Tóm tắt luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế viên Felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

Chia sẻ: Angicungduoc6 Angicungduoc6 | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:32

Thêm vào BST

Báo xấu

36
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế viên Felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN FELODIPIN 5 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 9 72 02 02 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI NĂM 2020
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: 1. GS. TS. Nguyễn Thanh Hải 2. PGS. TS. Nguyễn Thị Kiều Anh Phản biện 1: PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Trường Đại học Dược Hà Nội Phản biện 2: PGS.TS. Trần Việt Hùng Viện Kiểm nghiệm Thuốc Thành phố Hồ Chí Minh Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Minh Chính Học viện Quân y Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sĩ cấp trường họp tại Học viện Quân y Vào hồi: giờ ngày tháng năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Thư viện Học viện Quân y
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ASTT Áp suất thẩm thấu Area under curve 2 AUC (Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian) 3 Cmax Nồng độ tối đa 4 DC Dược chất 5 FE Felodipin 6 GP Giải phóng 7 HT Huyết tương 8 IS Internal standard (Chuẩn nội) 9 MW Molecular weight (Khối lượng phân tử) 10 PEO Polyethylen oxyd 11 PPOP Push pull osmotic pump (Bơm thẩm thấu kéo đẩy) 12 RSD Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) 13 SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) 14 SLS Natri lauryl sulfat 15 TD Tá dược 16 TĐSH Tương đương sinh học 17 Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa 18 t1/2 Thời gian bán thải 19 Tlag Lag time (Thời gian tiềm tàng) 20 tR Thời gian lưu
21 UPLC Ultra performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng siêu hiệu năng )
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin (FE) là thuốc điều trị tăng huyết áp có nhiều ưu điểm như: Tác dụng chọn lọc trên cơ trơn hệ tiểu động mạch làm giảm huyết áp, không gây hạ huyết áp thế đứng nên an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người cao tuổi, không có nguy cơ tích lũy thuốc khi điều trị kéo dài,... Tuy nhiên, FE rất ít tan trong nước, liều sử dụng nhỏ nên cần được kiểm soát tốc độ giải phóng (GP). Bơm thẩm thấu là phương pháp bào chế giúp kiểm soát GP dược chất (DC) từ dạng thuốc với nhiều ưu điểm rõ rệt và thiết thực như: Thích hợp với hầu hết các loại DC, GP DC theo động học bậc không, tốc độ GP hầu như không bị ảnh hưởng bởi điều kiện ở đường tiêu hóa,… Trong đó, bơm thẩm thấu kéo đẩy (PPOP) là hệ phân phối thuốc có kiểm soát theo cơ chế thẩm thấu đã được phát triển thành công để kéo dài GP cho các DC có độ tan khác nhau, đặc biệt là các DC ít tan hoặc không tan trong nước. Chính vì vậy, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc GP kéo dài chứa FE ứng dụng công nghệ PPOP là hướng đi có tính khả thi, có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế và thực tế lâm sàng. Với ý nghĩa trên, đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu ” được tiến hành với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô. 2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. 3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg.
2 * Đóng góp mới của luận án Đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên FE 5 mg GP kéo dài 12 giờ theo cơ chế PPOP ở quy mô 10.000 viên/lô. Viên nhân chứa DC, tá dược (TD) tạo áp suất thẩm thấu (ASTT) và các TD thích hợp khác được bào chế dưới dạng viên hai lớp. Sau đó, viên nhân được bao màng bán thấm và tạo miệng GP bằng kỹ thuật khoan laser. Một phần DC được đưa vào lớp màng bao ngoài cùng đã giúp tăng tỷ lệ DC GP trong giờ đầu. Ba lô sản phẩm đã được bào chế đạt tiêu chuẩn về các tiêu chí hình thức, định tính, định lượng và độ hòa tan; đồng thời ổn định sau 6 tháng theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc và 24 tháng ở điều kiện thực. Đã xây dựng và thẩm định được phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối với detector khối phổ (UPLCMS/MS) để định lượng nồng độ FE trong huyết tương (HT) người. Phương pháp đã được sử dụng để đánh giá tương đương sinh học (TĐSH) của viên FE 5 mg GP kéo dài theo cơ chế PPOP bào chế được so với viên đối chiếu trên người tình nguyện khỏe mạnh. Có thể kết luận rằng, viên FE GP kéo dài bào chế được TĐSH ở trạng thái đói với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg đang lưu hành trên thị trường Việt Nam. Phương pháp định lượng này có thể áp dụng để đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học cho các chế phẩm chứa FE khác. Luận án có tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và tính thực tiễn. Kết quả của luận án có đóng góp mới cho chuyên ngành công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc, là tài liệu tham khảo hữu ích trong nghiên cứu bào chế các thuốc có dạng bào chế hiện đại. * Nội dung và cấu trúc của luận án Luận án gồm 139 trang: Đặt vấn đề 2 trang; tổng quan 30
3 trang; nguyên liệu, thiết bị, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 28 trang; kết quả nghiên cứu 55 trang; bàn luận 22 trang; kết luận 2 trang; kiến nghị 1 trang. Danh mục bài báo 1 trang, có 85 tài liệu tham khảo (12 tài liệu tiếng Việt, 73 tài liệu tiếng Anh) và 10 phụ lục. Chương 1. TỔNG QUAN Tổng quan về FE gồm công thức, tính chất lý hóa, phương pháp định lượng, dược động học, tác dụng dược lý, chỉ định, liều dùng, cách dùng, một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài của FE và các nghiên cứu bào chế FE tác dụng kéo dài. Tổng quan về hệ thẩm thấu dùng đường uống, các kiến thức liên quan đến PPOP và các nghiên cứu bào chế PPOP. Tổng quan về sinh khả dụng và TĐSH, các nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và TĐSH các chế phẩm chứa FE. Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu FE đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ. Nguyên liệu, hóa chất và các TD đạt yêu cầu dược điển hoặc tiêu chuẩn nhà sản xuất . Các thiết bị sử dụng đạt yêu cầu cho nghiên cứu bào chế, kiểm nghiệm và đánh giá sinh khả dụng. Thuốc thử là viên nén FE 5 mg GP kéo dài 12 giờ theo cơ chế PPOP (Felodipin SR 5 mg sô ́ lô: 0813; hạn sử dụng: 082015). Thuốc đối chiếu là viên nén Felutam CR (Vellpharm Việt Nam, Việt Nam); số lô: 12 005; hạn sử dụng: 072014. 12 người tình nguyện khoẻ mạnh, tuổi 18 55, chỉ số BMI từ 18 25 kg/m2, đáp ứng các yêu cầu về đánh giá sức khỏe.
4 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Phương pháp bào chế Viên FE 5 mg GP kéo dài được thiết kế dạng PPOP nên viên nhân cấu tạo gồm 2 lớp: Lớp chứa DC và lớp đẩy. Viên thẩm thấu được bào chế qua 4 bước chính: Bào chế viên nhân 2 lớp, bao màng bán thấm, khoan miệng GP và bao lớp vỏ bao chứa DC. Bào chế viên nhân 2 lớp: Bằng phương pháp dập thẳng. FE và các TD được nghiền (trừ PEO, Avicel PH101), rây qua cỡ rây thích hợp. Trộn đều riêng các thành phần của lớp chứa DC và lớp đẩy theo nguyên tắc trộn bột kép, trộn TD trơn sau cùng. Dập viên 2 lớp với bộ chày cối mặt khum đường kính 9 mm. Lớp chứa DC được nén sơ bộ để thu được khối viên đủ độ cứng. Thêm tiếp lớp đẩy, điều chỉnh lực nén đến khi thu được viên có lực gây vỡ viên khoảng 10 ± 1 kP. Bao màng bán thấm: Bằng phương pháp bao phim với polymer là cellulose acetat trong dung môi là hỗn hợp aceton nước. Khoan miệng GP: Bằng kỹ thuật khoan laser với máy khoan laser phi kim, đầu phát tia laser CO2. Bao lớp vỏ bao chứa DC: Bằng phương pháp bao phim với polymer là HPMC 6cps, lớp bao chứa 0,5 mg FE. 2.2.2. Phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên bào chế được Đánh giá một số đặc tính lý hóa của nguyên liệu: Phân bố kích thước tiểu phân, khối lượng riêng biểu kiến, độ tan, phương pháp phân tích nhiệt vi sai và phổ hồng ngoại đánh giá tương tác giữa DC và TD. Đánh giá viên nhân: Lực gây vỡ viên, định lượng.
5 Đánh giá viên thẩm thấu: Độ dày màng bao, đường kính miệng GP, độ đồng đều hàm lượng của lớp bao chứa DC, độ hòa tan, ảnh hưởng của điều kiện hòa tan đến quá trình GP DC. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở: Các chỉ tiêu về hình thức, định tính, độ đồng đều hàm lượng, định lượng, độ hòa tan. Đánh giá độ ổn định: Nghiên cứu 24 tháng ở điều kiện thực và 6 tháng ở điều kiện lão hoá cấp tốc với các chỉ tiêu về hình thức, hàm lượng và độ hòa tan. 2.2.3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế được 2.2.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng felodipin trong huyết tương Xử lý mẫu huyết tương: Bằng phương pháp chiết lỏng lỏng với hỗn hợp dung môi diethyl ether cloroform (7 : 3). Điều kiện sắc ký: Cột sắc ký RP 18 (50 x 2,1 mm; 1,8 m) và cột bảo vệ RP 18 (100 x 2,1 mm; 1,8 m); nhiệt độ cột: 40 °C; pha động: Methanol isopropanol acetonitril dung dịch amoni acetat 2 mM (tỷ lệ 45 : 35 : 10 : 10); tốc độ dòng: 0,2 mL/phút; thể tích tiêm mẫu: 5 µL; chuẩn nội (IS) là glibenclamid. Điều kiện khối phổ: Kiểu phổ khối MS/MS, nguồn ion hóa ESI(+) Thẩm định phương pháp: Sự phù hợp của hệ thống sắc ký, độ chọn lọc đặc hiệu, ảnh hưởng của nền mẫu, đường chuẩn và khoảng tuyến tính, xác định giới hạn định lượng dưới, độ đúng và độ chính xác trong ngày và khác ngày, tỷ lệ thu hồi, độ ổn định của mẫu. 2.2.3.2. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế được so với viên đối chiếu Felutam CR
6 Thiết kế nghiên cứu: Chéo đôi, ngẫu nhiên, mù đơn, 2 thuốc, 2 trình tự, 2 giai đoạn với thời gian nghỉ giữa 2 giai đoạn là 08 ngày, đơn liều, ở trạng thái đói trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh. Lấy mẫu: Trong vòng 1 giờ trước khi uống thuốc và các thời điểm sau khi uống 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 24, 48 giờ. Xác định các thông số dược động học và đánh giá kết quả: So sánh giá trị Cmax và AUC bằng phân tích ANOVA, xác định khoảng tin cậy 90 % cho tỷ lệ thuốc thử so với thuốc đối chiếu (theo số liệu đã chuyển logarit); So sánh giá trị tmax theo phương pháp phân tích phi tham số của Wilcoxon. 2.2.4. Xử lý và biểu thị các kết quả nghiên cứu Xác định mô hình động học GP DC bằng phần mềm Mathcad phiên bản 14.0.0.163. Xử lý các số liệu thống kê và tính toán các thông số dược động học bằng phần mềm Microsoft Excel 2007. Các kết quả nghiên cứu được xử lý và biểu thị trong luận án dưới dạng: Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn, n là số lần lặp lại thí nghiệm và độ lệch chuẩn tương đối RSD (%). Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Xây dựng công thức viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo đẩy 3.1.1. Lựa chọn tá dược lớp chứa dược chất và lớp đẩy Khảo sát các mẫu viên bào chế dạng PPOP lần lượt sử dụng natri croscarmelose, crospovidon, natri starch glycolat ho ặc PEO 200.000 làm TD phân tán trong lớp chứa DC và gôm xanthan, PEO 5.000.000 hay PEO 7.000.000 với vai trò TD trương nở trong lớp đẩy. Tất cả các công thức đều sử dụng natri clorid (NaCl) làm TD
7 tạo ASTT trong cả 2 lớp. Lactose monohydrat được lựa chọn làm TD độn, magnesi stearat làm TD trơn trong viên nhân và oxyd sắt đỏ để nhuộm màu cho lớp đẩy. Kết quả thử hòa tan cho thấy: Mẫu viên sử dụng natri starch glycolat trong lớp DC chỉ GP được 72,5 % DC sau 12 giờ do natri starch glycolat khi g ặp n ước tr ương nở thành dạng keo dính lấy miệng GP. Các mẫu viên mà lớp DC sử dụng natri croscarmelose hoặc crospovidon đều GP hơn 90 % DC sau 12 giờ, nhưng đồ thị GP chứa khoảng tuyến tính ngắn. Mẫu viên không có Avicel PH101 trong cả hai lớp chỉ GP 82,9 % DC sau 12 giờ, có thể do không có Avicel nên tốc độ hydrat hóa khối polymer chậm. Các mẫu sử dụng PEO 200.000 trong lớp DC, PEO 7.000.000 hoặc PEO 5.000.000 trong lớp đẩy và Avicel PH101 trong cả hai lớp đều GP hơn 90 % DC sau 12 giờ và có khoảng tuyến tính trong đồ thị GP. Tuy nhiên, PEO 7.000.000 dễ hút ẩm hơn PEO 5.000.000. Vì vậy, mẫu viên sử dụng PEO 200.000 trong lớp DC và PEO 5.000.000 trong lớp đẩy được lựa chọn để nghiên cứu tiếp theo. 3.1.2. Nghiên cứu tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong viên nhân Bào chế các mẫu viên có tỉ lệ PEO 200.000 trong lớp DC và PEO 5.000.000 trong lớp đẩy khác nhau. Kết quả thử hòa tan cho thấy: Tỷ lệ PEO trong cả 2 lớp có ảnh hưởng lớn đến Tlag và tốc độ GP DC. Trong phạm vi khảo sát, lượng PEO 200.000 ở lớp DC tăng, trong khi lượng PEO 5.000.000 ở lớp đẩy không đổi thì tốc độ GP tăng. Lượng PEO 5.000.000 ở lớp đẩy tăng, trong khi lượng PEO 200.000 ở lớp DC không đổi thì tốc độ GP DC cũng tăng nhưng không nhiều. Mẫu viên có tỷ lệ PEO 200.000 / PEO 5.000.000 cao nhất (90 mg/50 mg) có Tlag khoảng 1 giờ, GP 100,3
8 % DC sau 12 giờ, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1 10 giờ theo phương trình động học bậc không: y = 10,88x – 8,941; R2 = 0,998 thích hợp để sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid đến tốc độ giải phóng dược chất Bào chế các mẫu viên có tỷ lệ NaCl khác nhau ở 2 lớp. Kết quả thử hòa tan cho thấy: Mẫu không có NaCl ở lớp DC hoặc trong cả 2 lớp có Tlag kéo dài khoảng 2 giờ và tốc độ GP DC chậm. Mẫu không có NaCl trong lớp đẩy thì đồ thị GP DC không bị ảnh hưởng nhiều nhưng lại chứa khoảng tuyến tính ngắn. Mẫu tăng tỷ lệ NaCl trong lớp DC sau 11 giờ đã GP 100,2 % DC, nhưng nếu sử dụng tỷ lệ NaCl nhiều quá sẽ khó khăn trong quá trình bào chế vì NaCl hút ẩm mạnh, khả năng chịu nén kém. Mẫu chứa tỷ lệ NaCl bằng nhau trong cả 2 lớp (15 mg) phù hợp để sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao và kích thước miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng dược chất Viên nhân với công thức lựa chọn được bao màng bán thấm với khối lượng màng tăng lên 7 %, 8,5 % và 10 % (so với viên nhân); sau đó khoan miệng GP với đường kính thay đổi 0,6 mm, 0,8 mm và 1,0 mm. Kết quả thử hòa tan cho thấy: Khối lượng màng bao càng lớn thì Tlag càng dài, tốc độ GP DC càng chậm và ngược lại. Kích thước miệng GP ít ảnh hưởng Tlag, nhưng ảnh hưởng đến tốc độ GP. Đường kính miệng GP càng lớn thì DC GP càng nhanh. Như vậy, để kiểm soát GP DC 12 giờ, lựa chọn công thức viên có tỷ lệ tăng khối lượng màng bao so với viên nhân là 8,5 %
9 với kích thước miệng GP 0,8 mm. Mẫu viên lựa chọn đạt yêu cầu về độ hòa tan viên FE GP kéo dài theo Test 1 chuyên luận viên FE GP kéo dài USP 36. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan trong khoảng thời gian 1 10 giờ sử dụng phần mềm Mathcad khớp mô hình động học cho thấy: Mô hình động học bậc không có giá trị AIC nhỏ nhất là phù hợp nhất cho quá trình GP DC từ mẫu viên lựa chọn. 3.1.5. Đánh giá ảnh hưởng của điều kiện hòa tan đến khả năng giải phóng dược chất Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan: Khi có mặt chất diện hoạt để mô phỏng điều kiện in vivo, pH môi trường hòa tan không ảnh hưởng đến tỷ lệ GP DC từ viên thẩm thấu. Ảnh hưởng của tốc độ cánh khuấy: Tốc độ khuấy không ảnh hưởng đến tỷ lệ GP DC từ viên thẩm thấu. Ảnh hưởng của áp suất thẩm thấu môi trường hòa tan: Nồng độ NaCl trong môi trường hòa tan càng cao thì tốc độ GP càng chậm. Quá trình GP DC từ viên thẩm thấu phụ thuộc vào ASTT của môi trường hòa tan chứng minh cơ chế thẩm thấu của viên. 3.1.6. Nghiên cứu tăng tỷ lệ dược chất giải phóng ở giờ đầu Để cải thiện tỷ lệ DC GP ở thời điểm ban đầu, mẫu viên bào chế được giữ nguyên các thành phần TD, độ dày màng bao và kích thước miệng GP, chỉ giảm lượng FE trong lớp DC còn 4,5 mg, sau đó bao lớp bao chứa 0,5 mg FE ra ngoài viên thẩm thấu b ằng phương pháp bao phim với polymer là HPMC 6cps.
10 Hình 3.15. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên FPO và viên đối chiếu Đồ thị GP của mẫu viên bào chế có DC ở vỏ bao (ký hiệu là viên FPO) và viên đối chiếu Felutam (Hình 3.15) được coi là giống nhau ( 2 = 72,23) với tốc độ GP DC sau Tlag tương đương nhau, chỉ khác nhau về tỷ lệ GP giờ đầu tiên. 3.2. Nghiên cứu nâng cấp quy trình bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo đẩy 3.2.1. Bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài ở quy mô 1.000 viên/lô Tiến hành bào chế viên FE GP kéo dài theo công thức đã lựa chọn ở quy mô 1.000 viên/lô với các thông số như sau: 3.2.1.1. Bào chế viên nhân Nghiền, rây: Nghiền trong cối, rây qua rây 180. Trộn bột kép: Sử dụng máy trộn lập phương Erweka ở tốc độ 60 vòng/phút trong 15 phút (RSD 1,99 %). Dập viên: Sử dụng máy dập viên tâm sai Erweka với bộ chày cối đường kính 9 mm, lực gây vỡ viên trong khoảng 10 ± 1 kP. Kết quả cho thấy các mẫu viên từng lớp đều có khả năng dập dễ dàng, bề mặt bóng, màu sắc và kết cấu đồng nhất, vết vỡ
11 không phân lớp, đồng thời đảm bảo về độ cứng và độ đồng đều khối lượng. 3.2.1.2. Bao màng bán thấm Sử dụng máy bao phim tự động với các thông số sau: Tốc độ quay của nồi bao: 6 vòng/phút, tốc độ phun dịch: 3 mL/kg/phút, nhiệt độ khí vào: 50 °C, lưu lượng gió vào: 70 % công suất máy, lưu lượng gió ra: 100 % công suất máy. Kết quả cho thấy màng bao tốt, mức độ đồng nhất cao (RSD 5,04 %), tỷ lệ hư hao thấp. 3.2.1.3. Khoan laser Năng lượng được điều chỉnh ở mức 25 % công suất máy, tiêu cự điều chỉnh bằng thước của máy căn cứ vào độ dày thực của viên, đường kính miệng GP là 0,8 mm. Đường kính miệng GP DC có độ đồng đều cao (RSD 2,02 %). 3.2.1.4. Bao lớp bao chứa dược chất Bao bằng máy bao phim tự động với các thông số tương tự bao màng bán thấm nhưng tốc độ phun dịch là 2,5 mL/kg/phút. Màng bao chứa tỷ lệ DC cao nhất theo lý thuyết, mức độ đồng nhất cao (RSD 2,90 %), đạt yêu cầu về độ đồng đều hàm lượng DC. 3.2.2. Bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài ở quy mô 10.000 viên/lô 3.2.2.1. Bào chế viên nhân Xay, rây: Xay bằng thiết bị xay dao IKA, rây qua rây 180. Trộn bột kép: Sử dụng máy trộn lập phương Erweka ở tốc độ 60 vòng/phút trong 20 phút (RSD 1,98 %). Dập viên: Sử dụng máy dập viên quay tròn ZP 21 với bộ chày cối đường kính 9 mm, lực gây vỡ viên trong khoảng 10 ± 1 kP.
12 Viên bào chế đạt độ đồng đều khối lượng (RSD 2,25 %), hàm lượng (RSD 2,03 %) và độ cứng (RSD 2,58 %). 3.2.2.2. Bao màng bán thấm Sử dụng máy bao phim tự động KBC05 với các thông số tương tự bao màng bán thấm ở quy mô 1.000 viên/lô. Khối lượng màng bao thực tế chỉ tăng 7,61 % so với khối lượng trung bình viên trước khi bao, so với lý thuyết thì lượng chất bao hư hao là 10,44 %. Do đó, cần tăng lượng polymer bao thành 27,7 mg/viên để bù lượng hư hao trong quá trình bao. Kết quả đánh giá cho thấy quy trình bao đạt độ đồng đều tốt (RSD của khối lượng viên là 2,23 %). 3.2.2.3. Khoan laser Tương tự quy mô 1.000 viên/lô. Đường kính miệng GP DC có độ đồng đều cao (RSD 2,25 %). 3.2.2.4. Bao lớp bao chứa dược chất Sử dụng máy bao phim tự động KBC05 với các thông số tương tự bao màng bán thấm nhưng tốc độ phun dịch là 2,5 mL/kg/phút. Hàm lượng FE trong lớp bao chứa DC có độ đồng nhất cao trong các viên (RSD 3,89 %). Hàm lượng DC trung bình trong lớp bao của viên là 0,454 mg, so với hàm lượng lý thuyết thì lượng hư hao là 9,22 %. Do đó, lượng FE trong lớp bao cần là 0,55 mg/viên để bù lượng hư hao trong quá trình bao. 3.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên felodipin giải phóng kéo dài 3.3.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở của viên nén FE 5 mg GP kéo dài và kết quả kiểm nghiệm chế phẩm của 3 lô bào chế ở quy mô 10.000 viên/lô được đánh giá đạt yêu cầu (Bảng 3.23).
13 Bảng 3.23. Kết quả kiểm nghiệm viên bào chế theo tiêu chuẩn cơ sở Chỉ tiêu Kết quả Yêu cầu chất lượng Lô 1 Lô 2 Lô 3 Hình thức Viên bao phim màu trắng, bề mặt viên có một lỗ nhỏ, sau khi loại bỏ lớp bao Đạt Đạt Đạt ngoài, chế phẩm là viên 2 lớp có màu đỏ thẫm và trắng Định tính Sắc ký đồ của dung dịch thử cho pic chính có thời gian lưu khác nhau không có ý nghĩa thống kê so với thời gian lưu Đạt Đạt Đạt của pic FE trong sắc ký đồ của dung dịch chuẩn Độ đồng Đạt yêu cầu theo Dược điển Việt Nam đều hàm IV Phụ lục 11.2 Đạt Đạt Đạt lượng Định lượng Hàm lượng FE từ 90,0 đến 110,0% so Đạt Đạt Đạt (% SD, với hàm lượng ghi trên nhãn 101,22 100,92 98,68 n = 6) 0,24 0,29 0,30 Độ hòa tan Lượng FE hòa tan so với hàm lượng ghi (% SD, trên nhãn n = 12) Sau 2 giờ: 10 30 % 17,21 16,34 16,45 1,30 2,45 2,64 Sau 6 giờ: 42 68 % 57,90 55,63 55,35 3,13 2,41 2,41 Sau 10 giờ: 75 % 90,57 92,63 93,34 2,13 2,51 2,54 3.3.2. Đánh giá độ ổn định Về hình thức: Sau 24 tháng theo dõi ở điều kiện thực và 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc, hình thức các mẫu viên của 3 lô không thay đổi. Sự thay đổi hàm lượng: Sau 24 tháng theo dõi ở điều kiện thực và 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc, hàm lượng FE trong viên vẫn đạt trên 90 %. Sự thay đổi độ hòa tan: Độ hòa tan của các mẫu viên sau 24
14 tháng theo dõi ở điều kiện thực và 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc có thay đổi nhưng không đáng kể so với thời điểm ban và đạt yêu cầu về độ hòa tan theo tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng. Vì vậy, viên đạt chỉ tiêu về độ hòa tan trong thời gian theo dõi. 3.4. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế được 3.4.1. Thẩm định phương pháp định lượng felodipin trong huyết tương Sự phù hợp của hệ thống sắc ký: Có sự lặp lại về thời gian lưu của FE và nội chuẩn (IS), tỷ lệ diện tích pic của FE/IS với RSD
15 độ FE xác định từ đường chuẩn so với giá trị thực đạt 94,46 108,39 %. Xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) : Diện tích pic trung bình của mẫu chuẩn nồng độ 0,1 ng/mL tại khoảng thời gian lưu của FE cao gấp 34,47 lần đáp ứng của mẫu trắng. Các nồng độ tìm thấy so với giá trị thực đạt 83,89 112,93 % (trong khoảng 80 120 %) với RSD là 10,73 % (