Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hoá học: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:27

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của Luận án nhằm tổng hợp các chất hữu cơ mới (chất đích) chứa dị vòng imidazole-5-one; dị vòng thiazolidine-2,4-dione hay dị vòng 1,3,4-oxadiazoline với những nhóm thế khác nhau trong điều kiện cơ sở vật chất của Việt Nam và nghiên cứu tính chất, cấu trúc, hoạt chất sinh học của chúng nhằm góp phần vào việc nghiên cứu lý thuyết và ứng dụng các dị vòng. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hoá học: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN VĂN THÌN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG IMIDAZOL-5(4H)- ONE, THIAZOLIDIN-2,4-DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE Chuyên ngành: Hóa học Hữu cơ Mã số: 9440114 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGHỆ AN, 2020
Luận án được hoàn thành tại Trường Đại học Vinh Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Tiến Công 2. PGS.TS. Lê Đức Giang Phản biện 1......................................................... Phản biện 2.......................................................... Phản biện 3. ......................................................... Luận án được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấp Trường Địa điểm: Trường Đại học Vinh Thời gian: Vào hồi giờ, ngày tháng năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia - Trung tâm Thông tin - Thư viện Nguyễn Thúc Hào, Trường Đại học Vinh
MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được phát hiện là các hợp chất thiên nhiên hoặc tổng hợp ngày càng nhiều, tính chất, phương pháp tổng hợp của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống. Cùng với đó, hoạt tính sinh học của các hợp chất dị vòng cũng được quan tâm nghiên cứu vì thế chúng cũng được ứng dụng ngày càng rộng rãi. Các hợp chất chứa dị vòng 5 cạnh chứa nitơ (azole) bao gồm: Loại chỉ có một dị tố nitơ như pyrrole và loại chứa nhiều dị tố, trong đó chỉ có dị tố là nitơ như imidazole hay có cả nitơ và dị tố khác như 1,3,4-oxadiazole, thiazolidine. Các dị vòng này đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu vì những ứng dụng của chúng trong các lĩnh vực khác nhau của đời sống, đặc biệt là trong hóa dược. Các dị vòng thơm imidazole, thiazole, 1,3,4-oxadiazole được biết đến là các trung tâm mang hoạt tính sinh học cho hợp chất và cũng là những chất trung gian trong điều chế các hợp chất hoạt tính sinh học. Nhiều nhà hóa học trong và ngoài nước đã quan tâm nghiên cứu và đã phát hiện được một số lượng khá lớn hợp chất chứa một trong các dị vòng trên có các hoạt tính như kháng khuẩn, kháng vi-rút, kháng viêm, chống ung thư, chống đái tháo đường, chống co giật, chống oxi hóa. Các dẫn xuất chứa dị vòng imidazole-5-one (dẫn xuất của imidazole); thiazolidine-2,4-dione (dẫn xuất của thiazole); 1,3,4-oxadiazoline (dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazole) cũng được phát hiện là các nhóm chất có hoạt tính sinh học, dược tính. Từ đó mở ra thêm những hướng nghiên cứu mới nhằm tổng hợp, chuyển hóa và ứng dụng các chất này trong các lĩnh vực đời sống, đặc biệt trong sản xuất thuốc chữa bệnh. Hiện nay tại Việt Nam số lượng công trình nghiên cứu về các chất chứa dị vòng chứa dị vòng imidazole-5-one; thiazolidine-2,4-dione; hay 1,3,4-oxadiazoline được công bố rất khiêm tốn so với sự phong phú của các hướng tổng hợp các dãy chất này. Theo tìm hiểu của chúng tôi, có một số ít công trình nghiên cứu hướng về các dị vòng 2- thiazolidine-4-one, thiazolidine-2,4-dione. Các công trình nghiên cứu liên quan 1,3,4- oxadiazoline chúng tôi cũng chỉ gặp ở một số ít báo cáo của một vài nhóm tác giả. Trên thế giới hiện nay, có nhiều nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng thơm imidazole, thiazolidine và 1,3,4-oxadiazole được công bố. Nhưng hướng nghiên cứu về các dẫn xuất mới chứa các dị vòng imidazoline-5-one; thiazolidine-2,4-dione (TZD) và 1,3,4-oxadiazoline có nhiều nhóm thế thì chưa nhiều. Các nghiên cứu mới công bố gần đây cho thấy các hợp chất có chứa có dị vòng này cũng có các hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng snấm, kháng ung thư, hạ đường huyết, v.v. nên chúng đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là trong lĩnh vực hóa dược. Trên cơ sở đó, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline” 1
2. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu của luận án 2.1. Mục tiêu Tổng hợp các chất hữu cơ mới (chất đích) chứa dị vòng imidazole-5-one; dị vòng thiazolidine-2,4-dione hay dị vòng 1,3,4-oxadiazoline với những nhóm thế khác nhau trong điều kiện cơ sở vật chất của Việt Nam và nghiên cứu tính chất, cấu trúc, hoạt chất sinh học của chúng nhằm góp phần vào việc nghiên cứu lý thuyết và ứng dụng các dị vòng. 2.2. Nội dung nghiên cứu * Tổng hợp 3 dãy chất đích (mới) chứa các dị vòng: Dãy A gồm 14 chất chứa nhân imidazole-5-one gồm loại 1-arylideneamino-4-(4-methoxybenzylidene)-2- methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (8 chất) và 1-arylideneamino-4-(4-chlorobenzylidene) -2- methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (6 chất); dãy B gồm 10 chất đích dạng diester là dẫn xuất của các hợp chất 5-(2/3/4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione; dãy C gồm 12 chất đích chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline, loại 2-(4-acetyl-5-aryl-5- methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-bromophenyl acetate (3 chất) và loại 2-(4- acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-iodophenyl acetate (9 chất). * Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các chất đã tổng hợp được bằng các phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi kết tinh; phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), một số chất được sử dụng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể tia X để xác định cấu trúc thực. * Thử hoạt tính sinh học (hoạt tính kháng khuẩn như Escherichia coli, Pseudomonas aeruginous, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus; kháng nấm như Aspergillus niger, Fusarium oxysporum, Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans; gây độc tế bào ung thư như các dòng tế bào ung thư vú MCF-7, ung thư biểu mô (KB), ung thư gan (HepG2) của các chất đích đã tổng hợp được. 3. Ý nghĩa khoa học, thực tiễn và những đóng góp mới của luận án - Tổng hợp thành công 68 hợp chất trong đó 36 hợp chất đích là chất mới thuộc 3 nhóm chất chứa dị vòng 5 cạnh của nitơ (dị vòng imidazol-5-one, thiazolidine-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline) cùng 32 hợp chất trung gian. - Luận án đã cung cấp thông tin, dữ liệu khoa, cấu trúc (đặc biệt cấu trúc tinh thể của 3 chất (C5b3), (C5b4) và (C5b5)), tính chất và dung môi kết tinh, hoạt tính sinh học ([kháng khuẩn và nấm với dãy (A4b1-6)], [kháng ung thư vú MCF-7 với các dãy (A4b1-6), (B3a-e) và (B4a-e)], [kháng ung thư gan HepG2 và ung thư biểu mô KB với dãy (C5b1-9)]) của 33 chất đích. 4. Bố cục Bố cục luận án gồm 154 trang, mở đầu 3 trang; tổng quan 27 trang; thực nghiệm 32 trang; kết quả và thảo luận 76 trang; kết luận 2 trang. Luận án có 56 sơ đồ, 49 hình và 27 bảng; tài liệu tham khảo 17 trang với 139 tài liệu tiếng Việt và tiếng Anh. Ngoài ra còn có Phụ lục gồm 211 hình phổ và bảng. 2
Chương 1: TỔNG QUAN Đã tổng quan tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu tổng hợp, hoạt tính sinh học của các chất chứa dị vòng vòng 1H-imidazol-5(4H)-one; thiazolidine-2,4-dione (TZD); 1,3,4-oxadiazoline ở Việt Nam và trên Thế giới. Kết quả tổng quan tài liệu đã nêu được các phương pháp tổng hợp, cũng như cho thấy các hợp chất chứa các dị vòng nói trên có các hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao, kháng ung thư, kháng viêm, hạ đường huyết, v.v...; đồng thời cũng chỉ ra nghiên cứu về các dị vòng này là xu hướng mới, được quan tâm nhiều và đang phát triển nhanh; số công trình công bố trên thế giới khá phong phú nhưng của Việt Nam không nhiều. 3
Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT Các hợp chất tổng hợp được được xác định tính chất và cấu trúc thông qua một số phương pháp sau: Nhiệt độ nóng chảy (đo bằng phương pháp mao quản), phổ hồng ngoại (FT-IR, đo theo phương pháp ép viên với KBr), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC đo trên máy Bruker Avance (Đức) trong dung môi DMSO-d6), phổ khối lượng (HR-MS, đo theo phương pháp ESI, trên máy đo phổ Bruker micrOTOF-Q 10187 (Đức), phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X (đo trên máy nhiễu xạ tia X Bruker APEXII CCD (Đức) ở nhiệt độ 100 K, Sử dụng kiểu tia âm cực Mo Kα (λ=0,71073 Å)). 2.2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT Các chất hữu cơ mới chứa dị vòng năm cạnh có nittrogen được chúng tôi tổng hợp gồm 3 dãy chất theo các sơ đồ tổng hợp được mô tả trong các Hình 2.1, Hình 2.2 và Hình 2.3. O O O CH3CONHCH2COOH NH2NH2 N NH2 X O N (CH3CO)2O N X (A1a,b) X CH3 CH3 (A2a,b) (A3a,b) X = Cl(a), CH3O(b) X = Cl(a), CH3O(b) X = Cl(a), CH3O(b) R - C6H4-CHO (A4a1-8): X = Cl; R= 4-OCH3 (a1), 4-CH3 (a2), 2-F (a3), 4-F (a4), H (a5), O 2-NO2 (a6), 3-NO2 (a7), 4-NO2 (a8) R N N N (A4b1-6): X= OCH3 ; R= 4-Cl(b1), 2-NO2(b2), 3-NO2(b3), 4-NO2(b4), X CH3 3-CH3-4-OH (b5), 3,4-(-OCH2O-) (b6) (A4a1-8) & (A4b1-6) Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng imidazol-5(4H)-one (A4a1-8) và (A4b1-6) O O Cl O OH O O S O H2N NH2 N HCl S R O H O (B3a-e) O 2-OCO2Et, R = H (3a); 2-OCO2Et, R = 5-Br (3b) OH S O 3-OCO2Et, R = H (3c); 4-OCO2Et, R = H (3b) NH OH S 4-OCO2Et, R = 3-OMe (3e) O O N H R R H O O H O (B1a-e) (B2a-e) O O 2-OH, R = H (a); 2-OH, R = 5-Br (b); S N 3-OH, R = H (c); 4-OH, R = H (d); R O (B4a-e) 4-OH, R = 3-OMe (e) H O O 2-OCH2CO2Et, R = H (4a); 2-OCH2CO2Et, R = 5-Br (4b) 3-OCH2CO2Et, R = H (4c); 4-OCH2CO2Et, R = H (4d); 4-OCH2CO2Et, R = 3-OMe (4e) Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B3a-e) và (B4a-e) 4
O O O O X X OCH3 N2H4 NHNH2 OH CH3OH OCH3 a) Br2/CCl4 H2SO4 OH OH OH OH b) NaOCl, KI (C1) (C2a-b): X = Br (a), I (b) (C3a-b) X = Br (a), I (b) O X = Br CH3 R-C6H4COCH3 C4a/C5a R = 3-Br (a1), 3-OCH3 (a2),3-NO2 (a3) N N CH3 X O X=I O (CH3CO)2O X N N R = 3-NO2 (b1), 4-NO2 (b2), H(b3), 4-F (b4), O R CH3 R C4b/C5b 4-Cl (b5), 3-Br (b6), 4-Br (b7), 4-CH3 (b8), OHH O CH3 4-NH2 (C4b9); 4-NH-CO-CH3 (C5b9) (C5a1-3) & (C5b1-9) (C4a1-3) &(C4b1-9) Hình 2.3: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline (C5a1-3) và (C5b1-9) 2.3. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC 2.3.1. Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn của các chất (A4a1-8) được thử tại phòng Sinh học thực nghiệm, Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam theo phương pháp của Vander Bergher & Vlietlinck (1991) và của MCKane L, & Kandel (1996). Các chủng vi sinh vật kiểm định: vi khuẩn Gram (+) B. subtilis, Staphylococcus aureus; vi khuẩn Gram (-) E. coli, P. aeruginosa; nấm men S. cerevisiae, C. albicans và nấm mốc A. niger, F. oxysporum. Các chứng dương tính là: Ampicilin cho vi khuẩn Gram (+); Tetracylin cho vi khuẩn Gram (-); Nystatin cho nấm sợi và nấm men. 2.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư Các thí nghiệm thử hoạt tính gây độc tế bào được tiến hành tại phòng Thử nghiệm sinh học, Viện Công nghệ Sinh học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Các chất (A4b1-6) và (B3a-e, B4a-e) được khảo sát hoạt tính gây độc tế bào với dòng tế bào ung thư vú MCF-7 theo phương pháp Sulforhodamine B (in vitro) với chất đối chứng trong thí nghiệm là Camptothecine. Các chất (C5b1-9) được thử hoạt tính gây độc tế bào in vitro với các dòng tế bào ung thư biểu mô (KB), và dòng tế bào ung thư gan (HepG2), chất đối chứng được sử dụng là Ellipticine. 5
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP , CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CÁC HỢP CHẤT DÃY A 3.1.1. Tổng hợp Các hợp chất đích (A4a1-8) và (A4b1-6) được tổng hợp từ acetylglycine và 4- chlorobenzaldehyde (A1a) hoặc 4-methoxybenzaldehyde (A1b) và theo sơ đồ ở Hình 2.1. 3.1.1.1. Các quy trình tổng hợp * Tổng hợp acetylglycine: Trình bày ở Mục 2.2.1.1 của luận văn * Tổng hợp chất (A2a) và (A2b): Trình bày ở Mục 2.2.1.2 của luận văn * Tổng hợp chất (A3a) và (A3b): Nêu trong Mục 2.2.1.3 của luận văn * Tổng hợp các hợp chất (A4a1-8) và (A4b1-6): Đun hồi lưu các hợp chất (A3a) hoặc (A3b) với mỗi aldehyde thơm nhất định trong ethanol tạo thành 2 dãy (A4a1-8) và (A4b1-6). 3.1.1.2. Kết quả * Chất (A2a) và (A2b): Trình bày ở Mục 2.2.1.2 * Chất (A3a) và (A3b): Kết quả tổng hợp, IR, MS, H-NMR, C-NMR nêu trong Mục 2.2.1.3 của luận văn * Các chất (A4a1-8) và (A4b1-6): Phản ứng tổng hợp xảy ra theo cơ chế của phản ứng ngưng tụ giữa amine bậc nhất với hợp chất carbonyl. Kết quả tổng hợp và một số tính chất vật lý, số liệu phổ IR, HR-MS của các hợp chất (A4a1-8) và (A4b1- 6) được tóm tắt trong Bảng 3.1. Bảng 3.1: Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR và HR-MS của các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6) IR (, cm-1) (M+H)+ Nhiệt độ Hiệu NO2 Thực TT R/Chất nóng suất C=C C-H C=O nghiệm chảy (oC) (%) C=N [lý thuyết] 1678 - 4-CH3O 3060 354,1051 1 176-178 80 1717 1605 (A4a1) 2930 [354,0931] 1561 2924 1651 - 360,0867 * 2 4-CH3 (A4a2) 182-184 66 1705 2855 1589 [360.0982] 1651 - 342,0824 3 2-F (A4a3) 196-197 78 - 1717 1591 [342,0731] 1651 - 342,0818 4 4-F (A4a4) 184-185 74 - 1713 1589 [342,0731] 6
1651 - 324,0928 5 H (A4a5) 173-174 68 2960 1713 1589 [324,0825] 1643 1520 369,0751 6 2-NO2 (A4a6) 175-177 77 2847 1705 1582 1342 [369,0676] 1536 369,0746 7 3-NO2 (A4a7) 181-182 81 3079 1713 1589 1350 [369,0676] 1643 1538 369,0783 8 4-NO2 (A4a8) 213-214 84 2924 1705 1582 1342 [369,0676] 1649 - 354,1002 9 4-Cl (A4b1) 192-193 64 2945 1708 1599 [354,1009] 1643 1544 387,1077* 10 2-NO2 (A4b2) 234-235 74 - 1713 1597 1320 [387,1069] 1643 1536 365,1235 11 3-NO2 (A4b3) 219-220 43 3018 1697 1597 1350 [365,1250] 3001 1667 1512 365,1245 12 4-NO2 (A4b4) 245-246 58 1698 2855 1597 1342 [365,1250] 3-CH3O-4- 2970 1645 - 366,1452 13 ** 235-236 61 1688 OH(A4b5) 2924 1601 [366,1454] 3,4-(CH2O2) 1649 - 364,1264 14 179-180 56 2918 1688 (A4b6) 1603 [364,1297] Chú ý : * (A4a2), (A4b2): [M+Na] ; (A4b5) : OH = 3441cm-1 + ** 3.1.2. Xác định cấu trúc * Cấu trúc của (A3a), (A3b): Xác nhận thông qua dữ liệu phổ IR, HR-MS, 1 H-NMR, 13C-NMR. * Cấu trúc của các chất (A4a1-8), (A4b1-6): Xác nhận thông qua dữ liệu phổ IR, HR-MS, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC. Các số liệu phổ được tóm tắt trong các Bảng 3.2, Bảng 3.3, Bảng 3.4 và Bảng 3.5 của luận án. Kết quả cho thấy cho thấy sự phù hợp giữa tính chất phổ với cấu trúc của dự kiến của chúng. Dưới đây là dữ liệu của các chất (A4a7) và (A4b3) được lấy làm đại diện. *(4Z)-1-(3-nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene) 9 8 Cl 10 7 6 O -2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (A4a7): 1H-NMR 4 5 11 17 16 N 1 N N 12 (δ, ppm và J, Hz): 2,48 (3H, singlet, H-2a, s); 7,06 3 15 2 2a CH3 13 14 (1H, singlet, H-6); 8,20 (2H, doublet, 3J=8,5, H-8); (A4a7) NO2 7,47 (2H, doublet, 3J=8,5, H-9); 9,70 (1H, singlet, H- 11); 8,57 (1H, singlet, H-13); 8,29 (1H, doublet, 3J =8,0, H-15); 7,77 (1H, doublet- doublet, 3J 1=3J 2 =8,0, H-16); 8,23 (1H, doublet,3J =8,0, H-17). 13C-NMR (δ, ppm): 162,6 (C-2); 14,5 (C-2a); 136,6 (C-4); 165,4 (C-5); 125,0 (C-6); 132,1 (C-7); 133,3 (C-8); 128,3 (C-9); 134,8 (C-C-10); 151,1 (C-11); 135,2 (C-12); 121,3 (C-13); 148,1 (C-14); 124,9 (C-15); 130,1(C-16); 133,2 (C-17) 7
Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của chất Hình 3.2. Phổ 13C-NMR của chất (A4a7) (A4a7) So với phổ IR của hợp chất (A3a), phổ IR của (A4a7) đã mất đi dải tín hiệu hấp thụ đặc trưng cho liên kết N-H trong nhóm amino ở vùng 3200-3424 cm-1. Phổ IR của (A4a7) vẫn có các hấp thụ đặc trưng ở 1713 cm-1) (C=O), 1589 cm-1 (C=N); ngoài ra còn xuất hiện các băng sóng hấp thụ mạnh ở 1536 cm-1 và 1350 cm-1 đặc trưng cho nhóm NO2 trên nhân thơm. Trên phổ 1H-NMR (A4a7), tín hiệu singlet với cường độ tích phân bằng 3H ở vùng trường mạnh (2,48 ppm) được quy kết cho các proton (H-2a) nhóm 2-methyl của dị vòng. Ở vùng thơm có 2 tín hiệu singlet với cường độ tích phân là 1H ở 7,06 ppm và 8,57 ppm được quy kết cho H-6 và H-13. Hai tín hiệu dạng doublet với cường độ tích phân bằng 2H, hằng số tách spin-spin 3J = 8,5 Hz xuất hiện lần lượt tại 7,47 ppm và 8,20 ppm phù hợp với tín hiệu cộng hưởng của các proton trên vòng benzene có hai nhóm thế ở vị trí 1,4 được quy kết cho các proton H-9, H-8. Proton H- 9 gần với nhóm hút electron (Cl) hơn, do đó tín hiệu cộng hưởng của nó sẽ chuyển về vùng trường yếu hơn nên tín hiệu cộng hưởng ở 8,20 ppm được quy kết cho H-9 và tín hiệu ở 7,47 ppm được quy kết cho H-8. Proton H-16 nằm giữa H-15 và H-17 nên có tương tác với cả hai proton H-15 và H-17; và tín hiệu cộng hưởng tại 7,77 ppm có dạng doublet-doublet với hằng số tách spin-spin 3J1 = 3J2 = 8,0 Hz phải ứng với H-16. Hai tín hiệu cộng hưởng dạng doublet cùng có tích phân bằng 1H ở 8,23 ppm và 8,29 ppm ứng với proton H-17, H-15. Proton H-15 có vị trí ortho với nhóm -NO2 hút electron bị giảm chắn nhiều hơn so với H-17 ở vị trí para so với -NO2 do đó H-15 phải cho tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường yếu hơn so với H-17. Từ đó, chúng tôi quy kết tín hiệu ở δ 8,29 cho H-15 và tín hiệu ở δ 8,23 cho H-17. Phổ 13C-NMR của (A4a7), cho thấy đủ 16 tín hiệu tương thích với cấu trúc phân tử. Trong đó, tín hiệu của carbon no C-2a xuất hiện ở vùng trường mạnh (14,5 ppm); tín hiệu của carbon C=O (C-5) ở 165,4 ppm; hai tín hiệu của carbon CH=N (C-2 và C-11 ở nhóm - 8
N=CH-) lần lượt ở 151,1 ppm và 162,6 ppm; 12 tín hiệu của carbon trên các vòng benzene xuất hiện trong khoảng 121,3 - 148,1 ppm. Từ phổ HSQC, xác định các tín hiệu của các nguyên tử C-6, C-8, C-9, C-11, C- 13, C-15, C-16, C-17 do tạo pic giao với tín hiệu của các proton tương ứng. Từ phổ HMBC có thể thấy các tín hiệu giao (cộng hưởng) của các proton/carbon như H-2a/C- 2; H-6/C-5; H-8/C-10 và C-7, H-9/C-7; H-6/C-5 hoặcC-4, H-11/C-12; H-15/C-14. Hình 3.3. Phổ HSQC giãn của chất (A4a7) Hình 3.4. Phổ HMBC giãn của chất (A4a7) Từ số liệu phổ và phân tích phổ của (A4a7) kết luận thành công của phản ứng tổng hợp và xác định cấu trúc của chất (A4a7), trên cơ số đó kết luận cấu trúc nhóm chất (A4a1-8) trong dãy A. 9 8 *Chất(4Z)-1-(3-nitrobenzylideneamino)-4-(4- 10 7 6 10a O 4 5 O 17 16 methoxybenzylidene) -2-methyl-1H-imidazol-5(4H)- H3C 11 3 1 N 2 N N 12 15 one (A4b3): 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz): 2,48 (3H, (A4b3) 14 2a CH3 13 NO2 singlet, H-2a, s); 7,14 (1H, singlet, H-6); 8,28 (2H, doublet, 3J=8,5, H-8); 7,08 (2H, doublet, 3J=8,5, H-9); 3,84 (3H, singlet, H-10a); 9,83 (1H, singlet, H-11); 8,69 (1H, singlet, H-13); 8,37 (1H, doublet, 3J =8,0, H-15); 7,82 (1H, doublet-doublet, 3J 1=3J 2 =8,0, H-16); 8,34 (1H, doublet, 3J =8,0, H-17). 13C-NMR (δ, ppm): 161,1 (C-2); 15,1 (C-2a); 133,7 (C- 4); 165,9 (C-5); 127,3 (C-6); 126,4 (C-7); 134,3 (C-8); 114,5 (C-9); 161,3(C-10); 55,4 (C-10a); 151,1 (C-11); 135,6 (C-12); 121,8 (C-13); 148,3 (C-14); 1246,0 (C-15); 130,6 (C-16); 134,4 (C-17). Kết quả phổ của chất (A4b3) được phân tích và qui kết tương tự như cho hợp chất (A4a7), cho phép kết luận cấu trúc của chất (A4b3) và cho nhóm chất (A4b1-6). 9
3.1.3. Hoạt tính sinh học các chất dãy (A4a1-8) và (A4b1-6) 3.1.3.1. Hoạt tính kháng khuẩn-kháng nấm của các hợp chất (A4a1-8) Bảng 3.2: Kết quả nồng độ ức chế tối thiểu với vi khuẩn và nấm của các chất (A4a1-8) MICa (g/mL) T Chất Vi khuẩn Vi khuẩn Nấm mốc Nấm men T thử Gram-(-) Gram-(+) (Mold) (Yeast) E.C P.A B.S S.A A.N F.O S.C C.A 1 (A4a1) (-)b (-) (-) 100 (-) (-) (-) (-) 2 (A4a2) (-) (-) (-) 100 (-) (-) (-) (-) 3 (A4a3) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 4 (A4a4) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 5 (A4a5) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 6 (A4a6) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 7 (A4a7) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 8 (A4a8) (-) (-) (-) 100 (-) (-) (-) (-) b MIC > 100 μg/mL hoặc không xác định được kết quả. Các chất (A4a1, A4a2) và (A4a8) có khả năng kháng khuẩn S. aureus với giá trị MIC tại nồng độ 100 μg/mL; các hợp chất còn lại trong dãy có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm thấp trên các chủng khuẩn và nấm đã thử nghiệm. So sánh cấu trúc của các chất (A4a1), (A4a2) và (A4a8) với các chất còn lại, cho phép chúng tôi dự đoán rằng tại vị trí para của vòng thơm khi có các nhóm thế −CH3, −OCH3, −NO2 có thể làm tăng thêm hoạt tính sinh học cho chất. 3.1.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất (A4b1-6) Bảng 3.3: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các chất (A4b1-6) Phần trăm gây độc tế bào (%) TT Hợp chất (A4b1-6) Lần 1 Lần 2 Lần 3 TB ± ĐLC 1 (A4b1) 4,53 1,22 2,28 1,86 ± 2,62 2 (A4b2) 6,23 5,76 3,12 5,04 ± 4,42 3 (A4b3) - - - - 4 (A4b4) - - - - 5 (A4b5) 24,15 10,35 7,40 13,97 ± 8,94 6 (A4b6) 8,44 3,70 -2,24 3,30 ± 5,35 7 Camptothecin 52,98±3,81 10
Các hợp chất (A4b1-6) thể hiện hoạt tính gây độc đối với tế bào ung thư vú MCF-7 là không đáng kể. Tuy nhiên, hợp chất (A4b5) thể hiện hoạt tính rõ hơn các chất còn lại. So sánh cấu trúc của hợp chất (A4b5) với các chất còn lại, bước đầu chúng tôi nhận định khi các nhóm thế −CH3 và −OH tại các vị trí thế meta, para trên vòng benzene làm tăng hoạt tính gây độc tế bào. 3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CÁC HỢP CHẤT DÃY B 3.2.1. Tổng hợp Các hợp chất đích là 10 diester chứa dị vòng thiazoline-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e) đã được tổng hợp từ các chất ban đầu thiourea, acid chloroacetic và các hydroxybenzaldehyde xác định, cùng với ethyl chloroformate hoặc ethyl chloroacetate theo sơ đồ ở Hình 2.2. 3.2.1.1. Các quy trình tổng hợp * Thiazolidine-2,4-dione (TZD): Mục 2.2.2.1 của luận văn. * Các chất (B2a-e): Từ TZD và (B1a-e): Mục 2.2.2.2 của luận văn. * Các chất (B3a-e) và (B4a-e): Đun hồi lưu hỗn hợp các chất (B2a-e) với ethyl chloroformate hoặc ethyl chloroaetate lấy theo tỉ lệ mol 1: 2 trong acetone có mặt base K2CO3 khoảng 10 giờ. 3.2.1.2. Kết quả tổng hợp * Kết quả tổng hợp và một số tính chất vật lý, số liệu phổ IR, HR-MS của các hợp chất (B2a-e) được tóm tắt trong Bảng 3.4. Bảng 3.4: Tính chất vật lý và dữ kiện phổ IR của các hợp chất (B2a-e) Nhiệt độ IR (cm-1) Hiệu Chất nóng chảy suất o ( C) O-H N-H C-H C=C C=O (%) (B2a) 278 - 280 3426 3032 2810 1589 1728, 1667 58,0 (B2b) 256 - 258 3449 3094 2905 1589 1728, 1636 57,0 (B2c) 290 - 293 3302 3163 3063 1589 1751, 1690 51,0 (B2d) 318 - 320 3403 3133 2903 1574 1728, 1682 56,0 (B2e) 242 - 245 3464 3186 1574 1728, 1682 54,0 * Phản ứng giữa các chất (B2a-e) với ethyl chloroformate xảy ra theo cơ chế SN2(CO) tạo (B3a-e), còn với ethyl chloroacetate xảy ra theo cơ chế SN2 tạo (B4a-e). Kết quả tổng hợp và một số tính chất vật lý, dữ liệu phổ IR, HR-MS của các diester (B3a-e), (B4a-e) được tóm tắt trong Bảng 3.5. 11
Bảng 3.5: Tính chất vật lý, dữ kiện phổ IR, HR-MS của các chất (B3a-e) và (B4a-e) Nhiệt Phổ IR (, cm-1) Hiệu (M+Na)+ Hợp nóng suất Thực nghiệm chất chảy C-H C=C C=O C-O (%) lý thuyết] (0C) 122- 2986 1790, 1759 1319 388,0426 (B3a) 63,0 123 3032 1705 1249 [388,0467] 2924 1759, 1705 1489 465,9566 (B3b) 126-127 73,0 1489 2986 1612 1319 [465,9572] 2986 1798, 1780, 1312 (388,0448 (B3c) 131-132 62,0 1613 3063 1759 1235 [388,0467] 2986 1798, 1751 1304 388,0451 (B3d) 139-140 66,0 1697 3090 1705 1234 [388,0467] 2986 1790, 1751 1312 418,1560 (B3e) 127-128 70,0 1605 3180 1705 1257 [418,0573] 2986 1750 1372 416,0757 (B4a) 111-112 50,0 1597 2890 1797 1220 [416,0780] 2986 1736 1381 472,0065* (B4b) 118-119 51,0 1597 2924 1690 1219 [472,0060] 2986 1744 1373 416,0745 (B4c) 96-97 57,0 1605 2916 1697 1211 [416,0780] 1744 1381 416,0762 (B4d) 125-126 62,0 2978 1589 1690 1211 [416,0780] 2986 1728 1373 446,0867 (B4e) 95-96 54,0 1589 2909 1690 1211 [446,0886] + * (B4b): (M + H ) 3.2.2. Cấu trúc * Cấu trúc của các hợp chất (B2a-e) được xác nhận qua Br 3 4 HN O 12 11 10 phổ IR, 1H-NMR cũng như so sánh với các tính chất đẫ được mô O 2 S 5 9 tả trong các tài liệu tham khảo. Dữ liệu phổ 1H-NMR của các 6 7 8 1 (B2b) OH hợp chất được biểu diễn trong Bảng 3.10 của Luận án. Riêng hợp chất (B2b) là hợp chất mới có các đặc trưng về phổ như sau: -1 IR (ν, cm ): 3449 (O-H), 3094 (N-H), 1728 (C=O), 1636 (C=O), 1589 (C=C), 1498, 1281, 602 (C-Br); 1H-NMR (δ ppm và J Hz): 12,63 (1H, singlet, H-3), 10,89 (1H, singlet, -OH), 7,89 (1H, singlet, H-6), 7,49 (1H, doublet-doublet, 3J = 8,5, 4J = 2,5, H-10), 7,41 (1H, doublet, 4J = 2,5, H-12), 6,95 (1H, doublet, 3J = 8,5, H-9). 12
* Cấu trúc phân tử của các chất (B3a-e), (B4a-e) được xác định thông qua các dữ kiện phổ IR, HR-MS, 1H-NMR, 13C-NMR của chúng. Kết quả quy kết phổ 1H- NMR, 13C-NMR của các hợp chất dãy (B3a-e) được trình bày ở Bảng 3.11 và Bảng 3.12; của các hợp chất dãy (B4a-e) được trình bày trong các Bảng 3.13 và Bảng 3.14 trong luận án. Kết quả cho thấy cho thấy sự phù hợp giữa tính chất phổ với cấu trúc của chúng. Dưới đây là dữ liệu của hợp chất (B3d) và (B4d) được lấy làm đại diện. * Chất Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3- carboxylate (B3d): 1H-NMR (δ ppm và J Hz): 8,0 (1H, singlet, H-6); 7,72 (2H, doublet, 3 J = 8,5, H-8), 7,45 (2H, doublet, 3J = 8,5, H-9); 4,46 (2H, quartet, 3J = 7,0, H-10b); 4,29 (2H, quartet, 3J = 7,0, H-3y); 1,33 (3H, triplet, 3J = 7,0, H-10c); 1,31 (3H, triplet, 3J = 7,0, H-3z); 13C-NMR (δ ppm): 163,9 (C-2); 162,2 (C4); 120,2 (C-5); 133,3 (C-6); 130,6 (C-7); 131,8 (C-8); 122,4 (C-9); 147,2 (C-10); 122,4 (C-11); 131,8 (C-12); 152,2 (C- 10a); 65,6 (C-10b); 13,9 (C-10c); 152,5 (C-3x); 65,0 (C-3y); 13,7 (C-3z). Trên phổ 1H-NMR của (B3d) có tổng cộng 15 proton với tỉ lệ tích phân là 1: 2: 2: 2: 2: 3: 3 phù hợp với công thức C16H15NO7S. Tín hiệu của H-3z và H-10c dạng triplet (3H) ở 1,34 ppm và 1,31 ppm, do có tương tác spin-spin với 2 proton methylene bên cạnh. Các proton H-3y (ở 4,28 z y H3C O O x 3 4 O 12 11 10O a O c ppm) trong nhóm CH3CH2OC (O)-N liên kết CH N 7 9 b 3 với nitơ cho tín hiệu ở vùng trường mạnh hơn O 2 5 8 O S1 6 (B3d) so với tín hiệu của các proton H-10b (4,46 ppm) trong nhóm CH3CH2OC (O)-O- liên kết với oxy có độ âm điện lớn hơn. Tín hiệu của các proton H-10b và H-3y (methylene) dạng quartet có tích phân bằng 2H ở 4,46 ppm và ở 4,29 ppm. Trong vùng δ=7,45- 8,00 ppm xuất hiện tổng cộng 3 tín hiệu, trong đó có một tín hiệu dạng singlet ở 8,00 ppm ứng với H-6 (không có tương tác spin-spin); còn 2 tín hiệu (tích phân bằng 2H) dạng doublet và có hằng số ghép lớn (3J = 8,5 Hz) được quy kết cho các proton H-8, H-12 và H-9, H-11 thuộc vòng benzene có 2 nhóm thế ở vị trí para. Do hiệu ứng cộng hưởng +C từ nhóm -O-(CO)O- làm tăng mật độ electron quanh H-9, H-11 nên các proton này cho tín hiệu ở vùng trường mạnh hơn so với cặp H-8 và H-12. Từ đó, tín hiệu ở 7,72 ppm phải ứng với các proton H-8, H-12 còn tín hiệu ở 7,45 ppm là của cặp proton H-9, H-11. Phổ 13C-NMR có đủ 16 tín hiệu tương ứng với 16 carbon. Trong đó có 5 tín hiệu ở khoảng 147,2 - 163,3 ppm tương ứng với 4 nhóm C=O và một nhóm =CH-Ar; có 2 tín hiệu ở vùng 13,7 - 14,0 và 2 tín hiệu ở vùng 65,0 - 65,5 ppm là của các carbon no trong 2 gốc ethyl ester. Còn lại là các tín hiệu đặc trưng của các carbon ở vòng thơm. Tất cả các dấu hiệu trên cho phép chúng tôi khẳng định sự tồn tại của hợp chất (B3d). 13
Hình 3.5: Phổ H-NMR giãn rộng của Hình 3.6: Phổ C-NMR của chất (B3d) chất (B3d) * Chất Ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3-yl)acetate (B4d): 1H-NMR (δ ppm và J Hz): 7,88 (1H, t H3C O singlet, H-6), 7,49 (2H, doublet, 3J = 9,0, H-8); Oy 11O 10 O c z x 3 4 N 12 9 a b O d 7,00 (2H, doublet, 3J =9,0, H-9), 4,67 (2H, O 7 CH3 8 O 2 S 5 6 (B4d) singlet, H-10a), 4,46 (2H, singlet, H-3x), 4,28 1 (2H, quartet, 3J = 7,0, H-3z), 4,23 (2H, quartet, 3J = 7,0, H-3c), 1,31 (6H, multiplet, H-3t, H-10d); 13C-NMR (δ, ppm): 168,2 (C-2); 165,7 (C-4); 118,8 (C-5); 134,1 (C-6); 132,3 (C-7); 126,8 (C-8); 115,4 (C-9); 159,7 (C-10); 115,4 (C-11); 126,8 (C-12); 65,2 (C-10a); 166,3 (C-10b); 62,2 (C-10c); 14,2 (C-10d); 42,1 (C-3x); 67,5 (C-3y); 61,6 (C-3z); 14,1 (C-3t) Hình 3. 7: Phổ 1H-NMR của chất Hình 3.8: Phổ 13C-NMR của chất (B4d) (B4d) 1 Trên phổ H-NMR của (B4d) (C18H19NO7S), có tổng cộng 19 proton (H) ứng với các tín hiệu có tỉ lệ tích phân là 1: 2: 2: 2: 2: 4: 6 (thứ tự trường mạnh dần). Tín hiệu có cường độ tích phân là 6H ở 1,31 ppm (multiplet) ứng với 6H của 2 nhóm methyl (H-10d 14
và H-3t) có ghép spin-spin với các proton của nhóm -CH2- liền kề. Hai tín hiệu cùng có tích phân 2H, dạng quartet ở 4,23 ppm và 4,28 ppm của H-3z và H-3c trong 2 gốc ethyl. Hai tín hiệu singlet (2H) ở 4,67 ppm và 4,46 ppm lần lượt của H-10a và H-3x (không có tương tác ghép cặp spin-spin). Trong vùng thơm xuất hiện 3 tín hiệu, tương tự với các hợp chất (3a-e), tín hiệu singlet ở 7,80 ppm ứng với H-6; tín hiệu ở 7,00 ppm của các proton H-9, H-11 ở vị trí ortho với nhóm -OCH2- (có hiệu ứng +C đẩy electron vào vòng thơm) và tín hiệu ở 7,49 ppm của các proton H-8, H-12. Phổ 13C-NMR của (B4d) có 16 tín hiệu tương ứng với 18 carbon có trong phân tử. Trong đó có 4 tín hiệu ở trường yếu nhất (165,7 - 168,2 ppm) ứng với 4 carbon của 4 nhóm C=O; tín hiệu tiếp theo ở vùng trường yếu ứng (159,7 ppm) là của carbon C-10 liên kết trực tiếp với nguyên tử oxygen có độ âm điện lớn; 2 tín hiệu ứng với 2 cặp nguyên tử carbon trên vòng benzene là C-8, C-12 (ở 126,8 ppm) và C-9, C-11 (ở 118,8 ppm); tín hiệu ở 132,3 là của carbon thơm C- 7 còn tín hiệu ở 115,4 ppm là của carbon C-5. Tín hiệu còn lại ở vùng trường yếu (134,1 ppm) thuộc về carbon methine C-6 của hợp phần =CH-Ar. Các tín hiệu còn lại ở vùng trường mạnh là của các nguyên tử carbon no gồm 3 tín hiệu ở 65,2; 62,2; 61,6 ppm lần lượt ứng với C-10a, C-10c, C-3z (liên kết trực tiếp với nguyên tử oxygen); tín hiệu 41,2 ppm thuộc về C-3x (liên kết trược tiếp với nguyên tử nitơ); 2 tín hiệu ở 14,2 và 14,1 ppm tương ứng của các carbon methyl C-10d và C-3t. Các tính chất phổ trên hoàn toàn phù hợp với cấu trúc dự kiến của hợp chất (B4d) 3.2.3. Hoạt tính sinh học của các chất (B3a-e) và (B4a-e) Kết quả thử nghiệm in vitro hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú ở người với dòng tế bào MCF-7 cho 9 hợp chất (B3a-c), (B3e) và (B4a-e) được trình bày ở Bảng 3.6 Bảng 3.6: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các hợp chất (B3a-e) và (B4a-e) Phần trăm gây độc tế bào (%) TT Hợp chất Lần 1 Lần 2 Lần 3 TB ± ĐLC 1 (B3a) 24,43 10,58 16,77 17,26 ± 6,94 2 (B3b) 27,58 27,25 25,63 26,82 ± 1,04 3 (B3c) 18,39 13,36 14,57 15,44 ± 2,63 4 (B3d)* - - - - 5 (B3e) 27,71 24,34 24,93 25,66 ± 1,80 6 (B4a) 7,18 1,98 -1,40 2,59 ± 4,32 7 (B4b) 5,54 5,69 -2,52 2,90 ± 4,70 8 (B4c) 2,90 5,16 -0,28 2,59 ± 2,73 9 (B4d) 4,03 5,16 -1,12 2,69 ± 3,35 10 (B4e) 1,13 -1,72 2,52 0,64 ± 2,16 Camptothecin 53,84 50,64 54,46 52,98 ± 3,81 Các hợp chất thử nghiệm đều có hoạt tính gây độc tế bào nhưng thấp hơn mong đợi. Các hợp chất (B3a-c, B3e) có hoạt tính gây độc tế bào đối với dòng tế bào ung thư MCF-7 mạnh hơn các hợp chất (B4a-e) nhiều, nhưng mức độ vẫn thấp hơn so với chất tiêu chuẩn Camptothecine. 15
3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CÁC HỢP CHẤT DÃY C 3.3.1. Tổng hợp Các hợp chất mới (C5a1-3, C5b1-9) là dẫn xuất của methyl 5-bromo/iodo-2- hydroxybenzoate được tổng hợp đi từ chất đầu là methyl salicylate. Sơ đồ tổng hợp được mô tả ở Hình 2.1. 3.3.1.1. Các quy trình tổng hợp * Tổng hợp (C2a) và (C2b): Nêu trong Mục 2.2.3.1 của luận văn. * Tổng hợp (C3a) và (C3b): Nêu trong Mục 2.2.3.2 của luận văn. * Tổng hợp các hợp chất (C4a1-3) và (C4b1-10): Nêu trong Mục 2.2.3.3 của luận văn * Tổng hợp (C5a1-3) và (C5b1-10): Đun hồi lưu trong 4 giờ hỗn hợp phản ứng gồm 5 mmol (C4a1-3) hoặc (C4b1-10) và 10 mL anhydride acetic vào trong bình cầu đáy tròn 50 mL. Để nguội, đổ vào nước đá. Lọc kết tủa và kết tinh lại từ hỗn hợp ethanol và nước thu được (C5a1-3) và (C5b1-10). 3.3.1.2. Kết quả * Chất (C2a) và (C2b): Dữ kiện phổ IR, H-NMR được nêu trong Mục 2.2.3.1 của luận văn. * Chất (C3a) và (C3b): Dữ kiện phổ IR, H-NMR được nêu trong Mục 2.2.3.2 của luận văn. * Các chất (C4a1-3) và (C4b1-9): Kết quả tổng hợp, hiệu suất, tính chất vật lý và dữ liệu phổ IR, HR-MS được thể hiện trong Bảng 3.7. Bảng 3.7: Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR của các hydrazide N-thế (C4a1-3) và (C4b1-9) Nhiệt IR (, cm-1 ) (M+H)+ Hiệu nóng Dung môi Thực Chất suất O-H C=O chảy kết tinh NO2 nghiệm [lý o (%) N-H C=N ( C) thuyết] DMF: 3271 1641 434,9154* (C4a1) 247 64 - H2O 3059 1599 [434,9163] DMF: 3354 1622 387,0176 (C4a2) 222,5 73 - H2O 3256 1597 [387,0164] 3283 1636 1520 399,9939* (C4a3) 258,3 69 dioxane 3092 1599 1354 399,9909 3217 1636 1520 425,9924 (C4b1) 235-236 88 dioxane 3217 1599 1350 [425,9951] 3094 1643 1535 447,9718* (C4b2) 259-260 82 dioxane 3094 1600 1342 [447,9770] DMF: 3295 1643 380,9992 (C4b3) 179-180 84 - H2O 3040 1566 381,0100 DMF: 3295 1643 399,0007 (C4b4) 234-235 77 - H2O 3102 1605 [399,0006] (C4b5) 269-270 85 DMF: 3287 1643 - 414,9674 16
H2O 3088 1550 [414,9710] DMF: 3412 1644 480,9023* (C4b6) 272-273 82 - H2O 3034 1556 [480,9127] DMF: 3285 1647 458,8999 (C4b7) 282-283 86 - H2O 3034 1593 [458,9205] DMF: 3279 1645 395,0247 (C4b8) 228-229 76 - H2O 3035 1606 [395,0256] 3440 1634 396,0069 (C4b9) 242-243 78 dioxane 3928 - 1577 [396,0209] 3201 * [M+Na]+ * Các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9): Phản ứng xảy ra theo cơ chế ở Sơ đồ 3.1 H N N R N N N N R -H+ X X X C O O O CH3 CH3 (CH3CO)2O CH3 OH OH OCOCH3 O +H+ CH3 N N H R (CH3CO)2O N N X R O X CH3 O SN(CO) CH3 OCOCH3 OCOCH3 Sơ đồ 3.1: Cơ chế đóng vòng 1,3,4-oxadiazoline Kết quả tổng hợp, tính chất vật lý, phổ IR, phổ HR-MS của các chất (C5a1-3) và (C5b1-9) được tóm tắt ở Bảng 3.8. Bảng 3.8: Tính chất vật lý, phổ IR, phổ MS của các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-10) IR ( cm-1) Nhiệt Hiệu Csp2- MS nóng + Chất suất H C=N (M+Na) chảy C=O NO2 (%) Csp3- C=C [lý thuyết] (OC) H 3078 1626 518,9360 (C5a1) 148-149 52 1765 - 2984 1568 [518,9375] 140,5- 3072 1659 469,0379 (C5a2) 61 1765 - 141,5 2985 1580 [469,0375] 3076 1661 1528 484,0123 (C5a3) 121-122 51 1765 2950 1528 1347 [484,1120] 3079 1659 1527 532,0008 (C5b1) 188-189 56 1751 2986 1589 1357 [531,9991] 3055 1667 1528 531,9991 (C5b2) 204-205 58 1759 2940 1605 1358 [531,9981] (C5b3) 153-154 53 3075 1767 1667 - 487,0126* 17
2950 1604 [487,0131] 3094 1659 505,0044 (C5b4) 158-160 54 1759 - 2940 1605 [505,0036] 3094 1667 520,9743 (C5b5) 198-199 58 1767 - 2930 1597 [520.9741] 3071 1651 564,9230 (C5b6) 202-203 53 1767 - 2932 1598 [564,9236] 3094 1620 564,9244 (C5b7) 201-202 55 1767 - 2928 1589 [564,9236] 3009 1667 501,0261 (C5b8) 199-200 62 1767 - 2924 1620 [501,0267] (C5b9) 3070 1655 544,0173 200-201 56 1763 - ** 2934 1601 [544,0345] + -1 Chú ý: * (M+H) và ** νNH = 3320 cm 3.3.2. Cấu trúc * Cấu trúc của các hợp chất trong các dãy (C4a1-3, C4b1-9): Xác định thông qua các phổ IR, HR-MS, 1H-NMR và 13C-NMR. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR và 13 C-NMR của (C4a1-3, C4b1-9) cho kết quả số liệu phổ được trình bày ở các Bảng 3.18, Bảng 3.19 và Bảng 3.20 trong luận án. Số liệu phổ đã xác nhận sự phù hợp trong cấu trúc của các chất (C4a1-3, C4b1-9) như dự kiến tổng hợp. * Cấu trúc của các hợp chất (C5a1-3, C5b1-9): Xác định thông qua các số liệu phổ IR, HR-MS, 1H-NMR và 13C-NMR. Phân tích phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các chất (C5a1-3) và (C5b1-9) cho số liệu trình bày ở Bảng 3.21; Bảng 3.22 và Bảng 3.23 trong luận án. Số liệu các phổ HR-MS, IR, 1H-NMR,13C-NMR của hợp chất trong dãy (C5a1-3) và (C5b1-9), cho phép chúng tôi kết luận cấu trúc các chất (C5a1-3) và (C5b1-9) phù hợp như dự kiến. Sau đây là số liệu phổ của các chất O (C5a3) và (C5b3) làm đại diện cho các chất trong dãy C. 19 18 CH * Chất 2-(4-acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5- 17 3 N N CH 3 Br1 2 O 3 7 dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-bromophenyl 8 9 14 acetate 13 1 6 O 4 (C5a3): H-NMR (δ ppm và j Hz): 8,32 (2H, multiplet, 10 12 5 11a 11 HC 3 16 O ON H-12, H-10), 8,02 (1H, doublet, 3J=8,0 Hz, H-14), 7,96 15 2 (C5a3) (1H, doublet, 4J=2,5 Hz, H-2), 7,87 (1H, doublet-doublet, 3 J=8,5 Hz, 4J=2,0 Hz, H-6), 7,77 (1H, doublet-doublet, 3J1=3J2=8,0 Hz, H-13), 7,32 (1H, doublet, 3J=8,5 Hz, H-5), 2,28 (3H, singlet, H-16), 2,27 (3H, singlet, H-19), 2,26 (3H, singlet, H-17); 13C-NMR δ ppm): 169,2 (C-15); 166,9 (C-18); 149,5 (C-7); 148,4 (C-4); 148,2 (C-11); 141,0 (C-9); 136,2 (C-3); 132,9 (C-6); 131,6 (C-2); 130,9 (C-12); 127,0 (C-13); 124,8 (C-5); 121,1 (C-10); 120,0 (C-1); 119,2 (C-14); 99,5 (C- 8); 22,7 (C-17); 22,6 (C-19); 21,1 (C-16) 18