Luận án Tiến sĩ Y học: Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi

Chia sẻ: Tiêu Kính Đằng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:208

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của Luận án Tiến sĩ Y học: Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi nhằm: đánh giá tính an toàn của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC) do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN XUÂN ĐÔNG TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƢỚC TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN XUÂN ĐÔNG TÍNH AN TOÀN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƢỚC TRÊN NGƢỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 9 72 01 17 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS.Đinh Hồng Dương 2. TS. Nguyễn Thúy Hường HÀ NỘI - 2021 ơ
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan bản luận án này là công trình nghiên cứu nghiêm túc và trung thực. Tất cả số liệu và kết quả trong luận án chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nghiên cứu sinh Nguyễn Xuân Đông
MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 4 1.1. Dịch tễ học bệnh sởi ............................................................................... 4 1.1.1. Mầm bệnh ....................................................................................... 4 1.1.2. Nguồn truyền nhiễm ....................................................................... 5 1.1.3. Phương thức lây truyền ................................................................... 5 1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch ......................................................... 5 1.1.5. Tình hình bệnh Sởi .......................................................................... 7 1.2. Dịch tễ học bệnh rubella ...................................................................... 11 1.2.1. Mầm bệnh ..................................................................................... 11 1.2.2. Hội chứng rubella bẩm sinh .......................................................... 13 1.2.3. Nguồn truyền nhiễm ..................................................................... 13 1.2.4. Phương thức lây truyền ................................................................. 14 1.2.5. Tính cảm nhiễm và miễn dịch ....................................................... 14 1.2.6. Tình hình bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh ................ 15 1.3. Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi và rubella ......................... 18 1.3.1. Biện pháp dự phòng sởi và rubella ............................................... 18 1.3.2. Biện pháp chống dịch ..................................................................... 18 1.4. Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella ................................ 19 1.4.1. Vắc xin sởi .................................................................................... 19 1.4.2. Vắc xin rubella .............................................................................. 21 1.4.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella......................................................... 22
1.5. Quá trình sản xuất MRVAC của trung tâm POLYVAC ..................... 23 1.5.1. Đặc điểm chủng sởi AIK-C .......................................................... 23 1.5.2. Đặc điểm chủng rubella Takahashi ............................................... 23 1.5.3. Quá trình sản xuất vắc xin MRVAC ............................................. 23 1.6. Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởi và rubella ........................ 24 1.6.1. Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C ...................................................... 24 1.6.2. Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi .......................................... 25 1.6.3. Vắc xin phối hợp sởi-rubella......................................................... 25 1.6.4. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella ............................................ 28 1.6.5. Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu ............................. 35 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 39 2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................... 39 2.1.1. Người tình nguyện ........................................................................ 39 2.1.2. Vắc xin nghiên cứu ....................................................................... 41 2.2. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................ 43 2.3. Thời gian nghiên cứu ........................................................................... 43 2.4. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 44 2.5. Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu .................. 44 2.5.1. Cỡ mẫu .......................................................................................... 44 2.5.2. Phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu ......................... 45 2.6. Công cụ và phương pháp thu thập số liệu ............................................ 48 2.6.1. Thông tin đối tượng nghiên cứu và đánh giá tính an toàn ............ 48 2.6.2. Xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch ..................................... 49 2.7. Các chỉ số nghiên cứu .......................................................................... 51 2.7.1. Chỉ số nhân chủng học .................................................................. 51 2.7.2. Đánh giá tính an toàn .................................................................... 51 2.7.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch ........................................................ 56 2.8. Phương pháp phân tích số liệu ............................................................. 57 2.8.1. Phương pháp thống kê .................................................................. 57 2.8.2. Thuật toán thống kê sử dụng trong nghiên cứu ............................ 58
2.9. Các biện pháp khắc phục sai số ........................................................... 60 2.10. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ...................................................... 60 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 61 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ........................................................... 61 3.1.1. Phân bố theo tuổi........................................................................... 61 3.1.2. Phân bố theo giới .......................................................................... 62 3.2. Tính an toàn của vắc xin MRVAC....................................................... 63 3.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm ...................... 63 3.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm ..................... 67 3.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng......................................................... 73 3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC........................................... 74 3.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm ......... 74 3.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi ............................................. 76 3.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella ....................................... 82 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 91 4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ........................................................... 91 4.2. Tính an toàn của vắc xin MRVAC....................................................... 91 4.2.1. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 30 phút sau tiêm ...................... 91 4.2.2. Biến cố bất lợi xảy ra trong vòng 28 ngày sau tiêm ..................... 92 4.2.3. Biến cố bất lợi nghiêm trọng......................................................... 98 4.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC........................................... 99 4.3.1. Tình trạng miễn dịch của đối tượng nghiên cứu trước tiêm ......... 99 4.3.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin sởi ........................................... 104 4.3.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin rubella ..................................... 108 KẾT LUẬN .................................................................................................. 116 KHUYẾN NGHỊ.......................................................................................... 118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN ............................................................................ 119 TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AE Adverse Events (biến cố bất lợi) AGMK African Green Monkey Kidney cell (tế bào thận khỉ xanh Châu Phi) ARN Axit Ribonucleic BTP Bán thành phẩm CCID50 Cell Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% tế bào nuôi cấy) CDC Center for Disease Control and Prevention CRS Congenital Rubella Syndrome (hội chứng rubella bẩm sinh) cs Cộng sự ĐC Đối chứng EIA Enzyme Immuno Assay (phản ứng miễn dịch enzyme) GAVI Global Alliance for Vaccines and Immunization (Liên minh toàn cầu về vắc xin và tiêm chủng) GMC Geometric Mean Concentration (nồng độ trung bình nhân) GMT Geometric Mean Titre (hiệu giá trung bình nhân) GMV Geometric Mean Values (giá trị trung bình nhân) HGKT Hiệu giá kháng thể ISO Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế (International Organization for Standardization) IU International Unit (đơn vị quốc tế) KDSV Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine M0 Mẫu máu lần thứ nhất M1 Mẫu máu lần thứ hai MMR Measles Mump Rubella (vắc xin sởi-quai bị-rubella) MR Measles Rubella (vắc xin sởi-rubella)
n Cỡ mẫu PFU Plaque Forming Unit (đơn vị hình thành đám hoại tử) POLYVAC Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế RCV Rubella Containing Vaccine (vắc xin chứa rubella) SAE Serious Adverse Events (biến cố bất lợi nghiêm trọng) SL Số lượng SOP Quy trình vận hành chuẩn (Standard Operating Procedure) STiêm Sau tiêm TCMR Tiêm chủng mở rộng TCID50 Tissue Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% mô nuôi cấy) TTiêm Trước tiêm VX Vắc xin WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế )
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1. Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ...... 51 2.2. Đánh giá mức độ các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ...... 53 3.1. Phân bố đối tượng trong nhóm từ 1 đến 2 tuổi theo nhóm nghiên cứu .......61 3.2. Phân bố đối tượng trong nhóm từ > 2 đến < 18 tuổi theo nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 61 3.3. Phân bố đối tượng trong nhóm từ 18 đến 45 tuổi theo nhóm nghiên cứu ...62 3.4. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới và nhóm nghiên cứu ............. 62 3.5. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ...63 3.6. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi....64 3.7. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi ........................................................................................... 64 3.8. Các biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi.................................................................................................... 65 3.9. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo giới ...65 3.10. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo tỉnh ...66 3.11. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ..67 3.12. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 1 đến 2 tuổi ...68 3.13. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm trên 2 đến dưới 18 tuổi ........................................................................................... 69 3.14. Các biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm ở nhóm từ 18 đến 45 tuổi.................................................................................................... 70 3.15. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo giới tính ................................................................................................. 71
Bảng Tên bảng Trang 3.16. Phân bố biến cố bất lợi trong vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo tỉnh...72 3.17. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo nhóm tuổi ............ 74 3.18. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo giới tính ............... 74 3.19. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo nhóm tuổi ...... 75 3.20. Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo giới tính ......... 75 3.21. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh kháng thể kháng vi rút sởi ...................... 76 3.22. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ............................................................................. 76 3.23. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ........................................................... 77 3.24. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ...................................... 78 3.25. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu ................................................ 79 3.26. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ............................................................ 80 3.27. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu ............................................................... 81 3.28. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ..... 82 3.29. Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh theo giới tính và nhóm nghiên cứu.............. 82 3.30. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ............................................ 83 3.31. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu ............................................... 84 3.32. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ...................................................... 85
Bảng Tên bảng Trang 3.33. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ................................ 85 3.34. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu .................................... 88 3.35. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu..................................................... 89 3.36. Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm theo giới và nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 90
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 1.1. Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996 ................... 7 1.2. Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn 1984-2014 ............................................................................................ 10 3.1. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút sởi trước và sau tiêm ở hai nhóm nghiên cứu ........................................................... 77 3.2. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ............................................ 84 3.3. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu ............................................... 85 3.4. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước, sau tiêm theo nhóm tuổi và nhóm nghiên cứu ...................................... 87 3.5. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể kháng vi rút rubella trước và sau tiêm theo giới tính và nhóm nghiên cứu .................................... 88
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Hình thái và cấu trúc vi rút sởi ............................................................... 4 1.2. Tỉ lệ mắc sởi/100.000 dân trên toàn cầu, năm 2004 .............................. 8 1.3. Tình hình mắc sởi năm 2018. Nguồn: WHO ......................................... 9 1.4. Cấu trúc vi rút rubella .......................................................................... 12 1.5. Tỉ lệ mắc rubella toàn cầu năm 2018 ................................................... 17 1.6: Lịch sử các chủng sử dụng sản xuất vắc xin sởi .................................. 19 1.7. Sơ đồ khái quát quá trình sản xuất vắc xin MRVAC .......................... 24 2.1. Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu ........ 46 2.2. Sơ đồ tiêm vắc xin và lấy máu xét nghiệm ........................................... 48
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sởi và rubella là các bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút sởi và rubella gây ra. Bệnh lây qua đường hô hấp và dễ gây dịch. Biểu hiện của bệnh sởi bao gồm: sốt, phát ban, viêm long đường hô hấp và xuất hiện nốt Koplik ở niêm mạc miệng. Bệnh sởi có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm như viêm tai giữa, viêm phổi, tiêu chảy, khô loét giác mạc mắt, thậm chí có thể viêm não dễ dẫn đến tử vong, đặc biệt ở trẻ nhỏ, trẻ suy dinh dưỡng. Triệu chứng của bệnh rubella gồm sốt, phát ban, sưng hạch bạch huyết sau tai, cổ, chẩm, đau khớp... Bệnh rubella ở trẻ em thường nhẹ, ít biến chứng. Các biến chứng nặng thường gặp ở người lớn, đặc biệt là phụ nữ có thai. Nếu người mẹ nhiễm rubella trong 3 tháng đầu của thai kỳ có thể gây ra sảy thai, thai chết lưu, hội chứng rubella bẩm sinh (Congenital Rubella Syndrome) và nhiễm rubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh [1], [2], [3]. Trên thế giới, tình hình dịch tễ của bệnh sởi, rubella và hội chứng rubella bẩm sinh đã thay đổi rất nhiều trong vài thập kỷ qua sau khi triển khai vắc xin phòng chống. Tỉ lệ mắc, tử vong do bệnh sởi toàn cầu đã giảm 87% và 84% trong những năm gần đây, từ 145 ca/1 triệu dân và 550.100 người chết trong năm 2000 xuống còn 19 ca/1 triệu dân và 89.780 người trong năm 2016. Số mắc rubella giảm 97% từ 670.894 ca năm 2000 xuống 22.361 ca năm 2016. Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thông qua Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở năm khu vực và loại trừ bệnh rubella, hội chứng rubella bẩm sinh ở ít nhất năm khu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020. Tuy nhiên, tính đến nay, sởi và rubella vẫn lưu hành ở nhiều quốc gia với tỉ lệ mắc cao, mới chỉ có khu vực Châu Mỹ tuyên bố loại trừ sởi vào năm 2016, trong khi đó nhiều quốc gia chưa triển khai vắc xin chứa rubella (Rubella Containing Vaccine) vào Chương trình tiêm chủng quốc gia, đặc biệt là khu vực Châu Phi [4], [5], [6].
2 Tại Việt Nam, nhờ áp dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng kết hợp với các Chương trình tiêm chủng chiến dịch hiệu quả đã góp phần giảm tỉ lệ mắc, tử vong nhưng bệnh sởi vẫn đang lưu hành ở nước ta với chu kì dịch từ 3-5 năm, mục tiêu loại trừ bệnh sởi năm 2017 được Chương trình tiêm chủng mở rộng và Bộ Y tế đặt ra đến nay vẫn chưa thực hiện được. Đối với rubella, bệnh cũng đang lưu hành và có thời điểm bùng phát dịch, đặc biệt bệnh gây nên hội chứng rubella bẩm sinh ở trẻ em hàng năm làm tăng gánh nặng về y tế, kinh tế và xã hội [7], [8], [9]. Lịch sử đã chứng minh vai trò của vắc xin trong công tác phòng chống sởi và rubella. Ở nước ta, vắc xin phối hợp sởi-rubella đã được Bộ Y tế đưa vào sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia từ tháng 5/2015. Tuy nhiên, việc nguồn vắc xin này vẫn phải nhập ngoại cũng góp phần làm chậm tiến trình đạt được mục tiêu loại trừ sởi và rubella. Để chủ động nguồn vắc xin nhằm đẩy mạnh nỗ lực trong công tác phòng chống dịch một cách tích cực hơn thì việc sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella trong nước là yêu cầu cấp thiết. Được sự hỗ trợ từ chính phủ Nhật Bản, Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế - Bộ y tế (POLYVAC) đã được tiếp nhận công nghệ sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi Sankyo Vaccines)-Nhật Bản. Vắc xin phối hợp sởi và rubella MRVAC do Trung tâm POLYVAC sản xuất có thành phần và hàm lượng chủng vi rút sởi AIK-C tương tự vắc xin sởi đơn MVVAC. Vắc xin này cũng do Trung tâm POLYVAC sản xuất và đang được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia của nước ta. Vắc xin MRVAC được sản xuất từ vắc xin bán thành phẩm sởi chủng AIK-C và vắc xin bán thành phẩm rubella chủng Takahashi tương tự như công thức vắc xin phối hợp của Viện Kitasato, Nhật Bản. Tuy nhiên vắc xin MRVAC có một số yếu tố cải tiến trong quy trình sản xuất, chất ổn định để phù hợp với điều kiện tại Việt Nam [10].
3 Trước khi vắc xin MRVAC được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng quốc gia, cần đặt ra cho chúng ta một số câu hỏi: MRVAC có đạt được yêu cầu về tính an toàn và tính sinh miễn dịch? Có phù hợp đặc điểm dịch tễ, giai đoạn phòng chống sởi và rubella hiện nay ở nước ta? Có những khuyến cáo gì khi sử dụng MRVAC rộng rãi trong Chương trình tiêm chủng định kì và chiến dịch ở nước ta? Nhằm góp phần giải đáp những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi- rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi” để đánh giá các đặc điểm của MRVAC qua thử nghiệm lâm sàng với các mục tiêu cụ thể sau: 1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC) do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016. 2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016.
4 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch tễ học bệnh sởi 1.1.1. Mầm bệnh 1.1.1.1. Hình thái và cấu trúc Vi rút sởi thuộc họ Paramyxoviridae, chi Morbillivirus, hình cầu, đường kính 100-250 nm, chứa ARN sợi đơn, trọng lượng phân tử 4,6 x 106 dalton, vỏ capsid đối xứng xoắn và có bao ngoài [11]. Hình 1.1. Hình thái và cấu trúc vi rút sởi *Nguồn: Moss W.J. và cộng sự (2006) [12] Cấu trúc vi rút sởi gồm sợi xoắn ARN, nucleocapsid (N), phosphoprotein (P), Larger protein (L), protein Matrix (M), protein C, V và các gai nhú glycoprotein do Hemag-glutinin (H) và Fusion (F) tạo thành [13]. 1.1.1.2. Sức đề kháng của vi rút Vi rút sởi có tính đề kháng yếu, ở 560C sau 30 phút vi rút mất khả năng lây nhiễm, tồn tại trên 5 năm ở nhiệt độ lạnh -700C. Vi rút sởi nhạy cảm với ánh sáng mặt trời và nhiều tác nhân lý hóa, rất nhạy cảm với ether [11]. 1.1.1.3. Phân bố kiểu gen vi rút sởi Hiện nay, tổ chức y tế thế giới đã ghi nhận 24 kiểu gen vi rút sởi bao gồm: A, B1, B2, B3, C1, C2, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, D11, E, F, G1, G2, G3, H1 và H2. Năm 2016, có 4.796 báo cáo về trình tự vi rút sởi,
5 trong đó bao gồm 666 mẫu kiểu gen B3 (36 nước), 44 mẫu kiểu gen D4 (4 nước), 1.407 mẫu kiểu gen D8 (43 nước), 87 mẫu kiểu gen D9 (4 nước) và 2.592 mẫu kiểu gen H1 (13 nước) [4], [14]. Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Nguyễn Hạnh Phúc, Vũ Thị Phương Liên và cộng sự cho thấy kiểu gen vi rút sởi gây dịch tại miền bắc Việt Nam giai đoạn 2006-2013 là H1 [15], [16]. 1.1.2. Nguồn truyền nhiễm Người bệnh là nguồn truyền nhiễm duy nhất. Thời kỳ lây nhiễm vi rút xuất hiện từ cuối giai đoạn ủ bệnh tương ứng với khoảng thời gian 4 ngày trước đến 4 ngày sau khi xuất hiện ban. Thời kỳ tiền triệu với các triệu chứng ho, hắt hơi là giai đoạn lây nhiễm mạnh nhất. Do vậy, khi ca sởi được phát hiện, chủ yếu sau xuất hiện ban thì người bệnh đã có thể gây lây nhiễm cho nhiều người khác. Không có tình trạng người lành mang vi rút [17], [18]. 1.1.3. Phương thức lây truyền Bệnh sởi lây bằng những giọt nhỏ từ mũi họng người bệnh phát tán vào trong không khí trong khi ho và hắt hơi, vi rút xâm nhập vào đường hô hấp trên của người lành, qua niêm mạc vào máu rồi sinh sản ở các tổ chức đường hô hấp, sau đó gây bệnh và phát tán [18]. Vi rút sởi có khả năng lây truyền cao nên dễ gây dịch có quy mô lớn. Một ca sởi có thể lây bệnh cho 12-18 người khác. Khả năng lây truyền cho các đối tượng cảm nhiễm trong quần thể hẹp là trên 90% [19], [20]. 1.1.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch Tất cả những người chưa có miễn dịch đầy đủ với sởi ở tất cả mọi lứa tuổi đều có nguy cơ mắc bệnh. Miễn dịch sau mắc sởi là bền vững suốt đời. Miễn dịch đối với bệnh sởi có được qua nhiều con đường như: mẹ sang con, truyền máu, huyết thanh, miễn dịch sau mắc sởi và tiêm vắc xin. Miễn dịch thụ động tự nhiên. Miễn dịch được truyền một cách tự nhiên từ mẹ sang con trong quá trình mang thai hoặc qua sữa mẹ. Vì hiệu giá kháng
6 thể do tiêm vắc xin suy giảm nhanh hơn so với nhiễm bệnh tự nhiên nên những trẻ sơ sinh có mẹ chưa từng mắc sởi hoang dã dễ mắc bệnh, cần cân nhắc tiêm chủng cho những đối tượng này ở lứa tuổi sớm hơn [19], [21]. Miễn dịch thụ động nhân tạo. Truyền máu, huyết thanh hoặc huyết tương cũng sẽ cung cấp miễn dịch thụ động cho người nhận. Phòng bệnh bằng Ig có ý nghĩa quan trọng với những người có nguy cơ cao bị biến chứng do bệnh sởi như trẻ em dưới 12 tháng tuổi và người bị suy giảm miễn dịch [14], [22]. Miễn dịch chủ động tự nhiên. Sau khi bị nhiễm vi rút sởi, cơ thể sẽ sản sinh ra các kháng thể chống lại vi rút sởi, giúp cơ thể hồi phục và tạo ra miễn dịch lâu dài. Sự xuất hiện của kháng thể IgM cho thấy người bệnh bị nhiễm vi rút sởi. Kháng thể IgG xuất hiện muộn hơn, đạt mức đỉnh trong vòng 4 tuần sau phát ban sau đó giảm chậm. Khi vi rút sởi tái xâm nhập, cơ thể nhanh chóng khởi động quá trình đáp ứng miễn dịch, tăng hiệu giá kháng thể dịch thể và tế bào miễn dịch để bảo vệ cơ thể không bị lây nhiễm [21], [23]. Miễn dịch chủ động nhân tạo. Miễn dịch cơ thể có được do chủ động đưa vắc xin vào cơ thể để phòng bệnh. Thời gian xuất hiện đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin xảy ra sớm hơn một vài ngày nhưng hiệu giá kháng thể IgG kháng sởi thấp hơn so với sau khi mắc bệnh. Khoảng 85% và 95% trẻ hình thành kháng thể sau khi được tiêm chủng vào lúc 9 tháng và 12 tháng tuổi; sau 10-15 năm tiêm có 5% trẻ mất mức kháng thể bảo vệ. Sau mỗi năm, số lượng trẻ không được bảo vệ sẽ bổ sung thêm vào khối cảm nhiễm trong cộng đồng. Tùy theo tỷ lệ tiêm chủng, cứ mỗi 3-5 năm số cảm nhiễm cộng dồn tăng lên, khi đó dịch sởi có nguy cơ xuất hiện. Như vậy tỷ lệ tiêm chủng càng thấp, dịch càng sớm quay trở lại [21], [24]. Miễn dịch cộng đồng. Tỉ lệ cá thể trong quần thể có miễn dịch rất quan trọng trong việc cắt đứt lây truyền và loại trừ sởi. Do sởi là một trong những tác nhân có khả năng lây nhiễm nhiều nhất nên tỉ lệ miễn dịch của quần thể cần đạt để loại trừ rất cao, ước tính dao động từ 55-96%, đối với quần thể đô thị cần ít nhất 95% [19].
7 1.1.5. Tình hình bệnh Sởi 1.1.5.1. Trên thế giới  Giai đoạn trước triển khai vắc xin sởi Trước khi vắc xin sởi được giới thiệu, vi rút sởi được biết đến như một trong những mầm bệnh nguy hiểm nhất, hơn 90% dân số từng mắc bệnh sởi ở trước tuổi 15. Ước tính hàng năm có hơn 2 triệu ca tử vong do sởi [25].  Giai đoạn triển khai chiến lược tiêm chủng 1 mũi vắc xin Tỉ lệ mắc sởi tại Mỹ giai đoạn 1981-1985 ở mức dưới 5/100.000 dân, giảm 97% so với trước khi triển khai vắc xin. Tương tự, tỉ lệ mắc sởi tại Canada đã giảm xuống 9,4-2,4/100.000 dân vào năm 1987-1988. Tại Anh, tỉ lệ mắc trung bình hàng năm giảm từ 240/100.000 dân giai đoạn 1974-1977 xuống 167/100.000 dân giai đoạn 1983-1987 [26]. Số ca mắc Độ bao phủ VX 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 Năm Biểu đồ 1.1. Số ca mắc sởi và độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996 *Nguồn: CDC (1998) [27]  Giai đoạn thực hiện chiến lược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi Trong giai đoạn từ năm 2000-2012, số lượng các quốc gia triển khai chiến lược tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi tăng từ 96 (50%) lên 145 (75%), tương ứng là số ca mắc sởi trên thế giới giảm từ 853.480 ca xuống 226.722 ca. Tỉ lệ mắc