Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số thay đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến thông thường bằng uống Methotrexate kết hợp chiếu tia cực tím dải hẹp (UVB-311nm)

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:171

Thêm vào BST

Báo xấu

24
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của Luận án nhằm xác định một số thay đổi miễn dịch trong máu (TCD4, TCD8 và IL-2, IL4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF- α, INF-γ) của bệnh nhân vảy nến thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị bằng uống Methotrexate kết hợp chiếu tia cực tím dải hẹp (UVB-311nm). Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số thay đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến thông thường bằng uống Methotrexate kết hợp chiếu tia cực tím dải hẹp (UVB-311nm)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ----------------------------------------- PHẠM DIỄM THÚY NGHIÊN CỨU MỘT SỐ THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN THÔNG THƯỜNG BẰNG UỐNG METHOTREXATE KẾT HỢP CHIẾU TIA CỰC TÍM DẢI HẸP (UVB-311NM) LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ------------------------------------------------------- PHẠM DIỄM THÚY NGHIÊN CỨU MỘT SỐ THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN THÔNG THƯỜNG BẰNG UỐNG METHOTREXATE KẾT HỢP CHIẾU TIA CỰC TÍM DẢI HẸP(UVB-311 NM) Chuyên ngành: Da liễu Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. ĐẶNG VĂN EM 2. PGS.TS. LÝ TUẤN KHẢI HÀ NỘI – 2020
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: 1. Đây là luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của 2 Thầy: - PGS.TS Đặng Văn Em - PGS.TS Lý Tuấn Khải 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2020 Tác giả Phạm Diễm Thúy
LỜI CẢM ƠN Để thực hiện thành công luận án, trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến hai Thầy hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đặng Văn Em và PGS.TS Lý Tuấn Khải đã định hướng cho tôi từ những ngày đầu tiên lựa chọn đề tài nghiên cứu, truyền dạy cho tôi, giúp đỡ, hỗ trợ cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để tôi hoàn thành luận án này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn chân thành tới: Ban Giám đốc, Phòng Sau Đại học, Bộ môn-Khoa Da liễu dị ứng, Khoa Hóa nghiệm, Khoa Sinh hóa của Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tiếp nhận và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện các nội dung luận án. Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Kiên Giang đã tạo điều kiện cho tôi được làm nghiên cứu sinh tại Viện NCKHYDLS108. Trung tâm nghiên cứu ứng dụng Y dược học Quân sự-Học viên Quân y và TS.BS Đỗ Khắc Đại đã tận tình giúp đỡ tôi trong thực hiện các xét nghiệm miễn dịch. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS.BS Bùi Thị Vân, TS.BS Lê Anh Tuấn và các Thầy Cô trong chuyên ngành Da liễu đã luôn dạy bảo, giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu này. Tôi bảy tỏ lòng biết ơn chân thành nhất tới các bệnh nhân vảy nến đã đồng ý tham gia nghiên cứu để tôi thực hiện được nghiên cứu này. Cuối cùng, tôi cảm ơn chân thành các bạn bè, đồng nghiệp và gia đình đã luôn đồng hành, động viên và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án. Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2020 Phạm Diễm Thúy
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT APC Antigen presenting cell Tế bào trình diện kháng nguyên ALT Alanine Aminotransferase AST Aspartate Aminotransferase BB-UVB Broadband Ultraviolet B Tia UVB phổ rộng CLA Cutaneous lymphocyte-associated Kháng nguyên liên quan lympho da antigen CD Cluster of differentiation DC Dendritic cell Tế bào đuôi gai DLQI Dermatology life quality index Chỉ số chất lượng cuộc sống da liễu FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu ở người ICAM-1 Intercellular Adhesion Molecule 1 Phân tử liên kết tế bào nhóm 1 IFN-γ Interferon-γ IL Interleukin KN Kháng nguyên KT Kháng thể JAK Janus kinase LFA Lymphocyte function-associated Kháng nguyên liên quan lymho antigen MED Minimal erythema dose Liều đỏ da tối thiểu MHC Major Histocompatability complex Phức hợp phù hợp mô chính MTX Methotrexate NB-UVB Narrowband ultraviolet B Tia UVB dải hẹp NNC Nhóm nghiên cứu NĐC Nhóm đối chứng NNK Nhóm người khỏe
PGA Physician’s Global Assessment Đánh giá của bác sĩ PASI Psoriasis Area and Severity Index Chỉ số độ nặng và diện tích vảy nến PUVA Psoralen + Ultraviolet A Psoralen kết hợp UVA TCD4 T Helper Tế bào T hỗ trợ TCD8 T suppressor T ức chế Th1 T helper 1 Tế bào lympho T hỗ trợ 1 Th17 T helper 17 Tế bào lympho T hỗ trợ 17 TNF Tumor Necrosis Factors Yếu tố hoại tử u UVA Ultraviolet A Tia cực tím bước sóng A UVB Ultraviolet B Tia cực tím bước sóng B UVC Ultraviolet C Tia cực tím bước sóng C VNTT Vảy nến thông thường
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH ẢNH ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 3 1.1. Bệnh vảy nến thông thường...............................................................................3 1.1.1. Dịch tễ học bệnh vảy nến .............................................................................3 1.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến thông thường ..........................................4 1.1.3. Sinh bệnh học bệnh vảy nến thông thường ..................................................5 1.2. Vai trò TCD và cytokine trong bệnh vảy nến thông thường ...........................21 1.2.1. Vai trò TCD4, TCD8 trong bệnh VNTT ...................................................22 1.3. UVB-311nm và methotrexate trong điều trị bệnh vảy nến .............................29 1.3.1. UVB-311nm trong điều trị bệnh vảy nến thông thường ............................29 1.4.2. Nghiên cứu điều trị bệnh VNTT bằng MTX kết hợp chiếu UVB-311nm trên Thế giới và Việt Nam ...................................................................................36 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 38 2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................................38 2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ................................................................................38 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .......................................................................38 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ .....................................................................................39 2.2. Vật liệu nghiên cứu..........................................................................................40 2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................42 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................................43 2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................................43 2.3.3. Các bước tiến hành ....................................................................................44 2.3.4. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu .........................................................47
2.3.5. Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu .....................................................48 2.3.6. Các chỉ tiêu đánh giá kết quả điều trị.........................................................52 2.3.7. Xử lý số liệu ...............................................................................................54 2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ...................................................................54 2.4.1. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................................54 2.4.2. Thời gian nghiên cứu .................................................................................55 2.5. Đạo đức nghiên cứu .........................................................................................55 2.6. Hạn chế của đề tài ............................................................................................55 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 57 3.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến .........................57 3.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến ................................................57 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến ...................................................61 3.2. Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong máu của bệnh nhân VNTT mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị của NNC ..................................................................64 3.2.1. Kết quả TCD4, TCD8 máu ngoại vi của bệnh nhân VNTT mức độ vừa và nặng của NNC ......................................................................................................64 3.2.2. Kết quả định lượng các cytokine huyết thanh bệnh nhân VNTT mức độ vừa và nặng của NNC ..........................................................................................66 3.3. Kết quả điều trị bệnh VNTT mức độ vừa và nặng bằng uống MTX liều thấp kết hợp chiếu UVB-311nm.....................................................................................73 3.3.1. Đặc điểm cá nhân của 2 nhóm ...................................................................73 3.3.2. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu .......................................................73 3.3.3. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng .........................................................78 3.3.4. So sánh kết quả điều trị của 2 nhóm ..........................................................82 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................ 84 4.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến .........................84 4.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến ................................................84 4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến ...................................................96 4.2. Kết quả xét nghiệm miễn dịch trong máu bệnh nhân VNTT mức độ vừa và nặng của NNC ........................................................................................................99
4.2.1. Kết quả TCD4, TCD8 trong máu của NNC ..............................................99 4.2.2. Kết quả định lượng cytokine trong máu của NNC ..................................101 4.3. Kết quả điều trị bệnh VNTT mức độ vừa và nặng bằng uống Methotrexate liều thấp kết hợp chiếu UVB-311nm ....................................................................106 4.3.1. Đặc điểm cá nhân của 2 nhóm .................................................................106 4.3.2. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu .....................................................106 4.3.3. Kết quả điều trị của nhóm đối chứng .......................................................110 4.3.4. So sánh kết quả điều trị của 2 nhóm ........................................................112 KẾT LUẬN .............................................................................................................115 KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………117 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân mắc vảy nến theo nhóm tuổi ..................................... 57 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân mắc vảy nến theo mùa............................................... 60 Bảng 3.3. Các bệnh kết hợp gặp trong bệnh vảy nến................................................ 60 Bảng 3.4. Một số yếu tố khởi động gặp trong bệnh vảy nến .................................... 61 Bảng 3.5. Các thể lâm sàng của bệnh vảy nến .......................................................... 62 Bảng 3.6. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ............................................................... 64 Bảng 3.7. Kết quả số lượng TCD4, TCD8 trong máu bệnh nhân VNTT ................. 64 Bảng 3.8. Liên quan giữa số lượng TCD4 với mức độ bệnh .................................... 65 Bảng 3.9. Liên quan giữa số lượng TCD8 với mức độ bệnh .................................... 65 Bảng 3.10. Liên quan giữa TCD4 với giới tính ......................................................... 66 Bảng 3.11. Liên quan giữa TCD8 với giới tính ........................................................ 66 Bảng 3.12. Đặc điểm cá nhân của 2 nhóm ................................................................ 67 Bảng 3.13. So sánh nồng độ cytokine trước điều trị của NNC với NNK ................. 67 Bảng 3.14. So sánh nồng độ cytokine trước điều trị của NNC mức vừa với NNK .. 68 Bảng 3.15. So sánh nồng độ cytokine trước điều trị của NNC mức nặng với NNK 68 Bảng 3.16. So sánh nồng độ cytokine giữa các mức độ bệnh của NNC................... 69 Bảng 3.17. Liên quan giữa nồng độ cytokine với giới tính của NNC ...................... 69 Bảng 3.18. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với nhóm tuổi của NNC ............. 70 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với tuổi bệnh của NNC .............. 70 Bảng 3.20. So sánh nồng độ cytokine sau điều trị của NNC và NNK ..................... 71 Bảng 3.21. So sánh nồng độ cytokine trước-sau điều trị của NNC .......................... 71 Bảng 3.22. So sánh cytokine trước-sau điều trị mức độ vừa của NNC .................... 72 Bảng 3.23. So sánh cytokine trước-sau điều trị mức độ nặng của NNC .................. 72 Bảng 3.24. So sánh đặc điểm cá nhân của 2 nhóm nghiên cứu ................................ 73 Bảng 3.25. Kết quả điều trị của NNC theo mức độ bệnh ......................................... 75 Bảng 3.26. Kết quả điều trị của NNC theo tuổi bệnh ............................................... 76 Bảng 3.27. Kết quả điều trị của NNC theo tuổi đời .................................................. 76 Bảng 3.28. Kết quả xét nghiệm máu trước và sau điều trị của NNC ........................ 76
Bảng 3.29. Tỷ lệ tái phát sau điều trị của NNC ........................................................ 77 Bảng 3.30. Kết quả điều trị của NĐC theo mức độ bệnh ......................................... 79 Bảng 3.31. Kết quả điều trị của NĐC theo tuổi bệnh ............................................... 80 Bảng 3.32. Kết quả điều trị của NĐC theo tuổi đời .................................................. 80 Bảng 3.33. Kết quả xét nghiệm máu trước và sau điều trị của NĐC ........................ 80 Bảng 3.34. Tỷ lệ tái phát sau điều trị của NĐC ....................................................... 81 Bảng 3.35. So sánh chỉ số PASI của 2 nhóm trước và sau điều trị ........................... 82 Bảng 3.36. So sánh tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của 2 nhóm ........... 83 Bảng 3.37. So sánh tỷ lệ tái phát của 2 nhóm sau 1 tháng ........................................ 83 Bảng 3.38. So sánh tỷ lệ tái phát của 2 nhóm sau 2 tháng ........................................ 83 Bảng 3.39. So sánh tỷ lệ tái phát của 2 nhóm sau 3 tháng ........................................ 83
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân mắc vảy nến theo tuổi khởi phát………...………57 Biểu đồ 3.2. Phân bố về thời gian bị bệnh của bệnh nhân vảy nến .......................... 58 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân mắc vảy nến theo giới ........................................... 58 Biểu đồ 3.4. Phân bố bệnh nhân mắc vảy nến theo nghề nghiệp .............................. 59 Biểu đồ 3.5. Tiền sử gia đình trong bệnh vảy nến .................................................... 59 Biểu đồ 3.6. Vị trí tổn thương lúc khởi phát bệnh .................................................... 61 Biểu đồ 3.7. Vị trí tổn thương hiện tại ...................................................................... 62 Biểu đồ 3.8. Các thể lâm sàng bệnh vảy nến thông thường ...................................... 63 Biểu đồ 3.9. Phân bố mức độ bệnh vảy nến .............................................................. 63 Biểu đồ 3.10. Thay đổi chỉ số PASI theo tuần của NNC .......................................... 74 Biểu đồ 3.11. Kết quả điều trị của NNC theo mức độ đánh giá theo tuần................ 75 Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của NNC ........ 77 Biểu đồ 3.13. Thay đổi chỉ số PASI theo tuần của nhóm đối chứng ........................ 78 Biểu đồ 3.14. Kết quả điều trị của NĐC theo mức độ đánh giá theo tuần................ 79 Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của NĐC ........ 81 Biểu đồ 3.16. So sánh kết quả điều trị theo mức độ đánh giá của 2 nhóm ............... 82
DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1. Quan niệm về sinh bệnh học vảy nến theo thời gian ............................... 11 Hình 1.2. Cytokine điều tiết biệt hóa tế bào TCD4 ra các tập con chức năng .......... 12 Hình 1.3. Mô hình hiện tại của sinh bệnh học bệnh vảy nến .................................... 15 Hình 1.4. Sinh bệnh học bệnh vảy nến hiện nay ....................................................... 16 Hình 1.5. Vai trò của các yếu tố viêm trong bệnh vảy nến ....................................... 23 Ảnh 2.1. Đóng gói Methotrexate .............................................................................. 40 Ảnh 2.2: Bộ kit xét nghiệm 7 cytokine ..................................................................... 41 Ảnh 2.3. Kit xét nghiệm cytokine IL-17 ................................................................... 41 Ảnh 2.4. Hệ Thống Bio-Plex xét nghiệm cytokine ................................................... 42 Ảnh 2.5: Bộ đèn UVB-311nm tại Khoa Da liễu-Dị ứng, BVTƯQĐ 108 ................ 42 Ảnh 2.6. Kết quả xét nghiệm các CD ....................................................................... 49
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh vảy nến là bệnh viêm mạn tính, gặp mọi lứa tuổi, mọi giới, khắp mọi châu lục. Tỷ lệ bệnh vảy nến trong cộng đồng chiếm 1-5% dân số thế giới [1],[2] và từ năm 1970 đến năm 2000, tỷ lệ người mắc vảy nến tăng lên gấp đôi [3]. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu rộng và chính xác trong cộng đồng dân cư mà chỉ có tỷ lệ bệnh nhân vảy nến điều trị nội trú tại phòng khám chiếm 6,44% [4] và tỷ lệ bệnh vảy nến điều trị nội trú tại Khoa Da liễu dị ứng - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ năm 2000 đến 2010 chiếm 9,8% tổng số bệnh da [5]. Lâm sàng bệnh vảy nến là các mảng cộm đỏ trên có nhiều vảy với kích thước khác nhau, ranh giới rõ với vùng da lành. Tổn thương hay khu trú ở các vùng tỳ đè và đối xứng [6],[7]. Bệnh vảy nến có hai tuýp [6],[8] và hai thể lâm sàng gồm vảy nến thông thường chiếm 85-90% và vảy nến đặc biệt chiếm 10-15% [6],[9]. Bệnh ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng cuộc sống, là gánh nặng cho gia đình và xã hội. Bệnh kết hợp như bệnh tim mạch, đột quị... làm cho bệnh càng trầm trọng thêm, có thể gây suy giảm sức lao động, gây tàn phế, thậm chí tử vong [10]. Sinh bệnh học bệnh vảy nến thông thường (VNTT) vẫn chưa sáng tỏ hoàn toàn nhưng đến nay đa số các tác giả đồng thuận là bệnh vảy nến có cơ địa di truyền (vảy nến tuýp I), có cơ chế tự miễn với những rối loạn miễn dịch và được khởi động bởi một số yếu tố như stress, chấn thương da, nhiễm khuẩn khu trú, một số thuốc, thời tiết khí hậu, nội tiết...[2],[7],[11]. Rối loạn miễn dịch trong bệnh vảy nến, được thể hiện rõ là có nhiều cytokine tăng cao ở bệnh nhân vảy nến, đặc biệt là các cytokine Th1/Th17 [12],[13]. Chính các cytokine này đóng vai trò duy trì và tạo nên hai đặc tính quan trọng của bệnh vảy nến là tăng sản các tế bào thượng bì và viêm [12]. Trục IL-23/Th17 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh vảy nến, ức chế trục này đem lại nhiều kết quả trong điều trị [12]. Chiến lược điều trị bao gồm giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì, với các thuốc tại chỗ, toàn thân và quang, quang hóa, cùng với chiến lược dùng thuốc đơn độc, kết hợp luân chuyển và kế tiếp đã mang lại hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc. Methotrexate (MTX) đến nay vẫn là tiêu chuẩn
2 vàng trong điều trị bệnh vảy nến [6],[14],[15], mặc dù có một số tác dụng phụ [16]. MTX là một chất đối kháng acid folic, ức chế tăng sinh trực tiếp các tế bào thượng bì, MTX còn có tác dụng chống viêm mạnh, ức chế tăng sinh gián tiếp thông qua vai trò giảm nồng độ các cytokine [15],[17]. Điều trị bệnh vảy nến bằng chiếu tia cực tím dải hẹp (UVB-311nm) có hiệu quả làm sạch tổn thương nhanh, giảm nồng độ một số cytokine, thời gian tái phát kéo dài, ít tác dụng không mong muốn [18],[19],[20]. Kết hợp MTX và chiếu tia cực tím UVB-311nm là phương pháp điều trị có hiệu quả, giảm được liều MTX. Tại Việt Nam, đến nay chưa có công trình nào công bố kết quả định lượng cytokine trước và sau điều trị bệnh VNTT bằng uống MTX kết hợp chiếu UVB-311nm. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số thay đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến thông thường bằng uống Methotrexate kết hợp chiếu tia cực tím dải hẹp (UVB-311nm)”. 1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến tại Khoa Da liễu - Dị ứng BVTƯQĐ 108 từ 8/2015 - 5/2018. 2. Xác định một số thay đổi miễn dịch trong máu (TCD4, TCD8 và IL-2, IL- 4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF- α, INF-γ) của bệnh nhân vảy nến thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị bằng uống Methotrexate kết hợp chiếu tia cực tím dải hẹp (UVB-311nm). 3. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh vảy nến thông thường mức độ vừa và nặng bằng uống Methotrexate kết hợp chiếu tia cực tím dải hẹp (UVB-311nm).
3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh vảy nến thông thường 1.1.1. Dịch tễ học bệnh vảy nến Hippocrates là người đầu tiên mô tả bệnh vảy nến trong y văn. Trải qua thời gian có rất nhiều tên gọi khác nhau. Năm 1801, Robert Willan là người đầu tiên mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh và đặt tên là Psoriasis, lấy từ chữ Hy Lạp “Psora” [4]. Tại Việt Nam, Đặng Vũ Hỷ là người đầu tiên đặt tên cho bệnh “Vảy nến”, xuất phát từ đặc điểm tổn thương da của bệnh, có nhiều lớp vảy trắng đục, dễ bong, khi cạo bong vụn ra từng mảnh nhỏ giống như cạo một cây nến trắng hoặc một vết nến nhỏ trên mặt bàn [4]. Tỷ lệ mắc bệnh vảy nến: Tỷ lệ bệnh vảy nến khác nhau theo các tác giả, theo thời gian, theo vùng địa lý từ 0-11,8% [1],[2],[8],[21]. Vảy nến có xu hướng gặp nhiều ở vùng ấm áp bắc bán cầu, vùng Cáp ca và thay đổi theo địa dư [8]. Ở Châu Âu, tỷ lệ mắc vảy nến từ 0,6-6,5% còn ở Mỹ là 3,15% và có xu hướng gia tăng trong 2 thập niên gần đây [22]. Theo Zhang và cộng sự-2018, bệnh vảy nến chiếm 2-3% dân số [2], theo Benhadou và cộng sự-2019, bệnh chiếm khoảng 3% dân số [1]. Còn đối với trẻ em, trong những năm gần đây, tỷ lệ mắc vảy nến theo tuổi ngày càng tăng cả trẻ nam và nữ [23]. Ở Việt Nam, khảo sát tại huyện Kinh Môn, Hải Dương cho thấy tỷ lệ mắc vảy nến chiếm 1,5% dân số [11]. Tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108, tổng kết 10 năm (2000-2010) thì tỷ lệ bệnh vảy nến điều trị nội trú chiếm 9,8% [5]. Phân bố giới tính trong bệnh vảy nến: Theo Meglio và cộng sự-2014, vảy nến gặp cả hai giới như nhau [8]. Tại Việt Nam, các nghiên cứu khác nhau về địa lý, thời gian nên kết quả phân bố nam, nữ có khác nhau. Tuổi trong bệnh vảy nến: Bệnh vảy nến có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng ít gặp ở trẻ dưới 8 tuổi, hay gặp nhất là từ 15-30 tuổi nhưng có thể gặp lúc mới sinh cũng như 80-90 tuổi [21]. Theo Christophers-2008, bệnh vảy nến gặp cả ở trẻ sơ
4 sinh và tuổi 88 [8]. Người lớn (0,91-8,5%) bị vảy nến nhiều hơn trẻ em (0-2,1%) và tỷ lệ cao nhất độ tuổi 30-39 và xung quanh 60 tuổi [8]. Thể bệnh vảy nến: 2 thể bệnh vảy nến chính là vảy nến thông thường, chiếm khoảng 80-85% tổng số bệnh vảy nến (chấm, giọt, đồng tiền, mảng) và vảy nến thể đặc biệt chiếm 10-15% (vảy nến mụn mủ, vảy nến đỏ da toàn thân và viêm khớp vảy nến) [9],[11]. 1.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến thông thường 1.1.2.1. Triệu chứng lâm sàng Tổn thương cơ bản của bệnh vảy nến là các mảng sẩn đỏ, thường nổi lên mặt da so với xung quanh, ranh giới rõ, bề mặt nhiều vảy da trắng đục, hơi bóng, kích thước to nhỏ khác nhau [4],[8],[11]. Đa số các tác giả cho thấy vị trí tổn thương khởi phát trong bệnh vảy nến là vùng da đầu chiếm tỷ lệ từ 30-90% [4],[8],[11]. Tổn thương các mảng vùng đầu đơn độc thường khó chẩn đoán xác định, phải làm mô bệnh học [8],[11]. Ngoài ra tổn thương hay gặp ở các vùng tỳ đè, vùng hay bị cọ xát như khuỷu tay, đầu gối, mấu chuyển, xương cùng, mặt trước cẳng chân, mặt duỗi cẳng tay… Các tổn thương thường sắp xếp có tính chất đối xứng hai bên. Tổn thương vảy nến có thể xuất hiện trên vết mổ, vết bỏng, tiêm chủng…[4],[8],[11]. Bệnh vảy nến ít ngứa gặp 20-30% các trường hợp và mức độ ngứa phụ thuộc vào sự nhạy cảm của từng bệnh nhân. Ngứa thường chỉ ở giai đoạn hoạt động bệnh và gắn với một trạng thái tâm lý đặc biệt [4],[6]. Số lượng tổn thương thời kỳ khởi phát có thể là đơn độc nhưng thường là nhiều vị trí, cá biệt có trường hợp phát toàn thân. Kích thước tổn thương có thể chấm, giọt, đồng tiền hay mảng và xác định mức độ nặng bằng PASI (Psoriasis Area and Severity Index) [ 6],[8]. 1.1.2.2. Các thể lâm sàng của VNTT Theo Hội da liễu Việt Nam, bệnh vảy nến có hai thể chính: Vảy nến thông thường và vảy nến đặc biệt [6],[9]. Trong đó, vảy nến thông thường có các thể: - Vảy nến thể mảng: Thường là các đám mảng lớn trên 2 cm đường kính, có khi nhiều mảng liên kết lại với nhau chiếm một diện tích lớn, hay gặp ở các vùng tỳ
5 đè, tiến triển mạn tính, vảy da thường nhiều, dày đặc, đặc biệt ở vùng đầu [4],[8],[11]. Đây là thể lâm sàng hay gặp nhất, chiếm trên 80% các trường hợp vảy nến [6],[8],[9]. - Vảy nến thể đồng tiền: Những đám thường có hình tròn như đồng tiền từ 1- 2 cm đường kính, vùng trung tâm nhạt màu hơn, ngoại vi đỏ thẫm, ranh giới rõ, tiến triển mạn tính [8],[11]. - Vảy nến thể giọt: Kích thước tổn thương dưới 1 cm đường kính, bệnh thường xảy ra đột ngột ở trẻ em, thanh thiếu niên, thường liên quan đến nhiễm liên cầu đường hô hấp trên, viêm tai giữa, đáp ứng tốt với điều trị bằng kháng sinh [4],[8],[11] và chiếm 8-10% các trường hợp vảy nến [4],[6]. 1.1.2.3. Tuýp vảy nến thông thường - Vảy nến tuýp I: Tuổi khởi phát sớm (trước 40 tuổi), có cơ địa di truyền, có mang HLA-Cw6 và HLA-DR7. - Vảy nến tuýp II: Khởi phát bệnh muộn (sau 40 tuổi), không có cơ địa di truyền, không liên quan với HLA-Cw6 và HLA-DR7 [8],[11]. 1.1.2.4. Mức độ bệnh của VNTT - Dựa vào PASI, bệnh vảy nến thông thường được chia ra 3 mức độ: Mức độ nhẹ PASI:
6 - HLA và bệnh VNTT: Henseler và cộng sự nhận thấy có sự kết hợp chặt chẽ giữa HLA-Cw6 của vảy nến tuýp I với tuổi khởi phát bệnh trước 40 tuổi [26],[27]. Zhang và cộng sự, nghiên cứu trên người Hán ở Đông Nam Trung Quốc cho thấy HLA-Cw6 có liên quan chặt chẽ với bệnh vảy nến, là yếu tố quyết định tính nhạy cảm mạnh nhất cho sự phát triển của bệnh vảy nến khởi phát sớm [28]. Cũng trong thời gian đó, nhiều nghiên cứu đã xác nhận sự mất cân bằng quan trọng giữa các kháng nguyên (KN) HLA-Cw6, HLA-BW55, HLA-B13, HLA-A1, HLA- B16 và HLA-B35 ở bệnh nhân vảy nến [11],[26], trong đó liên quan chặt chẽ nhất là HLA-Cw6. Những người mang HLA-Cw6 có nguy cơ mắc vảy nến tăng 10-20 lần [8],[11]. Bên cạnh HLA lớp I, các nghiên cứu về sau này đã quan tâm thêm vai trò của HLA lớp II. Nghiên cứu trên 91 bệnh nhân vảy nến thông thường, cho thấy có liên quan đến các HLA lớp I (HLA-Cw6) và lớp II (HLA-DR7), đa số bệnh nhân có tính đặc thù HLA-Cw6 (91,9%) đều có KN HLA-DR7, trong khi nhóm chứng là 50,3% [11]. Mặt khác, một sự kết hợp rất đáng kể giữa khởi phát bệnh sớm và sự có mặt các KN HLA-Cw6, HLA-DR7 đã được tìm thấy (HLA-Cw6: 70%, HLA-DR7: 80,4%), ngược lại, KN HLA-DR7 được biểu hiện chỉ 28,6% trên bệnh nhân khởi phát muộn và không có KN HLA-Cw6 (tuýp II) [11]. - Gen VNTT: Gần đây, nhờ sự giải mã bộ gen người ta nhận thấy có sự hiện diện của nhiều vị trí trên nhiễm sắc thể (NST) có liên quan đến vảy nến, được gọi là PSORS1, bao gồm: 6p21.3, PSORS2: 17q, PSORS3: 4q, PSORS4: 1q21, PSORS5: 3q21, PSORS6: 19p, PSORS7: 1p, PSORS8:16q, PSORS9: 4q31, PSORS10: 18p11, PSORS11: 5q31-q33 và PSORS12: 20q13. Trong đó, HLA-Cw6 và PSORS1 là gen nhạy cảm chính đối với bệnh vảy nến [25],[29],[30]. Richardson xác định 85% bệnh nhân vảy nến khởi phát trước 40 tuổi có KN HLA-Cw6 và có biểu hiện lâm sàng nặng hơn, khởi phát sau 40 tuổi chỉ 15% có HLA-Cw6 [30]. - Lịch sử gia đình trong bệnh VNTT: Theo Naldi và cộng sự-1995, tỷ lệ gặp tiền sử gia đình từ 4-91% số bệnh nhân và nếu bệnh khởi phát càng sớm thì càng tìm thấy các trường hợp bị bệnh vảy nến trong gia đình và coi như là một yếu tố rủi ro [31]. Nghiên cứu sinh đôi cho thấy, có 67% sinh đôi cùng trứng, 18% sinh
7 đôi khác trứng bị vảy nến [32]. Tuy nhiên, lịch sử gia đình, di truyền là đa yếu tố, không có một yếu tố riêng biệt nào có thể gây được bệnh vảy nến mà có lẽ do tác động của nhiều yếu tố môi trường trên một cơ địa di truyền đặc biệt mới gây được bệnh [11],[25]. Theo Huang và cộng sự-2019, nghiên cứu trên toàn quốc Đài Loan cho thấy tỷ lệ tiền sử gia đình gặp 24,5%, nguy cơ bị bệnh vảy nến nếu có bố mẹ bị vảy nến tăng 5,5 lần, có anh chị em ruột nguy cơ bị vảy nến gấp 2,5 lần [33]. Theo Mark cho thấy 71% trẻ em mắc vảy nến có tiền sử gia đình, trong đó nguy cơ mắc vảy nến có anh chị em hoặc bố mẹ bị bệnh vảy nến tăng gấp 4 lần hoặc hơn [34]. Theo Naldi và cộng sự-2001, tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến có liên quan chặt chẽ với bệnh vảy nến thể giọt [35]. 1.3.3.2. Các yếu tố môi trường liên quan đến bệnh VNTT Trên một cơ địa di truyền và bất thường về miễn dịch thì tác động bởi các yếu tố môi trường như stress, chấn thương da, nhiễm khuẩn khu trú, một số thuốc, thức ăn đồ uống, thuốc lá… bệnh vảy nến có thể được khởi phát, tái phát hoặc làm trầm trọng thêm bệnh. Các yếu tố môi trường tác động vào tế bào trình diện kháng nguyên (APC-antigen presenting cells) trong lớp thượng bì (ở da là tế bào Langerhans). Tế bào Langerhans tác động vào tế bào lympho T hoạt hóa thành các tế bào Th1 và Th17, di chuyển từ bạch huyết đến da, nơi chúng được kích thích để tạo ra nhiều cytokine. Các cytokine này tương tác với các tế bào thượng bì gây ra tăng sinh tế bào biểu mô sừng và tăng sinh mạch [36]. - Chấn thương tâm lý (stress): Stress tâm lý là yếu tố nguy cơ cho việc duy trì và làm trầm trọng thêm bệnh vảy nến [37],[38]. Có mối liên quan chặt chẽ tỷ lệ thuận giữa mức độ nặng của các triệu chứng vảy nến với các stress tâm lý và các biến cố stress thường có trước một tháng [11] hoặc có khi trước đó một năm [39]. Tỷ lệ gặp stress trong bệnh vảy nến theo Roussel và cộng sự-2018 là 31-88% [39]. Cơ chế tác động của stress, gây ảnh hưởng hoạt động trục hạ đồi-tuyến yên làm giảm nồng độ cortisol huyết thanh làm tăng hoạt tính của bệnh, các gốc oxy phản ứng gia tăng và các hệ thống chống oxy hóa bị suy yếu được coi là có vai trò cả trong bệnh vảy nến và cả làm trầm cảm, rối loạn lo âu [40]. Kiểm soát stress như