trình tự CYP2C19*3 (*1/*3 - GA) ............................. 47 Hình 2.11. Hình ảnh giải trình tự CYP2C19*3 (*3/*3 - AA) ............................. 47 Hình 3.1. Độ kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân HCMVC ...................................... 67 Hình 3.2. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC............................... 68 Hình 3.3. Xác suất tích lũy bệnh nhân tái nhập viện trong vòng 30 ngày .......... 70 Hình 3.4. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu gen CYP2C19*2 (681G > A) ............... 74 Hình 3.5. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu gen CYP2C19*3 (636G > A) ............... 76 Hình 3.6. Độ kết tập tiểu cầu theo tổng hợp kiểu gen CYP2C19*2, *3 ............. 78 Hình 3.7. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu hình CYP2C19 ..................................... 80 Hình 3.8. Biểu đồ ROC đánh giá tính phân định của mô hình hồi quy logistic đa biến ...................................................................................................................... 84 Hình 3.9. Biểu đồ đánh giá độ tin cậy của mô hình hồi quy logistic .................. 85
ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) gồm nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5]. Ở Châu Âu, theo công bố thống kê năm 2018: có 29,4 triệu người mắc bệnh mạch vành; mỗi năm có 5,5 triệu ca bệnh mạch vành mới; 1,7 triệu người tử vong do bệnh mạch vành, chiếm khoảng 20% tổng số ca tử vong [153]. Ở Mỹ, theo công bố thống kê năm 2019: số người bị bệnh mạch vành là 18,2 triệu; mỗi năm có hơn 1 triệu ca được chẩn đoán xác định HCMVC (hơn 70% số này là nhồi máu cơ tim); cứ 40 giây lại có 1 ca nhồi máu cơ tim, tỉ lệ người bị nhồi máu cơ tim chiếm 3,0% dân số từ 20 tuổi; hàng năm có khoảng 400.000 người chết vì bệnh mạch vành, trong đó có hơn 100.000 chết vì nhồi máu cơ tim [23]. Ở Việt Nam, tới nay chưa có con số thống kê đầy đủ về số người mắc HCMVC cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh này, tuy nhiên, NMCT được xác định là 1 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại các bệnh viện ở Việt Nam [4]. Sử dụng clopidogrel kết hợp với aspirin trong điều trị HCMVC góp phần giảm đáng kể tỉ lệ biến cố tim mạch nặng (tử vong, nhồi máu cơ tim tái phát, đột quỵ não) của bệnh này [33, 37, 129, 163]. Vì vậy, clopidogrel được Hội Tim mạch học Châu Âu, Mỹ, cũng như Việt Nam khuyến cáo sử dụng trong điều trị HCMVC [12, 93, 156]. Điều này góp phần làm giảm số ca nhồi máu cơ tim 3,3%/năm, giảm số ca tử vong do bệnh mạch vành khoảng 1%/năm ở Mỹ [23]. Clopidogrel là tiền thuốc, khi vào cơ thể được chuyển hóa qua Cytochrom P450 ở gan thành dẫn chất thiol có hoạt tính của clopidogrel, trong đó có vai trò quan trọng của CYP2C19. Chất chuyển hóa có hoạt tính này có tác dụng ức chế chọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, từ đó, ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu gây bởi ADP, ngăn ngừa kết tập tiểu cầu [131]. Sự thay đổi kiểu hình CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết 1
tập tiểu cầu của clopidogrel. Ở người mang kiểu hình chuyển hóa trung bình hoặc kém (IM/PM), hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel bị giảm và nguy cơ kháng clopidogrel tăng, cũng như tăng nguy cơ biến cố tim mạch trên bệnh nhân mạch vành sử dụng clopidogrel [35, 80]. Phân bố kiểu hình CYP2C19 mang yếu tố chủng tộc, tỉ lệ người có kiểu hình IM/PM ở người Đông Á (khoảng 55%) cao hơn 2 lần so với người Châu Âu, Bắc Mỹ và Châu Phi (25 - 30%) [142]. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cũng chỉ ra các yếu tố khác (ngoài đa hình gen CYP2C19) có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel như: thuốc lá, nhóm thuốc chẹn bơm proton, béo phì, tuổi... [32, 97, 140]. Trong khi đó, các nghiên cứu về đa hình gen CYP2C19 và các yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC người Việt Nam vẫn còn hạn chế. Vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp” được thực hiện với 2 mục tiêu sau: 1. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 2. Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. 2
Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1.1.1. Khái niệm Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là khái niệm chung thể hiện tình trạng thiếu máu cơ tim cấp và/hoặc nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp tính do giảm đột ngột lưu lượng máu mạch vành. HCMVC gồm NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. HCMVC không ST chênh lên gồm: NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ). HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5, 12]. 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế của HCMVC là sự không ổn định của mảng xơ vữa và mảng này bị nứt vỡ ra. Nếu sự nứt vỡ là lớn và hình thành máu đông ồ ạt lấp toàn bộ lòng mạch sẽ dẫn đến NMCT xuyên thành, hay NMCT cấp có ST chênh lên. Nếu sự nứt vỡ nhỏ hơn và cục máu đông này chưa dẫn đến tắc hoàn toàn mạch vành thì đó là HCMVC không ST chênh lên. Bên cạnh đó, các cơ chế về sự di chuyển của huyết khối nhỏ đến tắc vi mạch phía sau và sự co thắt càng làm cho tình trạng thiếu máu cơ tim thêm trầm trọng. Sự hình thành cục máu đông: khi mảng xơ vữa bị vỡ, lớp dưới nội mạc được lộ ra và tiếp xúc với tiểu cầu, dẫn đến hoạt hoá các thụ thể glycoprotein IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu và hoạt hoá quá trình kết tập tiểu cầu. Thêm vào đó, đám tiểu cầu ngưng kết này sẽ giải phóng ra một loạt các chất trung gian làm co mạch và hình thành nhanh hơn cục máu đông. Hậu quả của quá trình này là HCMVC [5]. 1.1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng Cơn đau thắt ngực: Đau thắt (bóp) nghẹt sau xương ức, có thể lan lên vai trái, lên cằm, lên cả 3
hai vai, cơn đau thường xuất hiện sau một gắng sức nhưng đau có thể xảy ra cả trong khi nghỉ, cơn đau thường kéo dài trên 20 phút [5]. Điện tâm đồ 12 chuyển đạo trong NMCT cấp: - NMCT cấp có ST chênh lên: đoạn ST chênh lên và/hoặc có sóng Q. - HCMVC không ST chênh lên: đoạn ST chênh xuống hoặc sóng T đảo ngược hoặc không thay đổi trên điện tâm đồ [5]. Chất chỉ điểm sinh học: - Tăng troponin I, troponin T [5]. 1.1.4. Điều trị Theo khuyến cáo mới nhất của Bộ Y tế (2019) về hướng dẫn chẩn đoán và xử trí HCMVC [5], các thuốc được sử dụng trong điều trị HCMVC gồm:  Thuốc chống kết tập tiểu cầu: aspirin, thuốc ức chế thụ thể P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor). Thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa của tiểu cầu.  Thuốc chống đông: heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức chế chọn lọc yếu tố Xa, thuốc ức chế trực tiếp thrombin, heparin không phân đoạn.  Thuốc tiêu sợi huyết (không dùng cho HCMVC không ST chênh lên).  Thuốc trị rối loạn lipid máu: statin.  Thuốc khác: thở oxy, morphin sulfate, nitroglycerin, chẹn beta, chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, kháng aldosteron. Ngoài ra, có thể kết hợp điều trị thuốc với điều trị tái thông mạch vành bằng can thiệp ĐMV qua da, phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành [5]. 1.2. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU 1.2.1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối được thể hiện ở sơ đồ Hình 1.1 và Hình 1.2. 4