Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tính kháng kháng sinh và kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Sản nhi Nghệ An (2019-2022)

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:167

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tính kháng kháng sinh và kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Sản nhi Nghệ An (2019 2022)" trình bày các nội dung chính sau: Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng thuốc của một số chủng phế cầu khuẩn phân lập từ bệnh nhân; Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em từ 2 tháng đến dưới 5 tuổi điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An (2019-2022).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tính kháng kháng sinh và kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Sản nhi Nghệ An (2019-2022)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT - KÝ SINH TRÙNG VÀ CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG -----------o0o----------- BÙI ANH SƠN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI DO PHẾ CẦU Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN (2019 -2022) LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT - KÝ SINH TRÙNG VÀ CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG -----------o0o----------- BÙI ANH SƠN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, TÍNH KHÁNG KHÁNG SINH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI DO PHẾ CẦU Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI NGHỆ AN (2019 -2022) Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số: 972 01 09 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Lê Thị Hồng Hanh 2. PGS.TS. Dương Đình Chỉnh HÀ NỘI – 2023
i LỜI CẢM ƠN Lời cảm ơn đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Viện Sốt rét- Ký sinh trùng- Côn trùng Trung ương và Phòng Khoa học và Đào tạo của Viện đã tạo điều kiện và đào tạo tôi để tôi có được luận án này. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Lê Thị Hồng Hanh, PGS.TS. Dương Đình Chỉnh là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức khoa học, phương pháp nghiên cứu trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và đã luôn quan tâm giúp đỡ, động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới - Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An, Sở khoa học và Công nghệ Nghệ An đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án. - Các đồng nghiệp khoa Hô hấp, Khoa Huyết học-Vi sinh, Khoa Sinh hóa, khoa Chẩn đoán hình ảnh, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Sản N0hi Nghệ An, Viện công nghệ ADN và phân tích di truyền đã tận tình hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. - Những bệnh nhi và người nhà bệnh nhi, đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu và cung cấp cho tôi những số liệu quý giá để tôi hoàn thành luận án. Tôi xin ghi nhớ, biết ơn sâu sắc tới vợ, con, bố mẹ và các anh chị em đã tạo điều kiện vật chất, tinh thần, động viên giúp đỡ rất nhiều để tôi học tập và hoàn thành tốt luận án. Tôi xin cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp đã chia sẻ khó khăn, tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày 22 tháng 4 năm 2023 Tác giả luận án Bùi Anh Sơn
ii LỜI CAM ĐOAN Tôi là Bùi Anh Sơn, nghiên cứu sinh Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương, chuyên ngành Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Lê Thị Hồng Hanh, PGS.TS. Dương Đình Chỉnh. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 22 tháng 4 năm 2023 Tác giả luận án Bùi Anh Sơn
iii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết Tiếng Anh Tiếng Việt tắt ADN Deoxyribonucleic acid Một loại vật liệu di truyền của sinh vật CAP Community Acquired Pneumonia Viêm phổi mắc phải cộng đồng CDC Centers for Disease Control and Trung tâm kiểm soát và phòng Prevention ngừa dịch bệnh CRP C-reactive protein Protein phản ứng C ENSP Erythromycin non-susceptible Chủng phế cầu không nhạy pneumococci Erythromycin erm(B) Erythromycin ribosome Gen methy hóa erythromycin methylase nằm trên ribosome IPD Invasive pneumococcal disease Bệnh phế cầu xâm nhập IVIG Intravenous Immunoglobulin Globulin miễn dịch truyền tĩnh Therapy mạch KS Antibiotic Kháng sinh MDR Multi-Drug-Resistant Đa kháng thuốc MIC Minimum inhibitory Nồng độ ức chế tối thiểu concentration mef(A) Macrolide efflux gene Gen bơm thuốc macrolide ra khỏi tế bào vi khuẩn NIPs National immunization programs Chương tình tiêm chủng quốc gia PBPs Penicillin Binding Protein Penicilin trọng lượng phân tử cao PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase
iv PNSP Penicillin non-susceptible Phế cầu không nhạy cảm với pneumococci Penicillin RSV Respiratory syncytial virus Virus hợp bào hô hấp SGOT Serum Glutamic-Oxaloacetic Enzym trao đổi amin Transamine SGPT Serum Glutamate Pyruvate Enzym trao đổi amin Transaminase SIADH Syndrome of inappropriate Hội chứng tăng tiết ADH không antidiuretic hormone thích hợp UNICEF United Nations International Quỹ Nhi đồng Liên Hợp Quốc Children's Emergency Fund VPCĐ Community pneumonia Viêm phổi cộng đồng VP Pneumonia Viêm phổi VPN Severe pneumonia Viêm phổi nặng WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới VPPC Viêm phổi phế cầu Pneumococcal pneumonia VNVC Công ty cổ phần vắc xin Việt Nam
v MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1 ........................................................................................................... 3 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................ 3 1.1. Một số đặc điểm chung về viêm phổi và viêm phổi do phế cầu ................ 3 1.1.1. Khái niệm viêm phổi ............................................................................... 3 1.1.2. Nguyên nhân ........................................................................................... 3 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh và các yếu tố thuận lợi trong viêm phổi ..................... 4 1.1.4. Một số đặc điểm dịch tễ học viêm phổi do phế cầu ................................ 6 1.1.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi phế cầu ............................ 8 1.2. Đặc điểm sinh lý, miễn dịch và khả năng gây bệnh của phế cầu ............. 11 1.2.1. Lịch sử nghiên cứu phế cầu .................................................................. 11 1.2.2. Đặc điểm sinh lý, miễn dịch.................................................................. 12 1.2.3. Cơ chế và khả năng gây bệnh của Streptococcus pneumoniae ............. 16 1.3. Chẩn đoán nhiễm phế cầu ........................................................................ 20 1.3.1. Bệnh phẩm............................................................................................. 20 1.3.2. Các phương pháp chẩn đoán nhiễm phế cầu......................................... 20 1.4. Điều trị viêm phổi do phế cầu .................................................................. 21 1.4.1. Nguyên tắc điều trị ................................................................................ 21 1.4.2. Điều trị cụ thể ........................................................................................ 21 1.5. Vấn đề kháng thuốc và một số gen liên quan đến kháng thuốc ở Streptococcus pneumoniae .............................................................................. 25 1.5.1. Đặc điểm kháng thuốc của phế cầu....................................................... 25 1.5.2. Một số gen liên quan đến kháng thuốc ở phế cầu ................................. 30 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............... 35 2.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm phổi do phế cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An (2019-2022) ........................ 35 2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................... 35 2.1.2. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 36 2.1.3. Nguyên vật liệu và trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu................. 36 2.1.4. Phương pháp nghiên cứu....................................................................... 37
vi 2.1.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ................................................ 39 2.1.6. Xử lý và phân tích số liệu ..................................................................... 44 2.2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng thuốc của phế cầu khuẩn ........................................................................................... 49 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................... 49 2.2.2. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 49 2.2.3. Nguyên vật liệu, trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu .................... 49 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu....................................................................... 51 2.2.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ................................................ 52 2.2.6. Xử lý số liệu nghiên cứu ....................................................................... 55 2.3. Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ...................................................................................... 56 2.3.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................... 56 2.3.2. Nguyên vật liệu, trang thiết bị sử dụng ................................................. 56 2.3.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 57 2.3.4. Phương pháp nghiên cứu....................................................................... 57 2.3.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu ................................................ 58 2.3.6. Xử lý số liệu nghiên cứu ....................................................................... 58 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................ 59 2.4.1. Thông qua Hội đồng khoa học và Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu ... 59 2.4.2. Bảo vệ danh tính của đối tượng nghiên cứu ......................................... 59 2.4.3. Thủ tục hồ sơ và Bệnh án nghiên cứu ................................................... 59 2.4.4. Đảm bảo an toàn cho bệnh nhân ........................................................... 60 2.4.5. Bảo quản sản phẩm nghiên cứu ............................................................ 60 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 61 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi do phế cầu... 61 3.1.1. Đặc điểm chung của 193 trẻ viêm phổi do phế cầu trong nghiên cứu.. 61 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng..................................................................... 64 3.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng .............................................................. 66 3.2.1. Tỷ lệ kháng kháng sinh của 193 chủng phế cầu ................................... 74 3.2.2. Kết quả phân tích kháng tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu...... 77
vii 3.3. Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu........................................................................................................ 82 3.3.1. Kết quả điều trị viêm phổi phế cầu ....................................................... 82 3.3.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị ........................................ 84 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 91 4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi do phế cầu... 91 4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .......................................... 91 4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng viểm phổi do phế cầu ................................. 97 4.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng viêm phổi do phế cầu ........................ 102 4.2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng thuốc của phế cầu khuẩn ......................................................................................... 106 4.2.1. Tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu........................................... 106 4.2.2. Gen liên quan đến kháng thuốc nhóm macrolide của phế cầu............ 111 4.3. Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu...................................................................................................... 113 4.3.1. Kết quả điều trị .................................................................................... 113 4.3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ... 116 KẾT LUẬN ................................................................................................... 121 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 123 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
viii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại viêm phổi ở trẻ từ 2 tháng – 60 tháng tuổi ..................... 10 Bảng 1.2. Các yếu tố độc lực và vai trò trong cơ chế bệnh sinh của phế cầu. 17 Bảng 1.3. Lựa chọn kháng sinh theo kháng sinh đồ trong viêm phổi phế cầu ..... 24 Bảng 1.4. Tỷ lệ kháng kháng sinh nhóm Macrolide của phế cầu ở một số khu vực trên thế giới .............................................................................. 28 Bảng 1.5. Tỷ lệ mang gen erm(B) và mef(A/E) của phế cầu ở một số khu vực trên thế giới ..................................................................................... 32 Bảng 1.6. Tần suất mang gen erm(B) và mef(A/E) của phế cầu ở một số nước khu vực Châu Á .............................................................................. 32 Bảng 2.1. Danh sách các mồi sử dụng để xác định một số type huyết thanh phổ biến của S. pneumoniae ........................................................... 42 Bảng 2.2. Giá trị bình thường một số chỉ số sinh hóa..................................... 44 Bảng 2.3. Các biến số, cách đó lường và phương pháp thu thập đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .......................................................................... 44 Bảng 2.4. Các mồi sử dụng khuếch đại gen cpsA và 16S của phế cầu .......... 50 Bảng 2.5. Danh sách các mồi sử dụng để xác định sự có mặt của gen erm(B) và gen mef(A) ở phế cầu ................................................................. 51 Bảng 2.6. Các loại kháng sinh sử dụng để điều trị cho bệnh nhân ................. 57 Bảng 2.7. Các biến số đánh giá kết quả điều trị .............................................. 58 Bảng 3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ................................... 61 Bảng 3.2. Tiền sử sản khoa của trẻ trước khi nhập viện ................................. 62 Bảng 3.3. Tiền sử tiêm chủng mở rộng ........................................................... 62 Bảng 3.4. Đặc điểm nuôi dưỡng và tiền sử bệnh tật ....................................... 63 Bảng 3.5. Thời điểm trẻ nhập viện trong năm ................................................ 63 Bảng 3.6. Thời gian từ khi bị bệnh đến khi vào viện và tình trạng sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện ....................................................... 64 Bảng 3.7. Mức độ sốt phát hiện lúc nhập viện................................................ 65 Bảng 3.8. Các triệu chứng thực thể khám được lúc nhập viện ....................... 65 Bảng 3.9. Kết quả xét nghiệm bạch cầu, CRP trong máu ngoại vi................. 66 Bảng 3.10. Thay đổi một số chỉ số sinh hóa ................................................... 67
ix Bảng 3.11. Tổn thương trên X-quang phổi ..................................................... 68 Bảng 3.12. Phân bố type huyết thanh theo tình trạng sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện ................................................................................... 72 Bảng 3.13. Phân bố type huyết thanh theo mức độ nặng của bệnh ................ 73 Bảng 3.14. Tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu .................................... 74 Bảng 3.15. Phân loại kháng kháng sinh của phế cầu theo thực trạng tiêm vắc xin phòng phế cầu ở trẻ dưới 5 tuổi ................................................ 75 Bảng 3.16. Phân loại tình trạng kháng kháng sinh của phế cầu theo thực trạng sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi ............. 76 Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng kháng sinh của các type huyết thanh ở 126 chủng phế cầu phân lập từ bệnh nhân chưa được tiêm vắc xin ........................ 79 Bảng 3.18. Tần xuất mang gen erm(B) và mef(A) của các chủng phế cầu kháng kháng sinh nhóm Macrolide ................................................. 80 Bảng 3.19. Thời gian nằm viện của trẻ bị viêm phổi phế cầu ........................ 83 Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tuổi đến kết quả điều trị ...................................... 84 Bảng 3.21. Ảnh hưởng của giới tính đến kết quả điều trị ............................... 85 Bảng 3.22. Ảnh hưởng của tiêm vắc xin phòng phế cầu đến kết quả điều trị 85 Bảng 3.23. Ảnh hưởng của việc sử dụng kháng sinh trước khi vào viện đến kết quả điều trị ................................................................................ 86 Bảng 3.24. Ảnh hưởng của sữa mẹ đến kết quả điều trị ................................. 87 Bảng 3.25. Ảnh hưởng của mức độ viêm phổi đến kết quả điều trị ............... 87 Bảng 3.26. Ảnh hưởng của tiền sử mắc bệnh lý đường hô hấp đến kết quả điều trị ............................................................................................. 88 Bảng 3.27. Ảnh hưởng của bệnh lý kèm theo đến kết quả điều trị ................. 88 Bảng 3.28. Ảnh hưởng của tình trạng thiếu máu đến kết quả điều trị ............ 89 Bảng 3.29. Kết quả phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị viêm phổi phế cầu ở trẻ em ............................................................. 89
x DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Yếu tố độc lực của S. pneumoniae .................................................. 14 Hình 1.2. Các yếu tố độc lực của phế cầu ....................................................... 16 Hình 1.3. Các giai đoạn phát triển của phế cầu trong cơ thể người ................ 18 Hình 3.1. Phân bố đối tượng theo khu vực cư trú Tỷ lệ trẻ bị viêm phổi phế cầu chủ yếu đến từ khu vực nông thôn, miền núi chiếm (96,37%). 61 Hình 3.2. Triệu chứng lâm sàng trước khi nhập viện ..................................... 64 Hình 3.3. Phân loại mức độ viêm phổi phế cầu ở trẻ ...................................... 66 Hình 3.4. Phân loại tình trạng thiếu máu ở trẻ viêm phổi phế cầu ................ 67 Hình 3.5. Kết quả điện di sản phẩm PCR khếch đại gen cpsA....................... 68 Hình 3.6. Cây phát sinh loài xác định mối quan hệ về loài ............................ 69 Hình 3.7. Phân bố các kiểu gen của phế cầu ................................................... 70 Hình 3.8. Sản phẩm phản ứng PCR đa mồi phát hiện các type huyết thanh 6A/B, 9V, 15A và 15B/C (phản ứng PCR 2) ................................. 71 Hình 3.9. Phân bố type huyết thanh theo nhóm tuổi....................................... 71 Hình 3.10. Tần suất đa kháng thuốc của phế cầu gây viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Nghệ An ........................................................................... 77 Hình 3.11. Tỷ lệ kháng với các kháng sinh của 126 chủng phế cầu............... 78 Hình 3.12. Kết quả xác định tình trạng kháng thuốc ...................................... 80 Hình 3.13. Kết quả chạy PCR phát hiện gen ermB ở phế cầu ........................ 81 Hình 3.14. Kết quả chạy PCR phát hiện gen mef(A) ở phế cầu ..................... 81 Hình 3.15. Tỷ lệ các biện pháp điều trị ........................................................... 82 Hình 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng kháng sinh theo kháng sinh đồ ............. 82 Hình 3.17. Số loại kháng sinh được sử dụng trong điều trị ............................ 83 Hình 3.18. Tình trạng bệnh nhi khi ra viện ..................................................... 84
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Phế cầu khuẩn (Streptococcus pneumoniae) hay phế cầu là vi khuẩn Gram (+), có dạng hình cầu, hiếu khí và gây tan máu alpha, là mầm bệnh quan trọng gây ra viêm phổi cộng đồng, viêm xoang, viêm tai giữa, viêm màng não và nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em dưới 5 tuổi với tỷ lệ tử vong cao [1], [2], [3]. Các bệnh do phế cầu là vấn đề sức khỏe cộng đồng được quan tâm trên toàn thế giới [2]. Theo Wahl và CS (2018), mỗi năm trên thế giới có khoảng 317.300 trẻ em dưới 5 tuổi tử vong do phế cầu, tập trung chủ yếu ở các quốc gia có thu nhập thấp [3]. Vi khuẩn này cũng có thể gây ra các nhiễm trùng xâm lấn ở người cao tuổi và người có hệ miễn dịch suy yếu [1]. Viêm phổi là một trong những căn ngguyên chính gây ra tử vong ở trẻ em trên toàn thế giới. Theo số liệu của (WHO) năm 2019, viêm phổi đã gây tử vong cho 740.180 bệnh nhi dưới 5 tuổi, chiếm 14% số ca tử vong ở trẻ em. Trong đó phế cầu khuẩn gây ra khoảng 12,4 triệu trường hợp viêm phổi, với 318.000 trường hợp tử vong cho đối tượng trẻ dưới 5 tuổi [4]. Tại Việt Nam, hằng năm có khoảng 3 triệu trẻ em dưới 1 tuổi mắc bệnh và khoảng 4000 trẻ tử vong do viêm phổi. Nước ta nằm trong danh sách 15 nước chiếm tới 75% số ca viêm phổi trên thế giới, tỷ lệ tử vong do viêm phổi đứng đầu trong các bệnh lý hô hấp (70%) và chiếm 30-35% tử vong chung ở trẻ em [5]. Theo nghiên cứu của Đào Minh Tuấn và CS (2012) tại bệnh viện Nhi Trung ương, viêm phổi phế cầu ở trẻ em từ 1 tháng đến 5 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất 31,3% [6]. Tại Thái Nguyên, nghiên cứu của Đỗ Ngọc Quỳnh và CS (2021) cho thấy, tỷ lệ viêm phổi do phế cầu ở trẻ em chiếm tỷ lệ 55,3 % [7]. Vào những năm 1980-1990, tình trạng kháng penicilin ở phế cầu trở nên rất phổ biến nên các kháng sinh nhóm macrolide đã được lựa chọn sử dụng thay thế. Tuy nhiên, chính việc sử dụng các kháng sinh macrolide một cách rộng rãi dẫn tới tình trạng kháng macrolide lan rộng ở vi khuẩn này [8]. Tỷ lệ kháng macrolide của phế cầu thay đổi theo khu vực địa lý, dao động từ 10% đến trên 90% [8]. Kháng thuốc nhóm Macrolide ở cầu khuẩn nói chung và phế
2 cầu nói riêng thường do 2 cơ chế: (1) thay đổi ở vị trí đích trên gen 23S ribosome làm kích hoạt sinh enzyme (được mã hóa bởi các gen thuộc họ erm như erm(A), erm(B), erm(C), erm(E) nằm trên plasmid của vi khuẩn) ngăn chặn quá trình gắn thuốc vào vi khuẩn, (2) tạo ra các kênh bơm thuốc ra khỏi vi khuẩn (được mã hóa bởi các gen như mef và msr) [8], [9]. Tình trạng kháng thuốc của phế cầu ngày càng gia tăng, nhất là ở châu Á, khiến cho việc sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm trở nên ít hiệu quả [10]. Do vậy, những hiểu biết về tình trạng kháng thuốc và cơ chế kháng thuốc là rất cần thiết để đưa ra những hướng dẫn sử dụng kháng sinh phù hợp, hiệu quả trong điều trị các bệnh do phế cầu [11]. Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh viêm phổi do vi khuẩn nói chung và viêm phổi do phế cầu (VPPC) nói riêng ở trẻ em [5], [12], [13]. Các nghiên cứu cho thấy, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do phế cầu và tình trạng kháng thuốc thay đổi theo thời gian và địa điểm. Ngoài ra, các nghiên cứu còn cho thấy tỷ lệ kháng kháng sinh nhóm macrolide ở phế cầu khá cao (trên 75%) [14], [15] và có sự xuất hiện của một số gen như erm(A), erm(B), mef(A) và msr(D) liên quan đến kháng thuốc [16], [17], [18]. Các vấn đề này ở Nghệ An thì sao? Thực tế cho thấy, dữ liệu về tình trạng kháng thuốc và các gen liên quan đến kháng thuốc của phế cầu tại Nghệ An còn rất hạn chế. Chính vì lý do đó, nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm phổi do phế cầu ở trẻ em từ 2 tháng đến dưới 5 tuổi điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An (2019-2022). 2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh và một số gen liên quan đến kháng thuốc của một số chủng phế cầu khuẩn phân lập từ bệnh nhân. 3. Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị viêm phổi do phế cầu ở trẻ em từ 2 tháng đến dưới 5 tuổi điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An (2019-2022).
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Một số đặc điểm chung về viêm phổi và viêm phổi do phế cầu 1.1.1. Khái niệm viêm phổi Viêm phổi là tình trạng tổn thương viêm ở nhu mô phổi, có thể khu trú ở 1 thùy, một bên phổi hoặc lan tỏa cả hai phổi [19]. Trong phổi viêm, các phế nang sẽ chứa đầy dịch do đó làm giảm trao đổi khí giữa cơ thể và môi trường dẫn đến thiếu cung cấp oxy cho cơ thể, khi đó bệnh nhân sẽ có các biểu hiện lâm sàng như khó thở, thở nhanh, co kéo cơ hô hấp... [20], [21]. Viêm phổi là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi, chiếm 19% trong các nguyên nhân. Ở các nước đang phát triển, chỉ số mới mắc của bệnh ở lứa tuổi này là 0,29 đợt bệnh/trẻ/năm. Trẻ mắc viêm phổi có dấu hiệu đe dọa tính mạng cần phải nhập viện chiếm 7-13%. Các yếu tố nguy cơ chính dẫn tới viêm phổi trẻ em là không được bú sữa mẹ hoàn toàn, suy dinh dưỡng, ô nhiễm không khí, cân nặng khi sinh thấp, không được tiêm phòng sởi đầy đủ [19]. Tùy thuộc vào nơi bị nhiễm mầm bệnh gây viêm phổi, các tác giả phân ra làm hai loại là viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) và viêm phổi bệnh viện [22]. Viêm phổi cộng đồng là viêm phổi do trẻ mắc phải ngoài cộng đồng trước khi đến bệnh viện [22], [23]. 1.1.2. Nguyên nhân Nguyên nhân gây viêm phổi ở trẻ em có thể do vi khuẩn, virus hoặc do các vi sinh vật khác. Vi khuẩn: Theo WHO, nguyên nhân gây viêm phổi thường gặp nhất là S. pneumoniae, Haemophilus influenzae (HI). Nguyên nhân viêm phổi do vi khuẩn thay đổi theo lứa tuổi. - Trẻ sơ sinh: Liên cầu nhóm B, trực khuẩn gram âm đường ruột, Listeria monocytogenes (L. monocytogenes). - Ở trẻ em tuổi từ 3 tháng đến 5 tuổi, S. pneumoniae là nguyên nhân phổ biến nhất, ngoài ra Mycoplasma pneumonia (M. pneumonia) và Chlamydia pneumoniae (Ch. pneumoniae) cũng rất hay gặp [19], [24].
4 - Ở trẻ em trên 5 tuổi, thường gặp viêm phổi do vi khuẩn không điển hình, đại điện là M. pneumoniae, S. pneumoniae là nguyên nhân quan trọng nhất của viêm phổi [19], [25]. - Virus: Là các tác nhân thường gặp gây viêm phổi ở trẻ dưới 5 tuổi ở các nước phát triển, chiếm 45% trẻ viêm phổi nhập viện. Thường gặp nhất là viêm phổi do Influenzae virus, Respiratory syncytial virus (RSV). Ngoài ra, viêm phổi do virus còn thay đổi tùy thuộc theo độ tuổi của trẻ [25], [26]. - Không do vi sinh vật: loại trừ các nguyên nhân kể trên, một số nguyên nhân khác cũng gây viêm phổi ở trẻ là hít sặc thức ăn, dịch dạ dày, dị vật…, tăng đáp ứng miễn dịch, thuốc phóng xạ [25]. 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh và các yếu tố thuận lợi trong viêm phổi - Viêm phổi do virus Sau khi vào đường hô hấp trên, virus phát triển và theo cây phế quản xâm nhập sâu hơn xuống đường hô hấp dưới. Dưới sự tấn công của virus, các tế bào biểu mô nhiễm virus sẽ bị mất lông chuyển, bong ra dẫn đến sự ứ đọng đờm và các mảnh chết của tế bào. Tiếp theo, virus sẽ xâm lấn tới các phế nang làm mất cấu trúc bình thường, mất sự sản xuất surfactant và dẫn đến phù phổi [27], [28]. Phản ứng tại chỗ của cơ thể là tăng cường bạch cầu đơn nhân xâm nhập vào tổ chức kẽ dưới niêm mạc. Hậu quả làm hẹp các dường dẫn khí, làm hạn chế và mất sự trao đổi khí ở các phế nang. Hiện tượng tắc ngẽn đường thở làm gia tăng tình trạng xẹp phổi dẫn tới mất cân bằng giữa thông khí và tưới máu làm tăng tình trạng thiếu oxy của tổ chức. Ngoài ra, nhiễm virus đường hô hấp còn làm tăng bội nhiễm vi khuẩn [28], [29], [30]. - Viêm phổi do vi khuẩn Bình thường phổi được bảo vệ bởi nhiều cơ chế khác nhau như: lớp dịch nhầy ở mũi, nắp thanh môn ngăn cản sự hít dịch có nhiễm mầm bệnh, phản xạ ho tống đờm và vi khuẩn bị đẩy ra ngoài bằng các tế bào lông chuyển, hoạt động của đại thực bào, bất hoạt vi khuẩn bằng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu... [28], [29]. Phần lớn viêm phổi do vi khuẩn là do hít các tác nhân gây bệnh khu trú ở vùng mũi hầu. Yếu tố làm tăng mức độ trầm
5 trọng của bệnh là độc lực của vi khuẩn, có miễn dịch với vi khuẩn hay không, có đồng nhiễm với virus hay không. Khi vi khuẩn đã xâm nhập vào nhu mô phổi, quá trình bệnh lý thay đổi theo từng tác nhân gây bệnh [27], [31]. Viêm phổi do phế cầu bắt đầu bằng phản ứng viêm và xung huyết đường hô hấp, xuất tiết dịch rỉ, viêm, lắng đọng fibrin và xâm nhập bạch cầu hạt vào phế nang. Đối với Mycoplasma, mầm bệnh gắn vào biểu mô đường hô hấp, ức chế hoạt động của lông chuyển, hủy hoại tế bào và kích thích phản ứng viêm dưới niêm mạc, khi sự viêm nhiễm tiến triển có sự xuất hiện của các mảnh vụn tế bào, các tế bào viêm và sự lan tràn dọc theo phế quản giống như virus [29]. - Viêm phổi do phế cầu Bình thường, phế cầu có thể cư trú không có triệu chứng ở mũi họng. Khi bị viêm niêm mạc mũi họng, mật độ của phế cầu tăng lên, các tế bào biểu mô bộc lộ các thụ thể tạo điều kiện cho phế cầu bám dính và phá vỡ tính toàn vẹn của biểu mô đường hô hấp. Một số yếu tố độc lực giúp phế cầu bám dính, xâm nhập và né tránh miễn dịch [4], làm giảm khả năng ngăn chặn của hệ thống miễn dịch ở vật chủ và thúc đẩy sự xâm nhập của phế cầu [32]. Khi vật chủ không thể loại bỏ phế cầu sau khi xâm lấn đường hô hấp trên, vi khuẩn sẽ nhân lên, phá vỡ cân bằng hệ vi sinh vật tại đường hô hấp, phế cầu tiếp tục đi vào nhu mô phổi và gây viêm phổi [33]. Ðặc tính kháng kháng sinh của vi khuẩn có thể là đề kháng tự nhiên hoặc đề kháng thu được. + Ðề kháng tự nhiên là đặc điểm sinh học của một loài, thường có được do yếu tố di truyền với mục đích bảo vệ vi khuẩn khỏi tác động của kháng sinh. Ðặc điểm này xuất hiện ở tất cả các cá thể của loài một cách tự nhiên thay vì là kết quả của áp lực chọn lọc từ môi trường hoặc hiện tượng truyền gen ngang (Horizontal gene tranfers-HGT). Ngoài ra các lỗ màng cũng hạn chế sự xâm nhập của kháng sinh thông qua sự sàng lọc về kích cỡ, tính chất kỵ nước. + Đề kháng thu được là đề kháng có được nhờ đột biến gen, nhận được gen đề kháng từ bên ngoài thông qua HGT hoặc kết hợp cả 2 cơ chế này. Ðề kháng thu được chỉ giới hạn ở một số dòng vi khuẩn chịu áp lực chọn lọc kháng sinh. Thông thường đột biến xảy ra do lỗi trong quá trình
6 sao chép ADN, các đột biến này có thể xảy ra ở một điểm hoặc nhiều điểm trên gen cấu trúc hoặc gen điều hòa. Trong khi đó, cơ chế kháng thông qua việc tăng cường biểu hiện của bơm đẩy lại do đột biến ở promoter gây ra. Các đột biến này cũng đóng vai trò quan trọng trong các cơ chế đề kháng khác thay đổi đích tác động, hay thay đổi khả năng xâm nhập của kháng sinh qua màng tế bào. Trong tự nhiên, tần suất đột biến được duy trì ở mức rất thấp là nhờ cơ chế bảo vệ và sửa chữa ADN và sửa chữa lỗi sai trong quá trình sao chép ADN của vi khuẩn. Tuy nhiên, cũng có những loài có tỉ lệ đột biến rất cao. Chúng đóng một vai trò rất quan trọng trong sự tiến hóa của tính đề kháng kháng sinh [34], [35]. + Phế cầu tồn tại và phát triển được ở niêm mạc đường hô hấp nhờ có enzym phân hủy IgA của biểu mô đường hô hấp. Nhờ các protein bề mặt mà phế cầu bám dính đặc hiệu vào tế bào biểu mô. Tại đây, phản ứng viêm được hình thành nhờ tập trung các tế bào có thẩm quyền miễn dịch, giải phóng các hóa chất trung gian và chất hóa ứng động có nguồn gốc tế bào, thể dịch, đặc biệt bổ thể có vai trò quan trọng trong miễn dịch tự nhiên và mắc phải của vật chủ chống lại sự nhiễm phế cầu. Phế cầu nhờ vào vỏ có khả năng chống thực bào nên tránh được sự thực bào, chúng sản xuất ra các chất phá hủy các tế bào nội mô, phá hủy mô liên kết giữa các tế bào của tổ chức, tiếp tục bám dính, lan tràn vào tổ chức và gây bệnh [31], [36]. - Các yếu tố nguy cơ: Trẻ nhỏ dưới 2 tuổi, nhất là trẻ sơ sinh; Trẻ sinh thiếu cân < 2500 gram; Mắc phối hợp các bệnh: sởi, tiêu chảy, suy dinh dưỡng, dị tật bẩm sinh, suy giảm miễn dịch…; Trẻ sống trong môi trường khí hậu ô nhiễm, lạnh, thời tiết giao mùa thay đổi đột ngột, độ ẩm cao; Môi trường ô nhiễm, đông đúc. Trẻ không được tiêm chủng đầy đủ và đúng lịch; Thiếu vitamin A, kẽm, không bú mẹ, trẻ suy dinh dưỡng [35], [36] 1.1.4. Một số đặc điểm dịch tễ học viêm phổi do phế cầu Tình hình viêm phổi do phế cầu ở trẻ em trên thế giới Tỷ lệ mắc viêm phổi hằng năm tại Bắc Mỹ và châu Âu ít nhất là 10~20/100000 dân và có số liệu cho rằng tỷ lệ này có thể lên đến 40/100.000
7 dân. Phân tích tổng hợp từ 40 nghiên cứu trên thế giới cho thấy, hàng năm, có 150 triệu trẻ mắc viêm phổi, 11-20 triệu trẻ phải nhập viện và 2 triệu trẻ em tử vong do viêm phổi. Dữ liệu mới nhất của UNICEF chứng minh rằng vi khuẩn phế cầu đóng vai trò gây ra 50% các trường hợp tử vong ở trẻ em, trong đó gần 70% trường hợp tử vong đến từ các nước đang phát triển, chủ yếu là khu vực châu Phi và Đông Nam Á [37]. Tại các nước đang phát triển tỷ lệ trẻ mắc viêm phổi do phế cầu khá cao. Nghiên cứu của Mạng lưới GABRIEL từ 2010-2014 tại 8 nước đang phát triển và mới nổi là Campuchia, Trung Quốc, Haiti, Ấn Độ, Madagascar, Mali, Mông Cổ và Paraguay – những nơi có tỷ lệ bao phủ vắc xin liên hợp phế cầu thấp nhằm xác định các vi sinh vật liên quan đến viêm phổi ở trẻ em < 5 tuổi. Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc dao động từ 35,5% - 48,2% [38]. Hsin Chi và cộng sự (2020) tại Đài Loan, nghiên cứu viêm phổi ở trẻ em từ 6 tuần đến 18 tuổi, thấy rằng phế cầu là nguyên nhân gây bệnh hàng đầu, chiếm 31,6% [39]. Tại các nước phát triển, tỷ lệ này thấp hơn, trung bình khoảng 25% [40]. Theo một nghiên cứu trên 1105 chủng S. pneumoniae phân lập từ 4963 trẻ em bị viêm phổi ở 11 quốc gia Châu Á và Trung Đông. Tỷ lệ hiện mắc cao nhất là ở Ấn Độ (43,2%) và thấp nhất là ở Singapore (9,0%). Trong đó, có 349 (31,6%) trẻ < 12 tháng tuổi, 243 (22%) từ 1–2 tuổi, 114 (10,3%) từ 2–3 tuổi, 366 (33,1%) từ 3–4 tuổi và 33 (3,0%) từ 4–5 tuổi [41]. Ở trẻ em, tỷ lệ mắc viêm phổi do vi khuẩn ở các nước đang phát triển còn khá cao, trong đó phế cầu chiếm tỷ lệ cao nhất (42%) [42]. Báo cáo của Gánh nặng bệnh tật toàn cầu, tỷ lệ tử vong của viêm phổi do phế cầu ở trẻ em dưới 5 tuổi là khác nhau tùy khu vực, cao nhất là khu vực Đông Nam Á, chiếm 61.2% trong tổng số tử vong do viêm phổi ở cùng độ tuổi, thấp nhất là khu vực phát triển Bắc Mỹ, chiếm 46,6% [43]. Tình hình viêm phổi do phế cầu ở trẻ em Việt Nam Ở nước ta, cho đến nay chưa có số liệu thống kê về tỷ lệ mắc viêm phổi do phế cầu ở trẻ em trên toàn quốc. Tuy nhiên, hầu hết nghiên cứu của các tác giả tiến hành trong những thời gian và địa điểm khác nhau đều cho kết quả
8 phế cầu là nguyên nhân hàng đầu gây viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi. Theo Đinh Thị Yến và CS (2015), nghiên cứu viêm phổi thùy ở trẻ em tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, phế cầu chiếm 50% [44]. Theo Hoàng Ngọc Anh và CS (2017), nghiên cứu tại khoa Hô hấp Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, phế cầu chiếm 60% [5]. Nghiên cứu của Quế Anh Trâm (2022) trên 169 bệnh nhi viêm phổi do phế cầu từ 1 tháng - 15 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 9/2015 đến 12/ 2018 cho thấy, tỷ lệ viêm phổi do phế cầu chiếm 41,52%, tập trung chủ yếu độ tuổi từ 2 tháng đến 2 tuổi (78,1%) [45]. Theo Trịnh Thị Ngọc (2017) nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa, tỷ lệ phân lập được phế cầu là cao nhất với 34,5% [16], [46]. Theo Đặng Đức Anh trong nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính ở trẻ em < 5 tuổi, tỷ lệ phân lập được vi khuẩn là: 41,9%, vi rút là 9,1%, trong số viêm phổi do vi khuản S. pneumoniae chiếm 38,5% [47]. Quách Ngọc Ngân và CS (2014) nghiên cứu ở trẻ từ 2 tháng - 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi đồng Cần Thơ thấy, tỷ lệ viêm phổi so S. pneumoniae (47,1%), sau đó là S. aureus (20,6%); M. catarrhalis (14,7%), H. influenzae (8,8%), K. pneumoniae (5,9%) và P. aeruginosa (2,9%) [48]. Trước đây khi chưa có kháng sinh, tỷ lệ tử vong/mắc tại các bệnh viện là 20- 40%, tỷ lệ này giảm còn 5-10% sau khi kháng sinh được sử dụng rộng rãi. Nhưng đối với những trẻ suy dinh dưỡng, trẻ sinh thiếu tháng hoặc mắc các bệnh bẩm sinh như tim mạch, thì tỷ lệ khoảng 30%, thậm chí trên 50% [49]. Một số yếu tố dịch tễ liên quan đến viêm phổi do phế cầu - Tuổi: viêm phổi do phế cầu gặp ở tất cả các độ tuổi nhưng chủ yếu gặp ở trẻ dưới 2 tuổi [31], [50]. - Giới tính: Trẻ trai có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn so với trẻ nữ [51], [52]. - Mùa: Viêm phổi do phế cầu ở trẻ em hay gặp nhất trong mùa lạnh và ít gặp hơn trong mùa thu [53]. 1.1.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi phế cầu - Đặc điểm lâm sàng Bệnh nhân bị viêm phổi thường có biểu hiện phối hợp của nhiều triệu chứng, bao gồm: các triệu chứng hô hấp, đặc biệt là ho (75%), khó thở (65%),