Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:145

Thêm vào BST

Báo xấu

18
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu đề tài là khảo sát nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ ACTH máu với mức độ hoạt động bệnh và giai đoạn bệnh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục hình Danh mục các biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3 1.1. Tổng quan về viêm khớp dạng thấp ......................................................... 3 1.1.1. Khái niệm .......................................................................................... 3 1.1.2. Dịch tễ ............................................................................................... 3 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 6 1.1.5. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp .............................................. 8 1.1.6. Điều trị (Mục tiêu, phƣơng pháp và nguyên tắc điều trị) ............... 12 1.2. Sinh lý cortisol và các yếu tố ảnh hƣởng trong viêm khớp dạng thấp ........................................................................................................... 14 1.2.1. Sinh tổng hợp cortisol ..................................................................... 14 1.2.2. Các nghiệm pháp đánh giá chức năng vỏ thƣợng thận ................... 18 1.2.3. Các yếu tố ảnh hƣởng đến nồng độ cortisol máu............................ 21 1.3. Sinh lý ACTH và các yếu tố ảnh hƣởng đến nồng độ ACTH .............. 24 1.3.1. Khái niệm ........................................................................................ 24 1.3.2. Các yếu tố điều hoà sự tiết ACTH .................................................. 24 1.3.3. Tác động của ACTH lên vỏ thƣợng thận và sản xuất hormon steroid ... 25 1.4. Một số nghiên cứu về nồng độ cortisol và ACTH ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp........................................................................................ 29 1.4.1. Nghiên cứu ở trong nƣớc ................................................................ 30 1.4.2. Nghiên cứu ngoài nƣớc ................................................................... 30
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. .......... 35 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 35 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu................... 35 2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm chứng .......................... 35 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ nhóm nghiên cứu ............................................. 35 2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ nhóm chứng ..................................................... 36 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................... 36 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 36 2.2.2.Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ........................................................ 36 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .................................................................... 36 2.3.1. Khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng .................................. 36 2.3.2. Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu............................................ 43 2.3.3. Xử lý số liệu .................................................................................... 47 2.3.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................... 47 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 50 3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP .................... 50 3.1.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu .................................... 50 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu ......... 52 3.2. NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ ACTH MÁU Ở BÊNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP .......................... 58 3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG VÀ GIAI ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ......................................... 72 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................... 79 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ............................................................................... 79 4.1.1. Tuổi và giới của hai nhóm nghiên cứu ........................................... 79 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ hoạt động bệnh theo EULAR ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp............................ 82
4.2. NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH MÁU Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP..................................... 90 4.2.1. So sánh nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h giữa các nhóm nghiên cứu ....................................................................................... 90 4.2.2. Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với một số đặc điểm chung của bệnh ................................................................ 95 4.2.3. Nồng độ cortisol 8h, 23h ở nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh và thời gian điều trị GC .................................................. 98 4.2.4. Nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh ................................................... 99 4.2.5. Nồng độ ACTH và cortisol máu 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị ở các nhóm nghiên cứu ................................................................. 102 4.2.6.Tỷ số trung bình nồng độ cortisol/ACTH lúc 8h, 23h ở các nhóm nghiên cứu ..................................................................................... 104 4.2.7. Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 8h, 23h ở các nhóm nghiên cứu ..................................................................................... 107 4.2.8. Các yếu tố tƣơng quan đơn biến, đa biến ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ...................................................................................... 108 4.2.9. Giá trị chẩn đoán của nồng độ cortisol, ACTH máu lúc 8h đối với các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có dùng GC ........................... 111 4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CORTISOL, ACTH, TỶ SỐ CORTISOL/ACTH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH, GIAI ĐOẠN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ....................................... 112 4.3.1. Nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh .............................................................................. 112 4.3.2. Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh .............................................................................. 113 4.3.3. Tỷ số nồng độ cortisol/ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh .......................................................... 115
4.3.4. Mối liên quan giữa nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker ....... 117 4.3.5. Mối liên quan giữa nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker ....... 118 4.3.6. Tỷ số nồng độ cortisol /ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo giai đoạn bệnh ................................................................ 119 4.3.7. Điểm mạnh của đề tài ................................................................... 120 4.3.8. Hạn chế của đề tài ......................................................................... 121 KẾT LUẬN .................................................................................................... 122 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 124 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAP Amyloid A protein ACTH Adenocorticotropic Hormone (Hormone hƣớng vỏ thƣợng thận) ACR American College of Rheumatoly (Hội Thấp Khớp Học Mỹ) EULAR European League Against Rheumatism (Liên đoàn chống thấp khớp châu Âu) Anti-CCP Kháng thể kháng cylic citrullinated peptitde APCs Antigen-presenting cells (Tế bào trình diện kháng nguyên) AUC Area Under the Curve (Diện tích dƣới đƣờng cong) AVP Arginin Vasopressin Biomarker Dấu ấn sinh học BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) CBG Corticosteroid Binding Globulin (Globulin gắn với corticosteroid) CDAI Clinical Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh lâm sàng) COMP Cartilage Oligomeric Matrix Protein (Protein nệm oligomeric của sụn) COX Cyclooxygenase (Men Cyclooxygenase) CRH Corticotrophin Releasing Hormone (Hormon giải phóng corticotrophin) CRP C- Reactive Protein (Protein phản ứng C) CTX-II Nồng độ telopeptides đầu C tận collagen típ II DMARD Disease Modifiying Antirheumatic Drugs (Thuốc chống thấp cải thiện bệnh) DAS Disease Activity Score (Điểm đánh giá hoạt động bệnh) DAS28-ESR DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu ESR Erythrocyte Sedimentation Rate (Tốc độ lắng hồng cầu) DHEA Dehydroepiandrosteron DHA DKK-1 Dickkopf-1 FGF Fibroblast Growth Factor ( Yếu tố tăng trƣởng nguyên bào sợi) GC Glucocorticoid/ corticoid GM-CSF Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor ( Yếu tố kích động tạo cụm của dòng đại thực bào và dòng bạch cầu hạt)
GH General Health (Tình trạng sức khỏe chung) Hb Hemoglobin (Huyết sắc tố) HPA Hypothalamo- pituitary-adrenal (Trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến thƣợng thận) HPG Hypothalamo-pituitary- Gonadal (Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục) IFN Interferon IFN-γ Interferon-gamma IL-1 Interleukin 1 IQR Interquartile Range (Khoảng tứ phân vị) JNC VII Joint National Committee VII LDL Low-Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) LH Luteinizing hormone (Hormon kích thích hoàng thể) MHC II Major histocompatibility complex II (Yếu tố phức hợp hòa hợp mô chính II) MMPs Matrix metalloproteinases NFA Non-Functional Adenomma (U chức năng tuyến không hoạt động) NSAID Non Steroid Anti Inlammatory Drug (Thuốc kháng viêm không steroid) Nodules Hạt dƣới da OPG Osteoprotegerin P P- values PGE2 Prostaglandin E2 RA Rheumatoid Arthritis (Viêm khớp dạng thấp) RANKL Recepter Activator of Nuclear factor kB (Yếu tố hoạt hóa thụ cảm thể của phối tử yếu tố nhân kB) RAPID3 Routine Assessment of Patient Index Data 3 RF Rheumatoid factor (yếu tố dạng thấp) ROC Receiver Operating Characteristic Curve (Đƣờng cong ROC) PDGF Platelet-derived growth factor (Yếu tố tăng trƣởng có nguồn gốc tiểu cầu)
SDAI Simplified Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh đơn giản hóa) SF Synovial fibroblast (Nguyên bào sợi) SHC Subclinical Hypercortisolism (Cƣờng tiết cortisol) SST Test Synacthen (Nghiệm pháp ACTH) STAR Steroidogenic acute regulatory protein (Protein điều hoà sự sản xuất hormon steroid cấp tính) TCR T cell receptor (Thụ thể tế bào T) TGF Transforming Growth Factor (Yếu tố tăng trƣởng biến đổi) TNF- α Tumor Necrosis Factor- α (Yếu tố hoại tử u alpha) VAS Visual Analog Scale (Thang điểm quan sát để đánh giá mức độ đau ) BCĐN Bạch cầu đa nhân BN Bệnh nhân CS Cộng sự CKBS Cứng khớp buổi sáng ĐLC Độ lệch chuẩn GĐ Giai đoạn GTTV Giá trị trung vị HA Huyết áp HATT Huyết áp tâm thu HATTr Huyết áp tâm trƣơng HCB Hủy cốt bào MĐHĐB Mức độ hoạt động bệnh NC Nhóm chứng SL Số lƣợng TB Tế bào TL Tỷ lệ TGPHB Thời gian phát hiện bệnh VKDT Viêm khớp dạng thấp XQ X quang
DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1. Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII .................................................... 44 2.2. Phân loại thiếu máu và mức độ thiếu máu .............................................. 44 2.3. Tiêu chuẩn đánh giá béo phì theo các nƣớc ASEAN ............................. 44 2.4. Biểu hiện của suy chức năng vỏ thƣợng thận thứ phát ........................... 45 3.1. Đặc điểm tuổi và giới của nhóm nghiên cứu .......................................... 50 3.2. Chỉ số nhân trắc nhóm nghiên cứu và nhóm chứng ............................... 51 3.3. Mức độ tăng huyết áp ở nhóm nghiên cứu ............................................. 52 3.4. Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh và thời gian điều trị bằng DMARDs ở nhóm nghiên cứu ................................................................ 52 3.5. Đặc điểm lâm sàng, mức độ hoạt động bệnh của nhóm nghiên cứu.......... 53 3.6. Đặc điểm công thức máu của đối tƣợng nghiên cứu .............................. 54 3.7. Mức độ thiếu máu của đối tƣợng nghiên cứu ......................................... 55 3.8. RF và Nồng độ Anti - CCP huyết thanh của đối tƣợng nghiên cứu........... 55 3.9. Các chỉ số viêm của đối tƣợng nghiên cứu. ............................................ 56 3.10. Chỉ số DAS 28-ESR của đối tƣợng nghiên cứu...................................... 57 3.11. Nồng độ ACTH và Cortisol máu 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu.............. 58 3.12. Nồng độ cortisol 8h của các nhóm nghiên cứu với một số đặc điểm chung ....................................................................................................... 59 3.13. Nồng độ cortisol 23h của các nhóm nghiên cứu với một số đặc điểm chung ....................................................................................................... 60 3.14. Nồng độ Cortisol 8h, 23h ở nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh và thời gian điều trị GC .................................................................. 61 3.15. Nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh ................................................................................................. 62 3.16. Nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh ......................................................................................... 63 3.17. Giá trị tham chiếu nồng độ ACTH, Cortisol ở ngƣỡng tứ phân vị dƣới, tứ phân vị trên của nhóm chứng .................................................... 63
Bảng Tên bảng Trang 3.18. Tỷ số trung bình nồng độ cortisol /ACTH lúc 8h, 23h ở các nhóm nghiên cứu ............................................................................................... 66 3.19. Giá trị tham chiếu tỷ số cortisol/ ACTH ở ngƣỡng tứ phân vị dƣới, tứ phân vị trên của nhóm chứng .................................................................. 67 3.20. Tƣơng quan đa biến giữa nồng độ cortisol lúc 8h sáng với CRP, anti- CCP, RF, DAS28-ESR và VAS.............................................................. 69 3.21. Tƣơng quan đa biến giữa nồng độ ACTH lúc 8h với CRP, anti-CCP, RF, DAS28-ESR và VAS ....................................................................... 70 3.22. Tƣơng quan đa biến giữa tỷ số cortisol/ACTH lúc 8h với CRP, anti- CCP, RF, DAS28-ESR và VAS.............................................................. 71 3.23. Nồng độ ACTH 8h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh . 72 3.24. Nồng độ ACTH 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh. 73 3.25. Nồng độ cortisol 8h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh .. 74 3.26. Nồng độ cortisol 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh... 75 3.27. Tỷ số nồng độ cortisol/ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với mức độ hoạt động bệnh ........................................................................... 75 3.28. Mối liên quan giữa nồng độ ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker .................................... 76 3.29. Mối liên quan giữa nồng độ cortisol 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu với giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker .................................... 77 3.30 Tỷ số nồng độ cortisol /ACTH 8h, 23h của các nhóm nghiên cứu theo giai đoạn bệnh ......................................................................................... 78
DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp .................................................. 5 1.2. Thƣớc đánh giá mức độ đau trên thang điểm VAS .............................. 11 1.3. Cấu trúc hóa học cortisol ...................................................................... 14 1.4. Sự thay đổi tiết cortisol trong ngày ....................................................... 17 1.5. Sơ đồ trục hạ đồi – tuyến yên- tuyến thƣợng thận ................................ 29
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1. Các yếu tố liên quan bệnh viêm khớp dạng thấp .................................. 50 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu của đối tƣợng nghiên cứu .......................... 54 3.3. Giai đoạn tổn thƣơng khớp theo Steinbroker trên X quang ................. 56 3.4. Mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28-ESR của nhóm nghiên cứu ...... 57 3.5. Nồng độ ACTH 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị ở các nhóm nghiên cứu ......................................................................................................... 64 3.6. Nồng độ cortisol 8h, 23h theo giá trị tứ phân vị ở ở các nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 65 3.7. Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 8h ở các nhóm nghiên cứu ......................................................................................................... 67 3.8. Tỷ lệ các mức của tỷ số cortisol /ACTH máu 23h ở các nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 68 3.9. Đồ thị đƣờng cong ROC của nồng độ cortisol máu lúc 8h đối với các bệnh nhân VKDT có dùng GC ....................................................... 69 3.10. Đồ thị đƣờng cong ROC của nồng độ ACTH máu lúc 8h đối với các bệnh nhân VKDT có dùng GC ............................................................. 70 3.11. Mối tƣơng giữa nồng độ ACTH 8h và nồng độ cortisol 8h ở nhóm không dùng corticoid ............................................................................ 71 3.12. Mối tƣơng giữa nồng độ ACTH 8h và nồng độ cortisol 8h ở nhóm có dùng corticoid................................................................................... 72
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình, với các biểu hiện viêm mạn tính ở nhiều khớp ngoại biên, kèm theo các biểu hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp gây hậu quả nặng nề, cần đƣợc theo dõi và điều trị tích cực ngay từ đầu bằng các biện pháp hữu hiệu để làm ngƣng hay làm chậm tiến trình dẫn đến tổn thƣơng phá hủy sụn khớp và đầu xƣơng, gây đau đớn, tàn phế và giảm chất lƣợng sống của ngƣời bệnh[1], [2]. VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, một vài dân tộc Mỹ gốc Pimalndian có tỷ lệ mắc bệnh VKDT khá cao, vào khoảng 5%-10% dân số trƣởng thành. Ngƣợc với một số cộng đồng ở Nhật Bản, Trung Hoa, Việt Nam lại có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn (khoảng 0,5% dân số trƣởng thành) [1], [3]. VKDT là bệnh phổ biến hơn ở phụ nữ so với nam giới, bệnh thƣờng xảy ra quanh quá trình thai nghén, nặng lên ở thời kỳ sau khi sinh hoặc sau mãn kinh, mức hoạt động của bệnh thƣờng liên quan tới sự thay đổi các hormone trong cơ thể. Ở bệnh nhân VKDT, tình trạng viêm mạn tính làm thay đổi nội môi có thể ảnh hƣởng đến chức năng các tuyến nội tiết, trong đó có trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thƣợng thận (hypothalamo-pituritin-adrenal, HPA). Thêm vào đó có một thực tế là bệnh nhân VKDT thƣờng dùng glucocorticosteroid (GC) dài hạn để điều trị bệnh, việc này cũng góp phần làm suy giảm hoạt động của trục HPA [4]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy bản thân bệnh VKDT và việc sử dụng corticoid đã làm suy giảm hoạt động của trục HPA [5], [6], [7]. Chính sự suy giảm này càng làm cho diễn biến của bệnh phức tạp hơn, hoạt động của bệnh VKDT khó kiểm soát hơn. Hơn thế nữa, việc đánh giá khả năng đáp ứng của trục HPA ở những bệnh nhân VKDT có vai trò khá quan trọng, để phát hiện khả năng tiết cortisol nội sinh của vỏ thƣợng thận bị biến đổi nhƣ thế nào.
2 Cuối cùng giúp chúng ta hiểu rõ thêm về diễn tiến của bệnh, giúp cho quá trình chẩn đoán cũng nhƣ điều trị ngày càng tốt hơn. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu đi sâu về cơ chế rối loạn miễn dịch, sự biến đổi về hormone, miễn dịch tế bào và dịch thể, liên quan đến biểu hiện lâm sàng, tiến triển và đáp ứng điều trị của bệnh VKDT [5], [8]. Ở Việt Nam cho đến nay đa số các nghiên cứu tập trung vào đánh giá các tổn thƣơng trên lâm sàng, các tự kháng thể và các cytokine, hay hiệu quả của các trị liệu [9]. Hiện nay chƣa có nghiên cứu nào tập trung vào sự biến đổi nồng độ cortisol và hormone liên quan đến cơ chế sinh lý bệnh, mối tƣơng tác giữa các hormone chống viêm nội sinh của cơ thể ngƣời bệnh với giai đoạn và mức độ hoạt động của bệnh VKDT. Chúng tôi thấy việc nghiên cứu sự biến đổi ngày đêm nồng độ hormone cortisol và hormone kích thích nó là ACTH trên bệnh nhân VKDT. Vì vậy, có thể làm sáng tỏ một số hiểu biết trong cơ chế sinh lý bệnh về mối tƣơng tác giữa chức năng các tuyến nội tiết và mức độ hoạt động của bệnh VKDT. Trong mọi trƣờng hợp, chúng ta có thể áp dụng những cách tiếp cận hiệu quả hơn trong điều trị VKDT tại nƣớc ta. Đề tài “ Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thƣợng thận ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ” đƣợc tiến hành với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. 2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ ACTH máu với mức độ hoạt động bệnh và giai đoạn bệnh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1.1.1. Khái niệm Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau. Bệnh diễn biến phức tạp gây hậu quả nặng nề do đó cần đƣợc điều trị tích cực ngay từ đầu bằng các biện pháp điều trị hữu hiệu để làm ngƣng hay làm chậm tiến triển của bệnh, hạn chế tàn phế và nâng cao chất lƣợng sống cho ngƣời bệnh [1], [2]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh bao gồm các tổn thƣơng tại khớp (viêm màng hoạt dịch tại các khớp ngoại biên, đối xứng, cứng khớp buổi sáng, tiến triển từng đợt, có xu hƣớng nặng dần gây hủy hoại sụn khớp và đầu xƣơng dẫn đến biến dạng và mất chức năng của khớp), các tổn thƣơng ngoài khớp (viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, rối loạn nhịp tim, tràn dịch màng phổi, xơ phổi, khô giác mạc và kết mạc mắt, hội chứng ống cổ tay, chèn ép tủy cổ do trật khớp đội - trục…) và các biểu hiện toàn thân (mệt mỏi, sụt cân, thiếu máu, trầm cảm, suy nhƣợc, bệnh tim mạch, loãng xƣơng…) [1], [10]. 1.1.2. Dịch tễ Bệnh VKDT gặp ở tất cả các quốc gia trên thế giới, mọi chủng tộc trên mọi miền khí hậu. Bệnh chiếm từ 0,5-3% dân số trƣởng thành. Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh chung là 0,5% dân số trƣởng thành, chiếm khoảng 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị nội trú tại các bệnh viện có khoa Khớp (Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện E..). Bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới chiếm khoảng 70-80% và phần lớn số bệnh nhân mắc bệnh ở tuổi trung niên từ 25-50 tuổi, một số mang tính chất gia đình. Bệnh diễn biến mạn tính
4 và để lại hậu quả rất nặng nề với 90% bệnh nhân tiến triển nặng và mất chức năng vận động trong vòng 20 năm [2]. 1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh * Nguyên nhân Nguyên nhân gây bệnh chƣa rõ ràng, ngƣời ta coi VKDT là một bệnh đều có chung cơ chế tác động thông qua cơ chế rối loạn đáp ứng miễn dịch có sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ. Yếu tố thuận lợi: có giả thuyết cho rằng vi khuẩn (Epstein-Barr virus, Parvo virus...) hay một số virus tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (phẫu thuật, hút thuốc, mắc bệnh truyền nhiễm, cơ thể mệt mỏi, suy yếu, suy kiệt chấn thƣơng) hoặc yếu tố môi trƣờng (lạnh ẩm kéo dài), thay đổi ca làm việc ngày đêm [11], ăn quá nhiều đạm có thể làm khởi phát bệnh. Gần đây viêm nha chu (do vi khuẩn Porphyromonas gingivalis - PG) [12] và hút thuốc đƣợc coi là 2 yếu tố quan trọng nhất từ môi trƣờng. Yếu tố di truyền: trong bệnh VKDT đƣợc chú ý từ lâu ảnh hƣởng với yếu tố di truyền vì tỷ lệ mắc bệnh cao ở những ngƣời thân trong gia đình bệnh nhân, mối liên quan giữa kháng nguyên hòa hợp tổ chức HLA - DR4 với bệnh VKDT ở những cặp sinh đôi cùng trứng. Có khoảng 60-70% bệnh nhân VKDT mang yếu tố này trong khi ở ngƣời bình thƣờng lại thấp hơn chỉ có 15% [2]. Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan đến giới tính và tuổi trong đó nữ gặp nhiều hơn nam với tỷ lệ 2-3/1. ** Cơ chế bệnh sinh Khởi phát của bệnh đƣợc cho là bắt đầu từ những lympho bào T CD4 nhận diện những kháng nguyên lạ có đặc tính gây viêm khớp. Kháng nguyên này vẫn chƣa đƣợc xác định, song có thể là những kháng nguyên ngoại sinh nhƣ các protein của virus hay là những protein nội sinh nhƣ các peptid bị citrolin hóa. Sự nhận diện kháng nguyên dẫn tới kích hoạt một loạt những phản ứng đáp ứng miễn dịch trong đó kích thích tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các tự kháng thể (yếu tố dạng thấp, anti CCP…), kích thích bạch cầu đơn
5 nhân, đại thực bào sản sinh một loạt các cytokine gây viêm (TNF- α, IL-1, IL- 6). Hậu quả là màng hoạt dịch bị viêm, tăng sinh, dầy lên, các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thƣơng khớp [13], [14]. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, nguyên bào xơ, tế bào sụn … tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên lại giải phóng ra một loạt các enzyme nhƣ collagenase, elastase stromelysin… gây huỷ hoại sụn khớp và đầu xƣơng. Tế bào lympho T phóng thích ra các cytokine hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này lại tiếp tục giải phóng ra các cytokin khác. Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng mạch ở màng hoạt dịch (pannus). Các pannus tăng sinh, phì đại và xâm lấn sâu vào đầu xƣơng dƣới sụn gây nên các tổn thƣơng bào mòn xƣơng (erosion) và gây ra hủy khớp, dẫn đến tình trạng đau dính, cứng và biến dạng khớp [3], [15]. Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp * Nguồn: theo Rommel C.và cs (2007)[16] Ngoài vai trò của các cytokine hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch, tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thƣơng khớp [8]. Vai trò của trục HPA cũng đóng góp không
6 kém phần quan trọng việc điều chỉnh và kiểm soát các đáp ứng miễn dịch, sự rối loạn chức năng của trục HPA có liên quan đến bệnh sinh của VKDT [7]. 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng * Triệu chứng lâm sàng Biểu hiện tại khớp Tính chất viêm: sƣng đau, nóng, hạn chế vận động là chủ yếu, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng. Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, cho thấy mối quan hệ rõ ràng với tăng cao các cytokine tiền viêm, do hậu quả của đợt tăng viêm. Vị trí viêm khớp: vị trí khớp tổn thƣơng thƣờng gặp nhất là các khớp nhỏ có tính chất đối xứng. Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển bệnh nhân thƣờng sƣng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biến chứng nội tạng các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị hủy hoại, dính và biến dạng khớp. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp Hạt thấp dƣới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules): ở Việt Nam các bệnh nhân ít gặp hạt này (khoảng 4% số bệnh nhân có hạt thấp dƣới da). Viêm mao mạch: biểu hiện ở gan bàn chân, bàn tay dƣới dạng hồng ban. Có thể có hoại tử vô khuẩn hoặc tắc mạch máu lớn gây hoại thƣ thật sự. Teo các cơ cạnh khớp do giảm vận động, có thể gặp viêm gân (thƣờng gặp ở gân Achille), đôi khi có đứt gân do các dây chằng co kéo hoặc lỏng lẻo. thƣờng gặp kén khoeo chân (kén Baker) có thể do tổn thƣơng dây chằng, bao khớp, gân, cơ. Biểu hiện nội tạng: tràn dịch màng phổi, xơ phổi, tràn dịch màng tim (hiếm gặp), thƣờng gặp trong các đợt tiến triển của bệnh. Hội chứng thiếu máu: do quá trình viêm mãn tính hoặc xuất huyết tiêu hóa do dùng thuốc methotrexate, corticoid hoặc NSAIDs chính là nguyên nhân gây thiếu máu ở bệnh nhân VKDT đa số gặp thiếu máu nhƣợc sắc hồng
7 cầu nhỏ, thƣờng kèm theo giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin, không đáp ứng với điều trị sắt song đƣợc cải thiện khi điều trị viêm khớp. Các nghiên cứu gần đây cho thấy thiếu máu liên quan đến các cytokine, mức độ hoạt động bệnh và giảm erythropoietin có liên quan rõ rệt với nhau [17]. Quá trình viêm làm ảnh hƣởng đến sự trao đổi chất sắt, các phân bào viêm, đặc biệt yếu tố hoại tử u alpha (TNF- alpha), Interleukin-1 (IL-1), và Interleukin-6 (IL-6) đƣợc cho là góp phần vào bệnh sinh của thiếu máu mạn tính[18], [19]. Các biểu hiện ít gặp khác: rối loạn thần kinh thực vật (cơn bốc hỏa...) viêm mống mắt, khô mắt, khô miệng [20], nhiễm bột (thận), hội chứng đƣờng hầm cổ tay, cổ chân [2], [21]. ** Triệu chứng cận lâm sàng. Xét nghiệm biểu hiện hội chứng viêm sinh học. Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ tuỳ thuộc vào tình trạng viêm khớp, trong đợt tiến triển tốc độ lắng máu giờ đầu thƣờng tăng Tăng các protein viêm: Protein C phản ứng (CRP- C Reactive Protein), fibrinogen, fibrin, gamma-globulin tăng [15]. Các xét nghiệm miễn dịch: Tìm yếu tố dạng thấp trong huyết thanh bệnh nhân VKDT: yếu tố dạng thấp RF (+) ở 70% số bệnh nhân bị bệnh VKDT với thời gian mắc bệnh trên 6 tháng. Ngoài ra yếu tố dạng thấp còn dƣơng tính ở ngƣời già, lao phổi, phong, sốt rét, giang mai, luput ban đỏ hệ thống, viêm đa cơ, xơ gan. Anti-CCP antibodies (kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide): đây là một kháng thể đặc hiệu có trong huyết thanh bệnh nhân VKDT. Chỉ có một tỉ lệ rất nhỏ anti-CCP dƣơng tính trong những ngƣời khoẻ mạnh và ngƣời có bệnh khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể anti-CCP đặc hiệu cho VKDT. Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí là trƣớc khi có viêm khớp và có giá trị tiên lƣợng VKDT có huỷ hoại khớp [22], [23]. Mối liên quan giữa yếu tố dạng thấp, anti CCP, đáp ứng viêm hệ thống, mức độ hoạt động bệnh, tỷ lệ tử vong...trong VKDT đang đƣợc nghiên cứu [24], [25].
8 Ngày nay một số marker sinh học đang đƣợc nghiên cứu để chẩn đoán bệnh VKDT giai đoạn sớm [26], [27]. X quang quy ƣớc: chụp khớp tại cổ tay, bàn tay hoặc khớp tổn thƣơng; hình bào mòn, hình hốc, hình khuyết đầu xƣơng, mất chất khoáng đầu xƣơng, hẹp khe khớp.Tổn thƣơng bào mòn xƣơng đƣợc coi là tổn thƣơng đặc hiệu trong bệnh VKDT, là một trong tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987. Ở giai đoạn muộn trên X quang quy ƣớc cho thấy hình ảnh phá hủy khớp nặng nề: lệch trục, biến dạng khớp [2]. Chụp cộng hƣởng từ (MRI): có độ nhạy cao trong phát hiện viêm màng hoạt dịch và tràn dịch khớp cũng nhƣ biến đổi sớm ở sụn khớp và đầu xƣơng. Siêu âm khớp: với độ phân giải cao siêu âm có thể phát hiện hiện tƣợng tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thƣơng vỏ xƣơng, tổn thƣơng bào mòn xƣơng ngay khi chƣa có biểu hiện lâm sàng hay trên X quang quy ƣớc. Siêu âm còn đƣợc sử dụng để hƣớng dẫn việc tiêm thuốc vào khớp, tránh tiêm vào mô, nhất là các khớp ở sâu nhƣ là khớp háng, khớp vai…[2], [15]. 1.1.5. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp  Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology) năm 1987 (ACR 1987), gồm 7 yếu tố: Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ. Sƣng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên. Sƣng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay Sƣng đau (viêm) có tính chất đối xứng. Có hạt thấp dƣới da. Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dƣơng tính. X quang cổ - bàn tay điển hình. Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 yếu tố, thời gian diễn biến của bệnh ít nhất từ 6 tuần trở lên [2], [21].  Từ năm 2010, Theo ACR và Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu (European League Against Rhumatism - EULAR) đã đƣa ra tiêu chuẩn mới
9 ACR/EULAR 2010 [15], [28] tiêu chuẩn này có thể chẩn đoán VKDT ở giai đoạn sớm, các khớp viêm dƣới 06 tuần và thể ít khớp. Tuy nhiên cần luôn theo dõi đánh giá lại chẩn đoán vì nhiều trƣờng hợp đây cũng có thể là biểu hiện sớm của một bệnh lý khớp khác không phải VKDT. Đối tƣợng là các bệnh nhân - Có ít nhất 1 khớp đƣợc xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng - Viêm màng hoạt dịch khớp không do các bệnh lý khác Biểu hiện Điểm A. Biểu hiện tại khớp 1 khớp lớn 0 2−10 khớp lớn 1 1−3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 2 4−10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) 3 >10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ) 5 B. Huyết thanh (ít nhất phải làm một xét nghiệm) RF âm tính và Anti CCP âm tính 0 RF dương tính thấp* hoặc Anti CCP dƣơng tính thấp* 2 RF dương tính cao* hoặc Anti CCP dƣơng tính cao* 3 C. Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất một xét nghiệm) CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường 0 CRP tăng hoặc Tốc độ lắng máu tăng 1 D. Thời gian biểu hiện các triệu chứng < 6 tuần 0 ≥ 6 tuần 1 Chẩn đoán xác định là Viêm khớp dạng thấp khi số điểm ≥ 6/10 * Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường * Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường