Luận án Tiến sĩ Y học: Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:192

Thêm vào BST

Báo xấu

10
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh" trình bày các nội dung chính sau: Xác định tỉ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh phổ biến trên nhóm bệnh nhân động kinh; Xác định tỉ lệ HLA-B*1502 và mối liên hệ giữa alen này với phản ứng da do các thuốc chống động kinh.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN QUANG TUYẾN KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA HLA-B*1502 VỚI PHẢN ỨNG DA TRÊN BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH CHUYÊN NGÀNH: THẦN KINH MÃ SỐ: 62 72 01 47 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. CAO PHI PHONG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Trần Quang Tuyến
ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ......................................................................................... i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT...................................................... viii DANH MỤC BẢNG .................................................................................... x DANH MỤC HÌNH .................................................................................. xiv DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................. xv MỞ ĐẦU .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................... 4 1.1 Tổng quan động kinh và thuốc chống động kinh ................................. 4 Tổng quan động kinh...................................................................... 4 Tổng quan thuốc chống động kinh ................................................. 5 Phân loại thuốc chống động kinh ................................................... 7 Động kinh kháng thuốc .................................................................. 9 Phản ứng da do thuốc chống động kinh ....................................... 11 Giả thiết cơ chế phản ứng quá nhạy cảm thuốc chống động kinh 14 Phân loại mức độ phản ứng da ..................................................... 16 Phản ứng da nghiêm trọng và không nghiêm trọng ..................... 17 Các yếu tố nguy cơ phản ứng da .................................................. 19 Điều trị động kinh trong trường hợp phản ứng da do thuốc ........ 20 Phản ứng da đồng thời với nhiều loại thuốc chống động kinh .... 21 1.2 Đặc điểm chung kháng nguyên bạch cầu người................................. 21 Lịch sử phát triển.......................................................................... 21 Sơ lược hệ thống HLA ................................................................. 22 HLA-B*1502 ................................................................................ 25 Phương pháp xác định HLA-B*1502........................................... 26 Di truyền HLA-B*1502 ............................................................... 26 Liên quan giữa HLA và bệnh động kinh...................................... 27
iii 1.3 Mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động kinh ............................................................................................................ 28 Vai trò của HLA-B*1502 trong phản ứng da do thuốc chống động kinh ...................................................................................................... 28 Tình hình nghiên cứu về HLA-B*1502 và ADR do thuốc chống động kinh trong và ngoài nước ................................................................. 32 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP ............................... 39 NGHIÊN CỨU ............................................................................................... 39 2.1 Thiết kế nghiên cứu ............................................................................ 39 2.2 Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 39 2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...................................................... 39 2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu ...................................................................... 39 Tiêu chí chọn mẫu ........................................................................ 39 Tiêu chí loại trừ ............................................................................ 39 Xác định cỡ mẫu........................................................................... 40 2.5 Xác định các biến số độc lập và biến số phụ thuộc ............................ 42 Các biến số trong nghiên cứu ....................................................... 42 Định nghĩa biến ............................................................................ 46 2.6 Phương pháp và công cụ đo lường và thu thập số liệu....................... 51 2.7 Quy trình nghiên cứu .......................................................................... 52 Các sai số nghiên cứu và biện pháp khống chế sai số .............................. 55 2.8 Phương pháp phân tích số liệu ........................................................... 55 2.9 Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 56 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................... 57 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .............................................. 58 Phân bố theo giới tính .................................................................. 58 Phân bố theo tuổi tại thời điểm nghiên cứu ................................. 59
iv Phân loại cơn động kinh ............................................................... 59 Động kinh kháng thuốc ................................................................ 60 3.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc .............. 60 Số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng .................................. 60 Phân loại theo thế hệ thuốc chống động kinh điều trị cho bệnh nhân ...................................................................................................... 61 Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học.............. 62 Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống phân loại sinh dược học cho các thuốc chuyển hóa (BDDCS) ........................................ 63 Số bệnh nhân phản ứng da đối với từng loại thuốc chống động kinh ...................................................................................................... 64 Mức độ phản ứng da..................................................................... 66 Phản ứng da cùng lúc hai loại thuốc chống động kinh (phản ứng chéo) ...................................................................................................... 66 Phản ứng da theo phân loại thế hệ thuốc chống động kinh ......... 68 Phản ứng da do thuốc phân loại theo cấu trúc thuốc chống động kinh ...................................................................................................... 68 Phản ứng da do thuốc phân loại theo hệ thống BDDCS .............. 69 3.3 Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động kinh ............................................................................................................ 70 HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh ......................... 70 HLA-B*1502 và giới tính, động kinh kháng thuốc ..................... 71 Bảng 3.14 Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính ...................................... 71 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do các thuốc chống động kinh ........................................................................................ 72 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và mức độ phản ứng da ......... 73
v Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc chống động kinh phân loại theo thế hệ thuốc ........................................... 74 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc chống động kinh phân loại theo hệ thống BDDCS .................................. 76 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm (lamotrigine, carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, phenobarbital) ........................................... 79 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh không có cấu trúc vòng thơm (valproate, levetiracetam, topiramate, gapapentin, pregabaline) ........................................................ 80 Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do Lamotrigine..... 80 Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do cazbamazepine 83 Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da oxcarbazepine ...... 83 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do phenytoin 84 Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do valproate . 85 Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do levetiracetam ... 85 Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da đồng thời 2 thuốc chống động kinh (phản ứng chéo) ............................................................ 86 Mối liên quan phản ứng da và HLA-B*1502 cùng yếu tố tuổi và giới tính ..................................................................................................... 87 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ........................................................................ 88 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .............................................. 88 Phân bố về giới ............................................................................. 88 Sự phân bố theo tuổi..................................................................... 88 Phân loại cơn động kinh ............................................................... 89 4.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc .............. 90 Số lượng thuốc chống động kinh đã sử dụng ............................... 90
vi Phản ứng da với từng thuốc chống động kinh ............................. 91 Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ..... 99 Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc 100 Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo BDDCS101 4.3 Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da các thuốc chống động kinh .......................................................................................................... 102 Tỉ lệ HLA-B*1502 trên bệnh nhân động kinh ........................... 102 HLA-B*1502 và các yếu tố giới tính, động kinh kháng thuốc .. 106 Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh .................................................................................................... 108 4.4 Hạn chế của đề tài............................................................................. 123 KẾT LUẬN .............................................................................................. 125 KIẾN NGHỊ ............................................................................................. 127 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phiếu thu thập số liệu Phụ lục 2. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận nghiên cứu Phụ lục 3. Sơ đồ phân loại động kinh Phụ lục 4. Chỉ định và liều thuốc chống động kinh Phụ lục 5. Bảng biến động HLA từ 1987 - 2019 Phụ lục 6. Mối liên quan HLA và bệnh lý Phụ lục 7. HLA và phản ứng da do thuốc chống động kinh Phụ lục 8. Phân loại phản ứng bất lợi do thuốc theo Edwards, I. R. và Aronson
vii Phụ lục 9. Bảng phân loại ILAE 2017 về các kiểu động kinh phiên bản mở rộng Phụ lục 10. Bệnh án minh hoạ Phụ lục 11. Chấp thuận của Hội đồng đạo đức Phụ lục 13. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
viii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH AAD American Academy of Dermatology – Viện Hàn Lâm Da Liễu Hoa Kỳ AAN American Academy of Neurology – Viện Hàn Lâm Thần Kinh Hoa Kỳ ADR Adverse drug reaction - Phản ứng có hại của thuốc (Bộ Y Tế 2013, 2022 [2]) AED Antiepileptic drug - Thuốc chống động kinh AEDs Antiepileptic drugs - Các thuốc chống động kinh AES American Epilepsy Society – Hội Động Kinh Hoa Kỳ APCs Antigen Presenting Cells - Các tế bào trình diện kháng nguyên BDDCS Biopharmaceutics drug disposition classification system - Hệ thống phân loại sinh dược học cho các thuốc chuyển hóa CADR Cutaneous adverse drug reactions - Phản ứng có hại trên da do thuốc EDs Epileptiform discharges - Phóng điện dạng động kinh EEG Electroencephalography - Điện não đồ FDA Food and Drug Administration - Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ HLA Human Leucocyte Antigen - kháng nguyên bạch cầu người ILAE International League Against Epilepsy - Liên đoàn chống động kinh thế giới MHC Major Histocompatibility Complex - Kháng nguyên phù hợp mô NICE National Institute for Health and Care Excellence - Viện sức khỏe và chăm sóc quốc gia xuất sắc PET Positron Emission Tomography - Chụp cắt lớp phát xạ positron
ix T cell Tế bào T TCR T-cell receptor - Thụ thể tế bào T WHO World Health Organization - Tổ chức Y Tế Thế Giới DANH MỤC THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU CBZ Carbamazepine GBP Gabapentin LEV Levetiracetam LTG Lamotrigine OXC Oxcarbazepine PB Phenobarbital PHT Phenytoin TPM Topiramate VPA Valproate ZNS Zonisamide PHT Phenytoin VPA Valproic acid
x DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Các biến số trong nghiên cứu .......................................................... 42 Bảng 2.2 Thang đánh giá mối quan hệ giữa thuốc nghi ngờ và ADR của Bộ Y Tế ..................................................................................................................... 49 Bảng 3.1 Phân loại cơn động kinh .................................................................. 59 Bảng 3.2 Phân bố theo động kinh kháng thuốc .............................................. 60 Bảng 3.3 Phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ .................................. 61 Bảng 3.4 Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học ................. 62 Bảng 3.5 Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống BDDCS ............... 63 Bảng 3.6 Phản ứng da với từng loại thuốc chống động kinh .......................... 65 Bảng 3.7 Phân loại mức độ phản ứng da ........................................................ 66 Bảng 3.8 Phân loại phản ứng da cùng lúc hai loại thuốc chống động kinh .... 66 Bảng 3.9 Phân bố phản ứng da theo giới tính ................................................. 67 Bảng 3.10 Tuổi trung bình theo nhóm phản ứng da ....................................... 67 Bảng 3.11 Phân loại phản ứng da theo thế hệ thuốc chống động kinh ........... 68 Bảng 3.12 Phân loại phản ứng da theo cấu trúc chống động kinh .................. 68 Bảng 3.13 Phân loại phản ứng da theo thuốc phân loại theo BDDCS ........... 69 Bảng 3.14 Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính ............................................ 71 Bảng 3.15 Phân bố HLA-B*1502 và động kinh kháng thuốc ........................ 71 Bảng 3.16 HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh ............ 72 Bảng 3.17 HLA-B*1502 và phản ứng da không nghiêm trọng .................... 73 Bảng 3.18 HLA-B*1502 và phản ứng da nghiêm trọng ............................... 73 Bảng 3.19 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh thế hệ 1 ............................................................................................................ 74 Bảng 3.20 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh thế hệ 2 ............................................................................................................ 75
xi Bảng 3.21 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh BDDCS 1......................................................................................................... 76 Bảng 3.22 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh BDDCS 2......................................................................................................... 77 Bảng 3.23 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh BDDCS 3......................................................................................................... 78 Bảng 3.24 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc có cấu trúc vòng thơm................................................................................................................. 79 Bảng 3.25 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc không có cấu trúc vòng thơm........................................................................................................ 80 Bảng 3.26 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do lamotrigine .............. 81 Bảng 3.27 HLA-B*1502 và phản ứng da không nghiêm trọng do lamotrigine ...................................................................................................... 81 Bảng 3.28 HLA-B*1502 và phản ứng da nghiêm trọng do lamotrigine ........ 82 Bảng 3.29 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do carbamazepine ........ 83 Bảng 3.30 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do oxcarbazepine ......... 83 Bảng 3.31 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do phenytoin ................ 84 Bảng 3.32 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do valproate ................. 85 Bảng 3.33 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do levetiracetam........... 85 Bảng 3.34 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da đồng thời 2 thuốc chống động kinh ......................................................................................................... 86 Bảng 3.35 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan phản ứng da do thuốc chống động kinh ......................................................................................................... 87 Bảng 4.1 So sánh phân loại cơn động kinh giữa các nghiên cứu ................... 89 Bảng 4.2 So sánh số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng giữa các nghiên cứu ................................................................................................................... 90
xii Bảng 4.3 So sánh tỷ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh giữa các nghiên cứu ................................................................................................................... 93 Bảng 4.4 So sánh mức độ phản ứng da giữa các nghiên cứu ......................... 95 Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ phản ứng da theo giới tính giữa các nghiên cứu ........ 97 Bảng 4.6 So sánh phản ứng da và thuốc chống động kinh theo thế hệ giữa các nghiên cứu ....................................................................................................... 99 Bảng 4.7 So sánh phản ứng da và thuốc chống động kinh theo cấu trúc giữa các nghiên cứu ..................................................................................................... 100 Bảng 4.8 So sánh phản ứng da và thuốc chống động kinh theo BDDCS giữa các nghiên cứu ............................................................................................... 101 Bảng 4.9 So sánh tỷ lệ HLA-B*1502 giữa các nghiên cứu .......................... 105 Bảng 4.10 So sánh giới tính và HLA-B*1502 giữa các nghiên cứu............. 106 Bảng 4.11 So sánh HLA-B*1502 và động kinh kháng thuốc giữa các nghiên cứu ................................................................................................................. 107 Bảng 4.12 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh chung giữa các nghiên cứu ............................................................................ 108 Bảng 4.13 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh cấu trúc vòng thơm giữa các nghiên cứu ...................................................... 111 Bảng 4.14 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do lamotrigine giữa các nghiên cứu ..................................................................................................... 114 Bảng 4.15 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do carbamazepine giữa các nghiên cứu ..................................................................................................... 116 Bảng 4.16 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do oxcarbazepine giữa các nghiên cứu ..................................................................................................... 117 Bảng 4.17 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do phenytoin giữa các nghiên cứu ................................................................................................................. 119
xiii Bảng 4.18 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do valproate giữa các nghiên cứu ................................................................................................................. 120 Bảng 4.19 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da do levetiracetam giữa các nghiên cứu ..................................................................................................... 121 Bảng 4.20 So sánh HLA-B*1502 và phản ứng da đồng thời với các thuốc chống động kinh giữa các nghiên cứu ..................................................................... 122
xiv DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Vị trí nhóm các gen HLA trên nhiễm sắc thể 6 ............................... 23 Hình 1.2 Cấu trúc phân tử HLA nhóm I và HLA nhóm II ............................. 25 Hình 1.3 Giả thiết cơ chế thuốc gây hoạt hóa phản ứng miễn dịch ................ 29 Hình 2.1 Sơ đồ nội dung nghiên cứu .............................................................. 54 Hình 3.1 Lưu đồ thu nhận mẫu ....................................................................... 58
xv DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới tính .................................................................. 58 Biểu đồ 3.2 Phân bố theo tuổi tại thời điểm nghiên cứu ................................. 59 Biểu dồ 3.3 Phân bố theo số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng ............ 60 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ phản ứng da với từng loại thuốc chống động kinh ............ 64 Biểu đồ 3.5 Phân bố theo tỉ lệ bệnh nhân HLA-B*1502 ................................ 70
1 MỞ ĐẦU Kháng nguyên bạch cầu người (HLA- Human Leucocyte Antigen) từ lâu đã được biết đến có vai trò quan trọng trong nhiều loại bệnh lý khác nhau. Đối với bệnh động kinh, hệ thống HLA đã được đặt vấn đề có khả năng liên quan đến các hội chứng động kinh từ những năm 1975 [44], [94], [97], [102]. Hơn nữa, HLA còn có thể có vai trò trong việc làm tăng nguy cơ kháng thuốc ở động kinh thái dương kèm xơ chai hải mã, động kinh không rõ căn nguyên [45], [50], [72]. Vào năm 2004, tác giả Chung và cộng sự đã làm nổi bật mối liên hệ giữa HLA và điều trị động kinh với 100% bệnh nhân phản ứng da nặng do sử dụng carbamazepine đều có mang HLA-B*1502, trong khi chỉ có 3% bệnh nhân dung nạp thuốc mang alen này [28]. Đây là một phát hiện quan trọng trong công tác điều trị động kinh, do phản ứng da là phản ứng ngoại ý thường gặp nhất, thường khiến bệnh nhân phải ngừng thuốc hay thay đổi phác đồ điều trị và có thể để lại hậu quả rất nghiêm trọng cho người bệnh. Từ đó, nhiều nghiên cứu về HLA- B*1502 và phản ứng da do carbamazepine trên các cộng đồng dân cư khác nhau trên thế giới liên tục được tiến hành [34]. Kết quả là mối liên quan chặt chẽ của phản ứng da nghiêm trọng khi sử dụng carbamazepine với HLA-B*1502 đã đưa đến khuyến cáo phải thử HLA-B*1502 trước khi sử dụng thuốc này từ Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA-Food and Drug Administration [38]. Tuy nhiên khuyến cáo này chỉ mới áp dụng riêng trên đối tượng bệnh nhân gốc Châu Á; do tỉ lệ người mang HLA-B*1502 được ghi nhận khá cao ở nhiều cộng đồng dân cư Châu Á trong khi đó lại rất thấp ở Châu Âu. Tại Châu Á, sự khác nhau này cũng rất rõ rệt giữa các nước, nhìn chung các quốc gia thuộc Đông Nam Á và Trung Quốc có tỉ lệ cao hơn hẳn các quốc gia như Nhật Bản, Hàn Quốc [38], [101]. Hơn nữa ngay tại Trung Quốc, sự phân hóa về tỉ lệ của alen này trong cộng đồng cũng có sự dao động rất lớn từ 4,25% đến 35,8% [81].
2 Chính vì thế, việc khảo sát tỉ lệ alen HLA-B*1502 tại các khu vực khác nhau trở thành một yêu cầu cần thiết có ảnh hưởng trực tiếp đến việc lựa chọn thuốc cũng như kết quả điều trị trong thực hành lâm sàng. Ngoài ra, một số nghiên cứu còn cho thấy sự hiện diện của alen này có thể có liên quan đến phản ứng da do các thuốc chống động kinh khác như lamotrigine, phenytoin, oxcarbazepine ở nhiều khu vực trên thế giới như Trung Quốc, Thái, Indonesia, Malaysia [27], [112], [119], [120]. Có thể thấy sự tiến bộ của công nghệ di truyền đã bước đầu xác định được những alen liên quan chuyển hóa thuốc, nhất là phản ứng da nghiêm trọng do thuốc chống động kinh với sự hiện diện của HLA-B*1502. Tuy vậy sự phân bố alen này ở các khu vực khác nhau còn chưa rõ ràng; hơn nữa có rất ít thông tin để đánh giá mối liên hệ alen này với phản ứng da không nghiêm trọng do các thuốc chống động kinh phổ biến khác ngoài carbamazepine. Tại Việt Nam, ngoài một số nghiên cứu về tỉ lệ HLA-B*1502 trên nhiều nhóm đối tượng khác nhau thì chưa có nghiên cứu nào thực hiện riêng trên bệnh nhân động kinh [12], [49]; mặc dù đây là nhóm có nhu cầu sử dụng thuốc động kinh thường xuyên và kéo dài nhất. Do đó việc khảo sát tỉ lệ alen này trên nhóm bệnh nhân động kinh là rất cần thiết. Hơn nữa chúng ta cũng chỉ mới nghiên cứu về mối liên quan giữa phản ứng da do carbamazepine trên bệnh nhân mang HLA-B*1502 [8], [78]. Trong khi đó bệnh nhân động kinh có thể cần phác đồ điều trị rất đa dạng và phức tạp với nhiều loại thuốc chống động kinh khác nhau; mà chúng ta lại chưa có nghiên cứu đánh giá mối quan hệ alen trên với những thuốc chống động kinh khác. Vì vậy, xác định mối liên quan giữa phản ứng da do các thuốc chống động kinh được sử dụng phổ biến khác tại Việt Nam trên nhóm bệnh nhân mang HLA-B*1502 là một nhu cầu cấp thiết, có ảnh hưởng trực tiếp đến lựa chọn phác đồ điều trị hiệu quả cho bệnh nhân.
3 Nhằm làm sáng tỏ vấn đề “Có mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh không?”, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh” với các mục tiêu: 1. Xác định tỉ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh phổ biến trên nhóm bệnh nhân động kinh. 2. Xác định tỉ lệ HLA-B*1502 và mối liên hệ giữa alen này với phản ứng da do các thuốc chống động kinh.
4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan động kinh và thuốc chống động kinh Tổng quan động kinh Động kinh không những là một trong những bệnh thần kinh được biết đến lâu đời nhất mà còn thuộc nhóm bệnh lý thần kinh phổ biến nhất, ảnh hưởng 0,5-1% dân số [4],[5]. Ước tính có khoảng 50 triệu người trên thế giới bị ảnh hưởng bởi động kinh, trong đó các nước đang phát triển chiếm đến 80% tổng số bệnh nhân [36]. Không chỉ ảnh hưởng đến thể chất và tâm lý cho người bệnh và gia đình mà động kinh còn để gánh nặng không nhỏ về mặt kinh tế khi chiếm đến 1% gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Bệnh nhân động kinh có tỉ lệ tử vong cao hơn 3 lần so với dân số chung, trung bình tuổi thọ của những bệnh nhân bị rút ngắn đi từ 2-10 năm. Định nghĩa động kinh Đầu năm 2014, ILAE [40] đã đưa ra định nghĩa mới về động kinh: bệnh nhân xem như mắc bệnh động kinh khi thỏa một trong những điều kiện sau:  Có ít nhất 2 cơn động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc cơn động kinh phản xạ) cách nhau trên 24 giờ.  Có 1 cơn động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc cơn động kinh phản xạ) và khả năng tái phát cơn tương tự trong vòng 10 năm tiếp theo từ 60% trở lên.  Chẩn đoán hội chứng động kinh. Ngoài ra, Liên Đoàn Chống Động Kinh Thế Giới cũng đưa ra định nghĩa khỏi bệnh động kinh như sau: Bệnh nhân được xem như khỏi bệnh động kinh khi  Mắc hội chứng động kinh phụ thuộc tuổi và hiện tại đã vượt quá khoảng tuổi của hội chứng này hoặc